Nature Biotechnology報道北京大學藥學院夏青教授團隊開創(chuàng)性應用tRNA-酶治療無義突變罕見病的進展

2022年2月24日，國際生物技術權(quán)威期刊NatureBiotechnology發(fā)表題目為“tRNA therapeutics burst onto startup scene”的新聞評論，講述了轉(zhuǎn)運 RNA(transfer RNA，tRNA)療法的全球研發(fā)歷史及進展，其中包括北京大學藥學院化學生物學系夏青教授開創(chuàng)性應用tRNA-酶治療無義突變罕見病的進展[Restoration of dystrophin expression in mice by suppressing a nonsense mutation through the incorporation of unnatural amino acids. Nat Biomed Eng， 2022, 6(2)： 195-206]。

tRNA是一類小的非編碼 RNA，在蛋白質(zhì)合成過程中充當氨基酸運輸載體的角色，負責將其輸送至合成中的多肽鏈末端。tRNA是mRNA翻譯為蛋白質(zhì)的關鍵解碼器。

無義突變是在某些情況下，基因突變會導致mRNA上引入提前終止密碼子，使翻譯過早終止，生成功能不全的蛋白質(zhì)。通常情況下，無義突變比錯義突變的危害性更高，因為它們會導致蛋白質(zhì)表達的喪失。此外，截短的蛋白質(zhì)很大程度上具有顯性缺陷，從而導致嚴重的疾病表型。

約有超過11%的遺傳疾病是因為提前終止密碼子造成的，包括杜氏肌營養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮、β-地中海貧血癥、Hurler綜合征、Usher綜合征等，理論上可以通過抑制tRNA 的方式治療所有由于“提前終止”原因造成的疾病。

tRNA療法是利用工程化的tRNA/tRNA-aaRS，在致病基因的無義突變位點插入正確的氨基酸，從而糾正致病蛋白，實現(xiàn)疾病治療的目的或部分恢復基因功能。

在該新聞評論中，夏青教授指出，這種無義突變抑制策略對于提前終止密碼子引起的疾病是通用的，與其他類型的基因藥物相比，tRNA 療法具有獨特的優(yōu)勢。夏青團隊專注于研發(fā)工程化tRNA-酶來推進治療肌營養(yǎng)不良癥和無義突變引起的癌癥。對于遞送技術，夏青教授強調(diào)，因為tRNA本身很小，所以不會像其他療法一樣受限于載體的載荷。

目前該團隊已經(jīng)建立了從頭設計工程化tRNA和tRNA-aaRS正交對的技術平臺，以進一步提高無義突變疾病的治療效果，降低其潛在的生物毒性。同時，該團隊還積極推進tRNA/tRNA-aaRS療法在肌營養(yǎng)不良疾病和無義突變癌癥的臨床前研究。

(北京大學藥學院)