兒童罹患胰腺炎的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

方秋潔 綜述，詹 學(xué) 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(重慶)/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

胰腺炎可分為急性胰腺炎(AP)、急性復(fù)發(fā)性胰腺炎(ARP)、慢性胰腺炎(CP)。臨床上診斷 AP 需符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：(1)與 AP 相符合的腹痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶值大于或等于正常上限的 3 倍；(3)影像學(xué)檢查符合 AP 影像學(xué)改變[1]。有報(bào)道稱，9%～35%的 AP 兒童可能發(fā)展為 ARP 和 CP[2]。ARP 是指急性胰腺炎發(fā)作至少2次以上，發(fā)作間期淀粉酶或脂肪酶完全正常。CP 是指胰腺炎反復(fù)發(fā)作，并伴有外分泌或內(nèi)分泌功能不全的特征性影像學(xué)表現(xiàn)[1]。在1/5以上的兒童病例中，胰腺炎是由1個(gè)以上的促發(fā)因素引起的[3]。因此，將“胰腺炎的病因”的提法改為“誘發(fā)胰腺炎的危險(xiǎn)因素”更為合適。研究發(fā)現(xiàn)，引起 AP的危險(xiǎn)因素主要為膽道阻塞、藥物、特發(fā)性因素、全身性疾病、感染，由基因突變、代謝、創(chuàng)傷等因素引起的兒童AP并不常見[4]。在15%～30%的患者中，AP的病因仍不清楚，此時(shí)被定義為特發(fā)性急性胰腺炎(IAP)[5]。ARP及CP的危險(xiǎn)因素則主要為基因突變、膽道阻塞、藥物、代謝、自身免疫性疾病等[4]。

1 胰膽管系統(tǒng)異常

在罹患AP的兒童中有5%～20%可發(fā)現(xiàn)與胰腺炎相關(guān)的胰腺異常。引起胰腺炎的胰腺異常多見于胰腺結(jié)構(gòu)異常(如胰腺分裂、環(huán)狀胰腺和胰膽管交界處異常等)和胰腺腫瘤，其中最常見的是胰腺分裂。人群中大約7%存在胰腺分裂，絕大多數(shù)不會(huì)發(fā)展為胰腺炎。但有報(bào)道表明，罹患ARP和CP的兒童，胰腺分裂的患病率高于普通人群[6]。

膽道異常(如先天性胰膽管發(fā)育異常、膽總管囊腫、先天性O(shè)ddi括約肌異常、膽總管缺失、膽道結(jié)石/淤泥、膽囊炎、膽管炎、壺腹梗阻、膽道寄生蟲和腫瘤等)也可誘發(fā)胰腺炎[7-9]。膽源性胰腺炎是目前兒童AP最常見的病因，占所有病例的3%～30%[10]，而只有極少數(shù)ARP或CP可歸因于膽源性胰腺炎。磁共振胰膽管造影術(shù)(MRCP)是一種有價(jià)值的非侵入性成像工具，可用于診斷肝內(nèi)和胰管異常、膽總管異常、膽總管結(jié)石癥、狹窄、胰分裂及胰腺或膽道腫瘤，相對(duì)于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)消除了造影劑和放射線對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2 藥物因素

藥物被認(rèn)為是兒童胰腺炎的常見危險(xiǎn)因素，占病例總數(shù)的1/4，而與藥物相關(guān)的 AP 病例中約有1/3同時(shí)具有其他危險(xiǎn)因素[12]。對(duì)于藥物引起的胰腺炎，可能存在 3 種情況：(1)藥物本身的分子結(jié)構(gòu)；(2)藥物使用不當(dāng)，例如對(duì)乙酰氨基酚、紅霉素和卡馬西平引發(fā)的AP被認(rèn)為與藥物過量相關(guān)；(3)在具有其他特定的胰腺炎危險(xiǎn)因素的患者中，藥物只是作為一個(gè)輔助致病因素起作用[13]。與兒童胰腺炎最相關(guān)的3種藥物是天冬酰胺酶、 類固醇激素、丙戊酸；此外，巰嘌呤、磺胺甲噁唑、他克莫司、某些抗生素 (如甲硝唑、紅霉素、四環(huán)素和環(huán)丙沙星等[14])、阿片類藥物、降血脂藥物、降壓藥物、降糖藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、卡馬西平、硫唑嘌呤、5-水楊酸類和異煙肼，也可誘發(fā)藥物性胰腺炎[7,13,15-17]。

3 遺傳及基因

遺傳因素在兒童 AP 病因中所占比例不到 10%，但占 ARP 病因中的 50%及 CP 病因中的 75%以上[18]。據(jù)報(bào)道，與胰腺炎有關(guān)的基因突變發(fā)生率為 36%～73%[19]。在 ARP 及 CP 時(shí)(特別是小于3 歲的患兒)，診斷評(píng)估中應(yīng)考慮某些遺傳性疾病，包括陽(yáng)離子胰蛋白酶原(PRSS1)基因突變、絲氨酸蛋白酶抑制劑 Kazal 1 型(SPINK1)基因突變，囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)基因異常(CFTR)、胰凝乳蛋白酶 C (CTRC)基因突變、鈣敏感受體基因突變等[11,20]。VUE 等[21]對(duì) 91 例胰腺炎患兒(包括 77 例 ARP 、14 例CP)進(jìn)行回顧性研究，其中 69 例進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn) 33/69 例(48%，包括 26例ARP 、7例 CP)至少存在以下一種突變：PRSS1(7/69例，10%)、CFTR(21/69例，30%)、SPINK1(3/69例，4%)、SPINK1/CFTR雜合突變(2/69例，3%)。該研究認(rèn)為，兒童ARP和 CP 的1/3可能存在 CFTR 、SPINK1 或 PRSS1 基因突變。另有報(bào)道提出，羧肽酶 A1(CPA1)、羧基酯脂肪酶(CEL)、羧基酯脂肪酶雜合子(CEL-HYB)等基因的突變也與胰腺炎有關(guān)[7]。而 PRSS1、CTRC基因、CPA1 使兒童更易患早發(fā)性 CP[18,22]。在CP病例中，攜帶突變的 CPA1 在年齡小于 10 歲患兒組中所占比例更高。

4 全身性疾病

在 AP 患兒中約有1/3由全身性疾病引起[10]。有報(bào)道，在兒童中全身性疾病包括休克、鐮狀細(xì)胞病、敗血癥、溶血尿毒綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、川崎病、炎癥性腸病、糖尿病酮癥酸中毒等均可誘發(fā)兒童胰腺炎[7,23]。最常見的與胰腺炎相關(guān)的全身性疾病是敗血癥、休克、溶血性尿毒癥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[10]。繼發(fā)于過敏性紫癜的AP極為罕見[24]。很少有文獻(xiàn)研究川崎病與胰腺炎的關(guān)系，川崎病并發(fā)胰腺炎的實(shí)際發(fā)病率尚不清楚。BOTTI等[25]總結(jié)了既往發(fā)布的川崎病并發(fā)胰腺炎的臨床資料，發(fā)現(xiàn)男性較為多見，發(fā)病年齡大多較晚，平均年齡約為6歲。KANDULA 等[26]在一項(xiàng)回顧性研究中分析了 0～3 歲兒童發(fā)生胰腺炎的病因，發(fā)現(xiàn)全身性疾病是胰腺炎的最常見病因，尤其是溶血尿毒綜合征。某些全身性疾病發(fā)生胰腺炎不止與疾病本身有關(guān)，有可能與疾病治療過程中使用藥物有關(guān)，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡使用糖皮質(zhì)激素，炎癥性腸病使用 5-氨基水楊酸、 硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等均可能誘發(fā)胰腺炎。

5 感 染

感染因素在引發(fā)兒童 AP 的因素中所占比例小于10%[5]。感染因素中包括病毒、細(xì)菌、真菌及某些特殊病原感染。最常見引起胰腺炎的是病毒，如輪狀病毒、柯薩奇病毒、人腸道病毒 71 型(EV71)、腺病毒、甲型 H1N1 流感病毒、登革熱病毒、腮腺炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、肝炎病毒(包括甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒)、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、 HIV 病毒均可誘發(fā)急性胰腺炎[7,27-35]。在所有類型的肝炎病毒中，乙型肝炎病毒是與AP相關(guān)的最常見病毒，通常發(fā)生在肝移植術(shù)后患者中，可能是移植后患者的免疫抑制治療引發(fā)了胰腺炎。在一項(xiàng)包括 27 例進(jìn)行肝移植的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者的研究中，有 4 例在移植后發(fā)生了 AP[36]；腮腺炎病毒是一種單鏈 DNA 副黏病毒，可導(dǎo)致學(xué)齡兒童和青少年腮腺炎和睪丸炎，有時(shí)可并發(fā)腦膜腦炎和胰腺炎；而巨細(xì)胞病毒引發(fā)的胰腺炎較少見[36]。此外，寄生蟲(如胰腺及膽道蛔蟲)、沙門氏菌腸炎、彎曲桿菌腸炎、肺炎支原體感染、胰腺白色念珠菌感染也可引發(fā)胰腺炎[7,37-41]。

6 代謝紊亂

代謝因素在兒童 AP 中占 5%～ 10%[4]。兒童胰腺炎常見的代謝危險(xiǎn)因素包括高甘油三酯血癥、高鈣血癥等，其他較罕見的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素包括甲基丙二酸血癥、丙酸血癥和某些尿素循環(huán)紊亂，例如鳥氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥[13]。

6.1高甘油三酯血癥 高甘油三酯血癥導(dǎo)致 AP 的病例占 2%～4%[42]。甘油三酯水平大于或等于1 000 mg/dL通常被認(rèn)為是 AP 的絕對(duì)危險(xiǎn)因素，但當(dāng)高于 500 mg/dL 水平時(shí)，罹患胰腺炎的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[43]。肥胖與甘油三酯水平相關(guān)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)(BMI)升高或肥胖與胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[44]。在家族性高甘油三酯血癥和反復(fù)發(fā)作的 AP 患者中，應(yīng)考慮脂蛋白脂肪酶 (LPL)和載脂蛋白 C-Ⅱ的遺傳缺陷；家族性乳糜微粒血癥綜合征(主要特征是血清甘油三酯水平明顯升高)主要是由 LPL 基因的突變引起，患 AP 的風(fēng)險(xiǎn)增加[45]。

6.2高鈣血癥 高鈣血癥(即血清總鈣大于10.7 mg/dL)最常見原因是甲狀旁腺腺瘤導(dǎo)致的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(PHPT)。PHPT 患者中胰腺炎的患病率為3%～15%[13]。還有其他可引起高鈣血癥的因素與胰腺炎有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，在心臟外科手術(shù)期間大量靜脈內(nèi)鈣暴露或使用胃腸外營(yíng)養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致胰腺炎[46]。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒中鈣動(dòng)員激素的異位分泌也與胰腺炎有關(guān)[47]。

7 其 他

淋巴瘤是 AP 的罕見原因。原發(fā)性胰腺淋巴瘤的特征是僅胰腺受累，這類以 AP 起病的淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的 2%以下。當(dāng)患兒影像學(xué)提示胰腺?gòu)浡栽龃髸r(shí)應(yīng)注意除外淋巴瘤[48]。

創(chuàng)傷在兒童 AP 病因中占 10%～20%。胃十二指腸潰瘍穿孔可導(dǎo)致胰腺炎；腹部創(chuàng)傷如車禍創(chuàng)傷、虐待、腹部被撞擊等也是胰腺炎的病因[49]。

自身免疫性胰腺炎(AIP)在兒童中定義并不明確，是 AP 的罕見原因，更常見于 CP[50]。兒童 AIP 可發(fā)生在任何年齡，但最常見于青春期；主要表現(xiàn)為腹痛、梗阻性黃疸；AIP 兒童的血清IgG4 可能正常；約1/4可能會(huì)誘發(fā)其他炎癥性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。荒壳捌べ|(zhì)類固醇激素(如潑尼松龍)常作為其治療的一線藥物[51]。

綜上所述，目前認(rèn)為，胰膽管系統(tǒng)異常、藥物、遺傳及基因突變、全身性疾病、感染、代謝紊亂等均可誘發(fā)兒童胰腺炎，對(duì)于 ARP 或 CP 則有必要進(jìn)行基因檢測(cè)，尤其應(yīng)關(guān)注 CFTR 、SPINK1 或 PRSS1，以及 CPA2 和 CPA1 基因突變。