川芎嗪治療缺血再灌注相關(guān)疾病的機(jī)制研究進(jìn)展*

劉澤然 綜述，段鵬鵬，李直蘋(píng)，金明燦 審校

(重慶市江津區(qū)中醫(yī)院，重慶 400021)

川芎為傘形科藁木屬植物，最早被記載于《神龍本草經(jīng)》之中，味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，具有行氣止痛的功效[1]。川芎嗪即四甲基吡嗪(TMP)，是川芎的主要化學(xué)成分之一。既往研究證實(shí)，川芎嗪具有抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化應(yīng)激和抗缺血再灌注損傷等多種藥理作用，臨床上被廣泛應(yīng)用于治療心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和肝腎功能損傷[2-4]。缺血再灌注損傷是一類(lèi)臨床上常見(jiàn)的組織器官損傷，多發(fā)生在溶栓治療、外科手術(shù)、器官移植和創(chuàng)傷性休克治療過(guò)程中。缺血再灌注損傷導(dǎo)致的心腦血管功能障礙和肝腎功能損傷是影響這類(lèi)疾病治療效果的重要因素[5-6]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪具有廣泛的抗組織、器官缺血再灌注損傷的作用[7]。本文將近年來(lái)川芎嗪治療缺血再灌注損傷的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行綜述，總結(jié)和歸納川芎嗪治療缺血再灌注損傷的相關(guān)機(jī)制，為臨床上川芎嗪的相關(guān)治療提供理論依據(jù)。

1 抗腦缺血再灌注損傷

腦缺血再灌注損傷是閉塞腦血管再通后，不可避免的一類(lèi)繼發(fā)性損傷。腦缺血再灌注損傷病理生理過(guò)程復(fù)雜，研究表明，其與興奮性氨基酸毒性、腦細(xì)胞水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和能量代謝障礙有關(guān)[8]。川芎嗪作為從川芎中提取的生物堿類(lèi)有效成分，具有明顯的改善微循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)元的作用，已廣泛應(yīng)用于腦缺血再灌注損傷的治療[9]。

研究指出，腦缺血再灌注損傷的發(fā)生伴隨著谷氨酸的釋放和鈣離子的內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣超載和離子平衡紊亂最終導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫和損傷[10]。FU等[11]發(fā)現(xiàn)，TMP治療可以在增強(qiáng)谷氨酸攝取的同時(shí)抑制其合成與分泌，進(jìn)而抑制鈣離子內(nèi)流，預(yù)防鈣超載對(duì)大腦神經(jīng)元的損傷。TMP還可以通過(guò)降低海人藻酸受體的數(shù)量，阻斷細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，在維持線粒體膜電位的同時(shí)減少氧自由基的形成，從而減輕海馬神經(jīng)元的損傷[12]。臨床上腦缺血再灌注過(guò)程中伴隨的腦組織水腫常導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺失，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。血-腦屏障功能減弱，腦血管通透性增加是導(dǎo)致腦水腫的主要原因[13]。有研究指出，采用TMP治療大鼠腦缺血再灌注損傷后，大鼠腦血管通透性和腦組織含水量顯著降低，TMP可以通過(guò)上調(diào)腦組織中的緊密連接蛋白-5的表達(dá)，加強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，恢復(fù)和維持血-腦屏障的完整性，從而減輕腦水腫，緩解腦缺血再灌注損傷[14]。線粒體作為細(xì)胞內(nèi)最重要的產(chǎn)能場(chǎng)所，對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要意義。腦組織缺氧導(dǎo)致的線粒體功能障礙是繼發(fā)性神經(jīng)元壞死和腦缺血再灌注損傷的重要誘因，更是啟動(dòng)腦細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素[15]。PUNDIK等[16]研究證實(shí)，TMP可有效作用于鈣離子通道，通過(guò)增加神經(jīng)元內(nèi)鈣離子外流，緩解細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，從而緩解細(xì)胞能量代謝障礙。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TMP治療后，大鼠腦缺血再灌注模型中腦組織的Na+-K+-腺苷三磷酸(ATP)酶活性相較于未治療組大鼠明顯提高，ATP合成量增加，能量代謝障礙減輕，神經(jīng)元細(xì)胞凋亡減少[17]。

目前，川芎嗪已廣泛應(yīng)用于包括腔隙性腦梗死、急性缺血性腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷等腦缺血相關(guān)性疾病的治療。大量臨床研究均證實(shí)，川芎嗪對(duì)于改善此類(lèi)患者腦缺氧狀態(tài)，改善其血液流變學(xué)指標(biāo)具有一定作用。川芎嗪與天麻素、丹參等多種傳統(tǒng)中藥配伍組方，對(duì)于此類(lèi)伴隨腦缺血再灌注損傷的腦血管疾病均有良好療效且安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

2 抗心肌缺血再灌注損傷

心肌梗死是世界范圍內(nèi)死亡率和致殘率最高的危急重癥之一。臨床上，急性心肌梗死發(fā)生后通過(guò)溶栓治療或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療可以及時(shí)、有效地降低心肌梗死的發(fā)生率，并減少局限梗死灶的面積。但冠狀動(dòng)脈血流的突然恢復(fù)可能導(dǎo)致包括心肌收縮力受損、室性心律不齊、微血管功能障礙在內(nèi)的眾多不良事件[18]。川芎嗪因具有活血行氣的獨(dú)特功效，目前已廣泛應(yīng)用于心肌缺血再灌注損傷的治療[19]。

最新的研究表明。缺血再灌注的發(fā)生機(jī)制主要包含氧自由基的釋放、鈣超載、血管內(nèi)皮損傷，其中缺血再灌注損傷后氧自由基的大量釋放與堆積對(duì)于缺血再灌注損傷的發(fā)生至關(guān)重要[20]。WANG等[21]納入了97例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者，并分為川芎嗪治療組和對(duì)照組，觀察兩組患者的心肌酶、細(xì)胞因子和抗氧化指標(biāo)的變化情況。研究結(jié)果表明，川芎嗪治療后患者血清中超氧化物歧化酶和一氧化氮表達(dá)水平升高，丙二醛的表達(dá)水平降低，血栓形成減少，最終避免心肌損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可以提高缺血再灌注大鼠心肌一氧化氮合酶的活性及一氧化氮的表達(dá)水平，從而增加了心肌細(xì)胞的抗氧化損傷能力，維持心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，挽救因損傷而瀕臨壞死的心肌細(xì)胞，明顯改善心肌缺血再灌注大鼠的預(yù)后[22]。心肌細(xì)胞凋亡是心肌缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的心功能不全的重要因素之一，抑制心肌細(xì)胞凋亡是減輕心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的關(guān)鍵。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，川芎嗪治療組心肌組織內(nèi)促凋亡基因半胱胺酸蛋白酶3(Caspase-3)、Bax的表達(dá)降低，抑制凋亡基因B淋巴細(xì)胞瘤2(Bcl-2)的表達(dá)量上升。研究者采用TUNEL染色法觀察川芎嗪對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明川芎嗪治療組大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著降低，川芎嗪可抑制心肌細(xì)胞的凋亡[23]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能顯著提高心肌缺血再灌注大鼠血清總超氧化物歧化酶的活性，減少心肌內(nèi)丙二醛的含量，增加心肌細(xì)胞Bcl-2蛋白，減少Bax蛋白表達(dá)，縮小心肌梗死灶范圍，從而緩解大鼠心肌缺血再灌注損傷[24]。

結(jié)合多中心、多項(xiàng)臨床研究報(bào)道及臨床治療經(jīng)驗(yàn)，作者認(rèn)為川芎嗪在治療冠心病、心絞痛和心力衰竭等方面有確切療效，特別在緩解心絞痛癥狀、改善心功能，改善微循環(huán)方面有明顯優(yōu)勢(shì)，有助于改善患者預(yù)后，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

3 抗肝缺血再灌注損傷

肝缺血再灌注損傷是包括肝切除和肝移植等在內(nèi)的眾多臨床肝臟手術(shù)過(guò)程中不可避免的一類(lèi)損傷，該過(guò)程引起的肝臟內(nèi)氧自由基的過(guò)量釋放，能量代謝紊亂，鈣超載等改變，嚴(yán)重影響患者術(shù)后肝功能的恢復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后[25]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究表明，川芎嗪可通過(guò)多種途徑減輕肝缺血再灌注損傷[26]。

肝缺血再灌注損傷主要分為急性期和亞急性期2個(gè)階段。急性期和慢性期均伴隨有Kupffer細(xì)胞的激活和氧自由基、炎癥因子的釋放。一項(xiàng)肝移植相關(guān)的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對(duì)肝移植大鼠進(jìn)行預(yù)處理后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組大鼠肝竇擴(kuò)張和匯管區(qū)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯降低，Kupffer細(xì)胞的激活被抑制，從而減少了TNF-α和IL-1的產(chǎn)生和釋放，減輕了肝臟炎性反應(yīng)[27-28]。氧自由基的形成是肝缺血再灌注損傷后引起肝細(xì)胞損傷的主要誘因之一。一項(xiàng)研究證實(shí)，川芎嗪預(yù)處理后，相較于未處理組大鼠，肝缺血再灌注損傷大鼠肝臟內(nèi)氧自由基的釋放明顯減少，氧化應(yīng)激明顯減輕，肝缺血再灌注損傷得到顯著緩解[29]。線粒體是細(xì)胞能量代謝的中心場(chǎng)所，對(duì)缺血、缺氧非常敏感，在肝缺血再灌注損傷發(fā)生后，線粒體膜通透性改變，氧化磷酸化發(fā)生障礙，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，進(jìn)一步加重肝缺血再灌注損傷。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，川芎嗪預(yù)處理組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的肝細(xì)胞ATP含量均更高，并且相較于對(duì)照組ATP的含量更快地恢復(fù)至正常水平，提示川芎嗪預(yù)處理可以改善肝缺血再灌注損傷發(fā)生后肝細(xì)胞能量代謝狀態(tài)，對(duì)于保護(hù)肝細(xì)胞線粒體功能，維持細(xì)胞呼吸活性具有重要意義[30]。

目前，川芎嗪對(duì)于肝缺血再灌注損傷相關(guān)疾病的臨床研究較少，仍以基礎(chǔ)研究為主。川芎嗪在肝缺血再灌注損傷相關(guān)疾病治療中的可靠性和有效性，以及具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

4 抗腎缺血再灌注損傷

腎缺血再灌注損傷是包括腎移植、低血容量休克等疾病誘發(fā)的急性腎功能衰竭的主要病理生理基礎(chǔ)之一，其發(fā)病率逐年增加，關(guān)于腎缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制和防治手段也是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，大量的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪的擴(kuò)張血管和改善微循環(huán)等作用可有效地拮抗腎缺血再灌注損傷，保護(hù)腎功能。

內(nèi)皮素-1是一類(lèi)作用于血管壁，導(dǎo)致血管收縮的肽類(lèi)物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，腎缺血再灌注損傷發(fā)生后，腎臟受到缺血刺激，細(xì)胞分泌大量?jī)?nèi)皮素-1，引發(fā)腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變，腎臟缺血進(jìn)一步加重。一項(xiàng)臨床研究指出，川芎嗪治療可以降低患者血漿中內(nèi)皮素-1的表達(dá)水平，治療后患者血肌酐和尿素氮水平相較于治療前明顯降低，患者臨床癥狀得到緩解，腎臟功能得到改善[31]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪干預(yù)后，腎缺血再灌注損傷模型大鼠血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)明顯低于對(duì)照組，提示川芎嗪可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而維持腎臟正常結(jié)構(gòu)，保護(hù)腎功能[32]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腎缺血再灌注損傷大鼠在接受川芎嗪治療后，相對(duì)于治療前，大鼠腎小管上皮細(xì)胞中CRP78、Caspase-3和Caspase-12蛋白表達(dá)顯著降低，川芎嗪治療后大鼠腎功能部分恢復(fù)，腎小管結(jié)構(gòu)清晰，上皮細(xì)胞水腫明顯降低，提示川芎嗪可能通過(guò)下調(diào)腎臟CRP78、Caspase-3和Caspase-12蛋白表達(dá)，從而減輕腎臟細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，緩解腎缺血再灌注損傷[33]。另一項(xiàng)研究通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)了川芎嗪治療前后腎缺血再灌注損傷大鼠腎臟Bcl和Bax蛋白表達(dá)和腎臟細(xì)胞凋亡的變化情況。結(jié)果表明，川芎嗪可以通過(guò)上調(diào)腎臟組織Bcl-2表達(dá)的同時(shí)下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)從而抑制細(xì)胞凋亡，緩解腎缺血再灌注損傷[34]。

川芎嗪對(duì)腎缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善氧化應(yīng)激和抑制血管活性肽釋放有關(guān)。進(jìn)一步深入研究川芎嗪在治療腎缺血再灌注損傷中的具體作用機(jī)制，將為川芎嗪的臨床應(yīng)用提供重要依據(jù)。

5 小 結(jié)

缺血再灌注損傷是多器官、多領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)之一，探究缺血再灌注損傷發(fā)生的潛在機(jī)制、治療方法和治療靶點(diǎn)，對(duì)于緩解缺血再灌注損傷及其相關(guān)并發(fā)癥，提高患者生存率和生存質(zhì)量具有重要意義。川芎嗪具有清除氧自由基、降低細(xì)胞鈣超載、抑制炎性反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡、維持細(xì)胞能量代謝等藥理作用。川芎嗪臨床應(yīng)用安全性好，無(wú)累積性毒性反應(yīng)，價(jià)格相對(duì)低廉，在缺血再灌注損傷的防治作用中具有良好的應(yīng)用前景，對(duì)其進(jìn)一步深入研究，將為川芎嗪用于缺血再灌注相關(guān)疾病的防治提供重要依據(jù)。