林志強/呂丹/游富平團隊聯(lián)合提出基于梯度pH敏感聚合物的抗病毒新策略

2022年2月28日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院林志強/呂丹/游富平團隊合作在AdvancedMaterials在線發(fā)表了題為“A gradient pH-sensitive polymer-based antiviral strategyviaviroporin-induced membrane acidification”的研究論文，成功構(gòu)建了一套pH敏感的聚合物探針，精確測定了被病毒感染的宿主細胞膜酸化水平，并篩選出一種可特異性結(jié)合并裂解病毒包膜的聚合物，研究發(fā)現(xiàn)該聚合物具有廣譜高效的抗病毒效果。

病毒性傳染病已成為人類面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)。由于病毒高突變性和抗病毒藥物開發(fā)的長周期性，廣譜高效的抗病毒藥物研究對于人類應(yīng)對未來新發(fā)病毒感染具有重要意義。近年來，包膜病毒中的磷脂膜被認為是一種理想的廣譜抗病毒靶點，并已有靶向病毒脂膜曲率、磷脂成分和磷脂氧化還原性改變的化合物被報道。除上述已被報道的病毒膜相關(guān)的靶點外，病毒還可將其膜表面特定蛋白(如病毒離子通道蛋白等)修飾至感染的宿主細胞膜表面，改變宿主膜特性，以利于病毒的入胞或出胞。在病毒感染宿主的過程中，病毒離子通道會誘導(dǎo)宿主膜表面pH改變，然而，目前尚缺乏能夠在細胞水平和體內(nèi)水平實時精確探測或特異性干擾這種膜pH微小變化的化合物。

為此，該團隊構(gòu)建了一種梯度pH敏感聚合物(gradient pH-sensitive, GPS)， 這套GPS包含6種不同的聚合物納米粒，每種納米粒均可在特定pH點發(fā)生超敏相轉(zhuǎn)變，即由納米粒解散成聚合物鏈。相應(yīng)地，經(jīng)偶聯(lián)熒光基團后的GPS探針可在特定pH環(huán)境中實現(xiàn)熒光激活，用于生物體內(nèi)微酸/微堿環(huán)境的成像。利用GPS探針，該團隊精確測定出未經(jīng)病毒感染的細胞膜表面pH(6.8～7.1)和病毒感染的細胞膜pH(6.5～6.8)。其中，GPS 6.8可在pH 6.8微酸環(huán)境中解散，特異性地響應(yīng)酸化磷脂膜，分布至病毒感染的宿主細胞膜中或直接裂解游離的病毒包膜。體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，GPS 6.8可顯著抑制多種病毒的感染，緩解病毒感染導(dǎo)致的炎性損傷，顯著改善病毒感染小鼠的預(yù)后。

該研究不僅為病毒感染過程中與pH相關(guān)的機制的理解提供全新視角，而且在廣譜抗病毒高分子藥物、抗病毒防護產(chǎn)品和消殺產(chǎn)品的研發(fā)方面具有重要應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景。該研究所涉及的聚合物目前已獲得中國發(fā)明專利授權(quán)(專利號ZL202010143254.4)。

(北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)