泰它西普在IgA腎病和狼瘡性腎炎中的研究進(jìn)展*

楊佳，高潔，趙文靜，徐強，李海英，于晨，董華

（1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，山東 濱州 256603；2.濱州市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濱州 256601；3.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 檢驗科，山東 濱州 256603；4.濱州醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，山東 煙臺 264003）

B 淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator,BLys/BAFF） 及其同源物增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand, APRIL）是三聚體分子，屬于腫瘤壞死因子家族，是B 細(xì)胞生長因子，分別作用于B 細(xì)胞發(fā)育的不同階段，在B 細(xì)胞的生長發(fā)育和增殖分化過程中發(fā)揮重要的作用[1]。BLys主要作用于BAFF 受體（BAFF receptor, BAFF-R）和鈣調(diào)和親環(huán)素配基相互作用分子（transmembrane activator and cyclophilin ligand antigen, TACI）以 及 少量B 細(xì)胞成熟抗原（B-cell maturation antigen,BCMA），主要參與B 細(xì)胞的發(fā)育成熟階段，促進(jìn)成熟B 細(xì)胞的存活與增殖[2]；APRIL 作用于細(xì)胞表面的2 個受體，即TACI 和BCMA，參與自身免疫相關(guān)性疾病的發(fā)??；促進(jìn)成熟B 細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化；促進(jìn)漿細(xì)胞的增生和存活；促進(jìn)抗體的分泌、抗體與抗原結(jié)合形成的免疫復(fù)合物[3-4]。APRIL 與TACI、BCMA 的結(jié)合比BLys 具有更高的親和力。APRIL 通過細(xì)胞內(nèi)NF-kB 信號通路，調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白的表達(dá)，促進(jìn)IgG、IgA、IgE 類別轉(zhuǎn)換；APRIL 介導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換重組，促進(jìn)B 細(xì)胞向漿母細(xì)胞的分化，最終分化成分泌IgG、IgA 的漿細(xì)胞，并增加T 細(xì)胞依賴和非T 細(xì)胞依賴的IgG 和IgA 的轉(zhuǎn)化及分泌[5]。BLys 和APRIL 參與了人類自身免疫相關(guān)性疾病的發(fā)病機制，貝利尤單抗是一種可阻斷可溶性BLys與B 細(xì)胞結(jié)合的單克隆抗體，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)B 細(xì)胞靶向藥物用于5 歲以上兒童的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療[6]，近年來BLys 和APRIL 雙重抑制劑在人類自身免疫相關(guān)性疾病中的研究是熱點。

1 泰它西普的作用機制

泰它西普（Telitacicept）是通過重組DNA 技術(shù)將TACI 的胞外特定的可溶部分與人IgG1 Fc 段融合的蛋白，其中TACI 受體對BLys、APRIL 都有很強的親和力，泰它西普具有APRIL + BLys 雙靶點作用，可以阻斷BLys 和APRIL 與其細(xì)胞膜受體之間的相互作用，通過阻斷BLys，抑制未成熟的B 細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育成熟，有助于控制未來病情發(fā)展，通過阻斷APRIL，抑制成熟B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，并影響自身反應(yīng)性漿細(xì)胞自身抗體的分泌，更好地控制疾病活動，實現(xiàn)多階段抑制B 細(xì)胞成熟與分化。

2 自身免疫性腎病介紹

自身免疫性腎病是一組由自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的腎小球疾病，多種淋巴細(xì)胞參與了免疫相關(guān)性腎病的發(fā)病機制。異常免疫會損傷身體多個器官，包括大腦、關(guān)節(jié)、心臟、肺、腎臟等。腎臟因其血流動力學(xué)特征、容易形成晶體、腎臟特異性損傷相關(guān)分子模式以及其獨特的結(jié)構(gòu)和功能等因素，對免疫相關(guān)性損傷更為敏感，成為免疫相關(guān)性損傷的易感器官[7]。自身免疫相關(guān)性腎病包括IgA 腎?。↖gA nephrophy, IgAN）、狼瘡性腎炎（lupus nephritis,LN）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）相關(guān)性腎炎、膜性腎病等。

糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療不同類型自身免疫相關(guān)性腎病效果存在差別，B 細(xì)胞耗竭劑作為一種有效治療免疫相關(guān)性腎病的治療策略已經(jīng)開展深入研究，但部分患者治療效果欠佳。B 淋巴細(xì)胞參與了自身免疫相關(guān)性腎病的發(fā)病機制。短壽漿細(xì)胞的擴增與自身抗體的增加和自身免疫性疾病復(fù)發(fā)相關(guān)，長壽漿細(xì)胞與自身免疫和疾病活動的遷延及難治性疾病相關(guān)，靶向B 淋巴細(xì)胞的治療藥物會抑制短壽漿細(xì)胞的產(chǎn)生，而對長壽漿細(xì)胞無效，靶向?qū)е伦陨砻庖吆碗y治性疾病慢性化的長壽漿細(xì)胞是一項治療挑戰(zhàn)[3，8]。越來越多證據(jù)表明，BLys 及其APRIL 在自身免疫相關(guān)性腎病發(fā)病機制中起著重要作用，針對APRIL 和BLys 的雙重靶向治療，可能使腎臟多重獲益。

3 BLys、APRIL在IgAN中的作用

IgAN 是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病[9]，約占我國原發(fā)性腎小球疾病的25.1%[10]。10%的IgAN患者在確診后的10年內(nèi)會發(fā)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease, ESRD）[11]。IgAN 以腎小球系膜內(nèi)的半乳糖基化IgA 沉積為特征。IgAN 患者依據(jù)臨床和病理改變特點給予激素、免疫抑制劑和/或支持治療。免疫抑制劑推薦用于盡管接受了最大程度的支持治療，但仍存在慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD） 進(jìn)展高風(fēng)險的IgAN患者；進(jìn)展高風(fēng)險的IgAN 定義為盡管優(yōu)化治療≥90 d，蛋白尿仍在0.75～1.00 g/d；對盡管給予最大程度的支持治療但仍存在CKD 進(jìn)展高風(fēng)險的患者，推薦考慮進(jìn)行6 個月的糖皮質(zhì)激素治療，治療相關(guān)的毒性風(fēng)險必須與患者討論，特別是eGFR ＜50 mL/（min·1.73 m2）的患者[12]。目前在IgAN中使用激素的臨床益處尚未確定。在一項針對蛋白尿≥1 g/d 的高危型IgAN 患者的隨機臨床試驗中，與安慰劑相比，口服6～9 個月的甲基強的松龍可延緩腎功能惡化，降低ESRD 的風(fēng)險，且嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的風(fēng)險主要集中在足量用藥時[13]。一項比較單獨支持治療與支持治療+免疫抑制劑對IgAN的療效的多中心、開放性、隨機對照研究結(jié)果顯示：支持治療+免疫抑制劑與單獨支持治療的無事件生存率相當(dāng)[14]。LAFAYETTE 等[15]比較了利妥昔單抗（Rituximab, RTX）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療與標(biāo)準(zhǔn)治療對IgAN 的療效，經(jīng)過1年對尿蛋白和eGFR 的觀察發(fā)現(xiàn)，RTX 雖有效地耗盡了B 細(xì)胞，但未能降低血清中半乳糖缺陷IgA1（galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1）和抗半乳糖缺陷IgA1 抗體的水平，沒有顯著改善腎功能或尿蛋白，此研究結(jié)果提示RTX 對IgAN 缺乏療效。在小鼠模型中，派爾斑內(nèi)的生發(fā)中心B 細(xì)胞對RTX 具有耐藥性，在循環(huán)B 細(xì)胞的消耗過程中，來源于黏膜的能分泌IgA 的CD20-CD19+CD27+漿細(xì)胞對RTX 具有耐藥性，且能穩(wěn)定存在。黏膜免疫在IgAN發(fā)病過程中起到重要作用，對RTX 耐藥的黏膜B 細(xì)胞可能解釋了RTX 未能降低血清Gd-IgA1、RTX 對IgAN 治療無效的原因[16]。

有研究表明，IgAN 患者血漿中BLys 水平與病理損傷程度呈正相關(guān)。在體外，BAFF 誘導(dǎo)腎小球系 膜 細(xì) 胞 中TRAF6、CTGF、FN 和NF-κBP65 的mRNA 和蛋白表達(dá)；在體外，IgAN 的大鼠模型通過腹腔注射BAFF-R Fc 嵌合蛋白抑制BAFF 的作用可減輕其腎損傷[17]。有研究發(fā)現(xiàn)IgAN 患者中，APRIL的增加伴隨著B 淋巴細(xì)胞中受體的表達(dá)上升，同時誘導(dǎo)Gd-IgA1 的過度產(chǎn)生，促進(jìn)了IgAN 的發(fā)病[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在IgAN 患者中，血清BLys 水平與Gd-IgA1 水平和腎IgA 沉積密度呈正相關(guān)[19]。BLys、APRIL 影響IgAN 疾病進(jìn)展。

泰它西普通過阻斷BLys，抑制未成熟的B 細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育成熟，通過阻斷APRIL，抑制成熟B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，并影響漿細(xì)胞自身抗體的分泌，為治療IgAN 提供依據(jù)。泰它西普治療IgANⅡ期研究發(fā)布于2021 ASN年會[20]，該研究為一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗，將接受優(yōu)化治療仍面臨高進(jìn)展風(fēng)險的44 例IgAN 患者按1∶1∶1 的比例隨機接受泰它西普（160 mg，1 次/周、泰它西普240 mg，1 次/周）及安慰劑治療，結(jié)果顯示：用藥24 周后，泰它西普240 mg 組受試者24 h 尿蛋白平均水平較基線下降了49%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；泰它西普160 mg 組受試者的平均24 h 尿蛋白水平較基線下降了25%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。泰它西普對IgAN或許具有較好的療效，或許為治療IgAN 提供一種新的治療方案。

4 BLys、APRIL在LN中的作用

LN 是繼發(fā)于自身系統(tǒng)性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE），是SLE 的常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在SLE 患者中，高達(dá)90%的患者存在腎臟組織病理學(xué)異常[20]，LN 在我國繼發(fā)性腎小球疾病中的比例高達(dá)6.2%[10]，10%～30%的LN 患者會發(fā)展為ESRD[21]。LN 是SLE 患者死亡的主要原因，保護腎功能，降低與其相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，同時最大限度地減少激素及免疫抑制劑藥物相關(guān)的毒性是LN 治療的重點及難點[12]。LN 治療藥物類別較多，使用方案及劑量復(fù)雜，激素、環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）、羥氯喹等是LN的常用治療藥物，但其療效及副作用在一定程度上限制其使用[22-23]。

漿細(xì)胞作為自身抗體來源，在SLE 的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，是治療SLE 的有希望的靶點。在SLE 患者中普遍存在BLys 過度表達(dá)[24]。血漿BLys水平與SLE 疾病活動指數(shù)呈正相關(guān)，在LN 患者中，BLys 水平升高更明顯[25]。在LN 患者中，APRIL 水平與LN 活動指數(shù)和尿蛋白水平呈正相關(guān)[26]。一項SLE 的小鼠模型研究表明，降低APRIL 水平可減輕腎小球腎炎，腎小球IgA 沉積面積更小，IgG、IgM與C3 沉積更少，致死率降低[27]。一項關(guān)于快速進(jìn)展型LN 小鼠的研究顯示抑制BLys 表達(dá)可預(yù)防和治療LN，顯著延長生存期，降低蛋白尿水平[28]。一項2017年發(fā)表的SLE 小鼠模型研究，通過給予SLE 小鼠同時抗APRIL + BLys 抗體、抗BLys 抗體、抗APRIL 抗體，結(jié)果顯示治療12 周后，同時靶向APRIL+BLys 治療組SLE 小鼠體內(nèi)anti-dsDNA 抗體顯著低于對照組，且SLE 小鼠腎臟病理評分顯著低于對照組[29]。BLys、APRIL 影響LN 疾病進(jìn)展。APRIL 和BLys 的雙重靶向治療或許成為SLE 患者的有效治療方案。阿塞西普（Atacicept）是一種含有TACI 受體胞外BAFF/APRIL 結(jié)合區(qū)域以及人IgG 的Fc 區(qū)域的可溶性重組融合蛋白，在306 例SLE 患者中進(jìn)行的阿塞西普Ⅱb 期臨床試驗（ADDRESS Ⅱ）顯示，與安慰劑相比，150 mg 劑量的阿塞西普的療效更佳，耐受性良好[30]，然而，一項預(yù)防中度至重度SLE 的療效性和安全性三期臨床試驗（NCT00624338）結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，75 mg劑量的阿塞西普與安慰劑組沒有差異，而150 mg劑量的阿塞西普組有療效，但因2 例受試者肺炎并發(fā)肺出血死亡而提前終止試驗[31]。

泰它西普和阿塞西普都以APRIL 和BLys 為靶點，但其分子結(jié)構(gòu)存在差異[32]，泰它西普不包含導(dǎo)致TACI 在細(xì)胞表達(dá)過程中容易降解的前蛋白轉(zhuǎn)化酶限制位點，保留維持TACI 生物活性的氨基末端區(qū)域，此外，與BLys/APRIL 有很強的親和力的莖部區(qū)域（富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域2）最大程度上是保守的。一項評價多劑量泰它西普治療SLE 的隨機、單盲、安慰劑對照的Ⅰ期臨床研究將12 例SLE患者按3∶1 的比例隨機接受多個皮下劑量的泰它西普治療4 周（180 mg，1 次/周）或安慰劑治療，安慰劑組中1 例女性患者在第1 次研究劑量后的第2 天出于個人原因撤回了知情同意書，并拒絕隨訪，11 例患者完成了研究，結(jié)果顯示在兩組治療的患者中，均33%的患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)SLEDAI-2000 得分為0，泰它西普組有2 例患者（22.2%）的SLEDAI 評分增加，安慰劑組有2 例患者（66.7%）得分增加，該研究樣本量小，無法確定泰它西普的臨床優(yōu)勢[33]。

在一項評價泰它西普聯(lián)合常規(guī)治療治療中重度活動性SLE 的安全性和有效性的多中心、隨機、雙盲、Ⅱb 期臨床研究中[34]，將年齡為18～65 歲，ANA 和/或 抗dsDNA 陽性且SELENA-SLEDAI 評分≥8 分的249 例中重度SLE 患者按1∶1∶1∶1 的比例隨機接受80 mg、160 mg 和240 mg 或每周1 次安慰劑聯(lián)合傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法，結(jié)果顯示泰它西普80 mg、160 mg 及240 mg 劑量組以第4 周始腎臟應(yīng)答率就顯著高于傳統(tǒng)治療組，在48 周時可明顯改善腎臟受累情況：240 mg 組改善率與安慰劑組比較有差異，160 mg 組改善率雖較安慰劑提高15.3%，但由于樣本量限制，差異沒有顯示出統(tǒng)計學(xué)意義。泰它西普可明顯降低尿蛋白水平：240 mg 組從第4 周開始24 h 尿蛋白水平較基線明顯降低，其減少值與安慰劑組相比有差異；80 mg、160 mg 組尿蛋白減少值較開始時有明顯下降，但是其減少值與安慰劑組相比無差異；至第48 周時各組尿蛋白持續(xù)降低,240 mg 組尿蛋白可降至約0.5 g/24 h，并且有繼續(xù)下降的趨勢。

目前中國正在進(jìn)行一項隨機Ⅲ期研究，比較泰它西普（160 mg，1 次/周）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在自身抗體陽性的中重度成人SLE 患者中的療效和安全性，該研究以第52 周的SRI-4 緩解率作為主要療效終點。本院已參加該項Ⅲ期的臨床試驗，目前結(jié)果還未揭盲。

5 泰它西普的安全性與耐受性

有研究提出泰它西普降低SLE 患者血清免疫球蛋白水平和外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)（CD19+B 細(xì)胞和IgD+B 細(xì)胞），感染是其最常見的不良反應(yīng)[33]。一項首次在人體內(nèi)進(jìn)行的泰它西普單劑量增加研究已在28 例中國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中完成，結(jié)果表明，泰它西普在皮下劑量高達(dá)540 mg 時具有良好的安全性和耐受性，輕度感染和短暫的注射部位反應(yīng)比接受安慰劑的患者更常見[35]。有研究已經(jīng)證明APRIL + BLys 雙靶點治療在健康人群中具有良好的安全性和耐受性[36]。泰它西普治療IgA 腎?、蚱谘芯刻崾?，泰它西普組與安慰劑組用藥后不良反應(yīng)相近，均為輕、中度，無重度不良反應(yīng)事件。一項泰它西普聯(lián)合常規(guī)治療中重度活動性LN 患者的研究也表明泰它西普在總體不良事件發(fā)生率上與安慰劑無明顯差異。

6 展望

目前泰它西普已在中國上市，與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾?。ɡ纾嚎筪s-DNA 抗體陽性及低補體、SELENA-SLEDAI評分≥8）活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年患者。泰它西普在IgA 腎病中的Ⅱ期研究已結(jié)束，Ⅲ期已開始。此外，泰它西普在視神經(jīng)脊髓炎疾病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的試驗?zāi)壳斑M(jìn)入了Ⅲ期研究。很多研究結(jié)果證實了RTX 治療膜性腎病的安全性與有效性，泰它西普或許可以為膜性腎病提供一種新的治療方案。泰它西普皮下注射，使用方便，半衰期11.8 d，1 次/周，劑量方便調(diào)整。泰它西普在IgA 及LN 中有良好的應(yīng)用前景，其為臨床治療自身免疫相關(guān)性腎病提供了新的思路和方向。