小核糖核酸病毒感染與人獸共患病的關(guān)系

張敏怡,由芳菲,陳 清

小核糖核酸病毒(Picornavirus)是人類中最常見的感染性病原體之一,通常引起輕度胃腸道或呼吸道感染癥狀,但偶爾侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病甚至死亡。小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)家族成員眾多,其中最危害深遠(yuǎn)的脊髓灰質(zhì)炎病毒就是該家族成員之一,其引起的小兒麻痹癥曾給社會帶來極大的疾病負(fù)擔(dān)。雖然成功的疫苗接種計(jì)劃已基本消除脊髓灰質(zhì)炎病毒給人類健康造成的危害,但許多現(xiàn)存的以及新發(fā)現(xiàn)的小核糖核酸病毒仍持續(xù)地威脅著人類與動(dòng)物健康及其賴以生存的自然環(huán)境。本文圍繞小核糖核酸病毒的分子生物學(xué)特征、分類學(xué)、以及與人獸共患病相關(guān)的病毒屬作簡要概述,為進(jìn)一步防控小核糖核酸病毒感染及其科學(xué)研究提供參考。

1 小核糖核酸病毒的分子生物學(xué)特征

小核糖核酸病毒是一種二十面體、無包膜的小型顆粒(22～30 nm),其病毒衣殼由4種各含60個(gè)拷貝數(shù)的結(jié)構(gòu)蛋白組成,包裹著由6700～10100個(gè)核苷酸組成的單股正鏈RNA[1-3]。病毒衣殼賦予小核糖核酸病毒特有的形狀和大小,其足夠堅(jiān)韌,可保護(hù)遺傳物質(zhì)在宿主體內(nèi)免受惡劣環(huán)境條件的影響,如腸道病毒通過腸粘膜進(jìn)入宿主,在暴露于胃酸和腸道蛋白酶時(shí)仍然存活。小核糖核酸病毒的基因組結(jié)構(gòu)如圖1,其通常具有1個(gè)主要的開放閱讀框(open reading frame,ORF),負(fù)責(zé)編碼結(jié)構(gòu)蛋白P1和非結(jié)構(gòu)蛋白P2、P3。而在部分小核糖核酸病毒科家族成員中,結(jié)構(gòu)蛋白P1之前尚存在1個(gè)次要的ORF,負(fù)責(zé)編碼Leader蛋白[4]。位于小核糖核酸病毒兩側(cè)末端為5′和3′非翻譯區(qū)(untranslated regions,UTRs)。其中,高度結(jié)構(gòu)化的5′UTR含有許多重要的復(fù)制和翻譯元件,包括5種直接參與蛋白質(zhì)翻譯起始的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(internal ribosomal entry sites,IRES)中的一種,且?guī)в泄矁r(jià)結(jié)合的非衣殼病毒蛋白(VPg);而3′UTR可能包含保守的RNA高級結(jié)構(gòu),如s2m、“杠鈴狀”結(jié)構(gòu)或多個(gè)重復(fù)序列,其末端帶有多聚腺苷酸尾巴(poly A)。病毒RNA首先翻譯成多聚蛋白體(polyprotein),然后利用病毒編碼的蛋白酶將產(chǎn)物切割成具有活性的病毒蛋白亞基。P1結(jié)構(gòu)蛋白可被蛋白酶水解加工成病毒衣殼中的成熟病毒蛋白VP0、VP3和VP1,多數(shù)病毒的VP0可進(jìn)一步水解為VP4和VP2。VP1和VP3位于衣殼的外表面,形成病毒顆粒的二十面體,VP4則分布在顆粒的內(nèi)表面,可能與病毒基因組接觸[5]。此外,小核糖核酸病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白在病毒復(fù)制過程發(fā)揮關(guān)鍵作用,如結(jié)構(gòu)保守的3D區(qū)域編碼RNA依賴性RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase,Rd Rp),直接參與病毒基因組的復(fù)制[6];3A蛋白在不同種屬的小核糖核酸病毒中表現(xiàn)出多樣性,并且與致病機(jī)理和宿主范圍的確定有關(guān)[7]。

圖1 小核糖核酸病毒的基因組結(jié)構(gòu)Fig.1 Genome organization of picornavirus

2 小核糖核酸病毒科的分類

小核糖核酸病毒科根據(jù)病毒的形態(tài)學(xué)、物理化學(xué)和生物學(xué)特征、抗原結(jié)構(gòu)、基因組序列及其復(fù)制模式分為不同的家族成員。根據(jù)國際病毒分類委員會(International Committee on Taxonomy of Viruses,ICTV)和Picornaviridae Study Group報(bào)道,截至2021年3月,小核糖核酸病毒科包含68個(gè)病毒屬共158種病毒。其中,公認(rèn)和可能的人獸共患病毒屬為心病毒屬、腸道病毒屬、肝病毒屬、嵴病毒屬、雙 埃 可 病 毒 屬、Rosavirus病 毒 屬、Salivirus病 毒 屬和Cosavirus病毒屬。隨著PCR技術(shù)和下一代測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用,許多新的小核糖核酸病毒科成員被鑒定出來,該病毒家族成員的數(shù)量仍在不斷更新中。

3 人獸共患的小核糖核酸病毒

小核糖核酸病毒是威脅人類健康最常見的感染性病原體之一,其在基因突變和重組的驅(qū)動(dòng)下表現(xiàn)出高度的遺傳變異性,可感染從低等脊椎動(dòng)物到哺乳動(dòng)物等多種宿主,并引起人類和動(dòng)物疾病[8]。當(dāng)病毒從宿主口腔或鼻腔進(jìn)入時(shí),可通過感染鼻咽上皮細(xì)胞和局部淋巴組織進(jìn)行復(fù)制,導(dǎo)致呼吸道疾病或無癥狀感染。當(dāng)病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí),可通過神經(jīng)途徑傳播至骨骼肌和心肌。此外,該病毒可通過接觸受污染的手或物品傳播至眼睛,并在結(jié)膜上皮和角膜中繁殖。根據(jù)ICTV最新分類,小核糖核酸病毒在人類樣本中被檢測出8個(gè)病毒屬,當(dāng)中個(gè)別病毒均可能同時(shí)感染人和動(dòng)物,被視為公認(rèn)或可能的人獸共患病原體。

3.1 心病毒屬 心病毒屬(Cardiovirus)包括6個(gè)種,分別為心病毒A—心病毒F。心病毒屬的宿主范圍廣泛,其能同時(shí)感染人類和動(dòng)物的病毒種為心病毒A。心病毒A,也被稱為腦心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus,EMCV),目前具有EMCV-1、EMCV-2、EMCV-3和EMCV-4共4種型別。1945年,來自邁阿密的學(xué)者在一只因肺水腫和心肌炎突然死亡的圈養(yǎng)雄性長臂猿中首次分離到腦心肌炎病毒[9]。隨后,學(xué)者過濾該長臂猿的肺水腫液,通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、顱內(nèi)注射等方式感染小鼠,觀察到小鼠出現(xiàn)癱瘓和心肌炎癥狀,并在一周后死亡。腦心肌炎病毒也曾在家豬中發(fā)現(xiàn),受感染的仔豬可發(fā)生急性心肌炎,臨床表現(xiàn)為嗜睡、食欲不振、顫抖、蹣跚、癱瘓、嘔吐和呼吸困難,且通常在無任何跡象的情況下死亡;而受感染的母豬可能出現(xiàn)繁殖障礙,包括受孕率低、胚胎吸收、死產(chǎn)、流產(chǎn)等問題。此外,在嚙齒動(dòng)物、兔形動(dòng)物、鳥類、蚊子和蜱蟲等也檢測到該病毒[10-13]。在廣泛的易感宿主中,由腦心肌炎病毒感染引起的病變部位和嚴(yán)重程度存在較大差異,而有關(guān)該病毒的致病機(jī)制研究主要圍繞嚙齒動(dòng)物、豬和猴子開展[10]。1940年至1950年間,德國和荷蘭均報(bào)道了在患有腦炎的兒童中分離出幾種腦心 肌 炎 病 毒 株(MM、AK、Li32、Ortilb and SVM)[14],但這幾種毒株的鑒定源自血清學(xué)檢測結(jié)果,未經(jīng)分子病毒學(xué)確認(rèn)。更早的一項(xiàng)研究在來自菲律賓的17名發(fā)熱患者中檢測出針對腦心肌炎病毒株的中和抗體,其中3名患者的中和抗體滴度有所升高[15]。1948年,烏干達(dá)恩德培黃熱病研究所報(bào)道了一名研究人員感染腦心肌炎病毒致病事件[16]。該研究人員曾處理從恒河猴、貓鼬和蚊子中分離出的腦心肌炎病毒株,并參與照顧因感染致病的動(dòng)物,隨后該研究人員患上腦炎,并在其血液中分離出該病毒[16]。此外,既往研究也報(bào)道了不同人群血清中腦心肌炎病毒抗體的流行情況,結(jié)果顯示,兒童的抗體陽性率在1.0%至33.9%之間,成人則從3.2%到50.6%不等[17];該研究也表明腦心肌炎病毒感染人類相當(dāng)普遍,且主要發(fā)生在兒童時(shí)期。同時(shí),該研究分別檢測了糖尿病、疑似腦炎和心肌炎患者中的腦心肌炎病毒中和抗體,未發(fā)現(xiàn)其與對照組人群的抗體陽性率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,限制了人類感染腦心肌炎病毒導(dǎo)致這些疾病的關(guān)聯(lián)證據(jù)[17]。2013年,Nix等在急性弛緩性麻痹患者中檢測出較低基因組拷貝數(shù)的腦心肌炎病毒[18]。2019年,一項(xiàng)在秘魯開展的急性發(fā)熱性疾病的病因?qū)W研究闡述了腦心肌炎病毒感染人類的病例[19]。該研究從2名伴有惡心、頭痛和呼吸困難的發(fā)熱患者中分離出腦心肌炎病毒,該病毒是通過特異性PCR技術(shù)檢測急性期血清標(biāo)本而鑒定,為其在人類感染和發(fā)熱性疾病中的作用提供可靠證據(jù)[19]。人類可通過攝入被病毒污染的食物和水引起感染,因其具備強(qiáng)抵抗力,可在惡劣環(huán)境中維持感染性數(shù)天。盡管人類感染腦心肌炎病毒鮮有嚴(yán)重臨床癥狀,但其廣泛的全球分布范圍和宿主范圍、以及豬心臟等異種移植物的使用,都在暗示其人獸共患的潛力不可忽視,因此公共衛(wèi)生學(xué)領(lǐng)域迫切需要提高警惕和對該病毒的認(rèn)識。

目前,心病毒屬的其余病毒仍缺乏明確的人獸共患證據(jù)。2007年,Jones MS等從一名不明原因發(fā)熱的兒童糞便中首次檢測到第一個(gè)公認(rèn)的人類心病毒,并將其命名為Saffold virus(SAFV)[20]。Abed Y等也從一名患有肺炎、發(fā)熱和中耳炎的兒童鼻咽拭子中分離出該病毒[21]。隨后的大量研究表示,在胃腸炎和呼吸道疾病患者中均檢測到SAFV[22-27]。2016年,郭文平等[28]從嚙齒動(dòng)物糞便標(biāo)本中鑒定出心病毒,并擴(kuò)增了4株病毒的近全基因組序列,系統(tǒng)發(fā)育分析顯示其中一株Ruian-Rn93-3與SAFV同屬于心病毒B,且兩者之間具有較近的親緣關(guān)系,提示心病毒有可能跨物種傳播至人。因此,包括嚙齒動(dòng)物在內(nèi)的動(dòng)物宿主在心病毒的起源與進(jìn)化過程中發(fā)揮重要作用,未來仍需要進(jìn)一步研究心病毒作為人獸共患病原體的證據(jù)。

3.2 腸道病毒屬 腸道病毒屬(Enterovirus)包含15個(gè)種,分別為腸道病毒A—L和鼻病毒A—C。腸道病毒屬是一類臨床意義深重的人獸共患病病原體[29],感染后可導(dǎo)致腦炎、脊髓炎、腦膜炎、手足口病、呼吸道感染、胸痛、心肌炎、眼結(jié)膜炎、胃腸炎、胰腺炎、肝炎和1型糖尿病等疾病[8]。特定的腸道病毒基因型已被確認(rèn)為相關(guān)感染或疾病的原因。在眾多的腸道病毒中,首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的是柯薩奇病毒(Coxsackie viruses,CV)[30]。世界范圍內(nèi)廣泛流行的手足口病(Hand,foot,and mouse disease,HFMD)主要由腸道病毒A組71型、柯薩奇病毒A組6型和16型等多種病毒引起,其好發(fā)于5歲以下嬰幼兒,已成為嚴(yán)重危害兒童健康的公共衛(wèi)生學(xué)問題[31-32]。

腸道病毒的基因型眾多,具有高度突變和頻繁重組等特征,發(fā)生跨物種感染的潛力巨大[33]。研究指出,動(dòng)物種群中自然循環(huán)的腸道病毒可能傳播至人類,而人腸道病毒也可能常見于其它哺乳動(dòng)物宿主[34]。真實(shí)世界中并不缺乏人類可能感染動(dòng)物腸道病毒的證據(jù)[35-36]。例如,2008年,Gür S等在土耳其的8個(gè)宿主物種中調(diào)查了牛腸道病毒1型(Bovine enterovirus 1,BEV-1)的血清陽性率,其中包括244名健康成年人[35]。微量中和試驗(yàn)結(jié)果顯示,牛腸道病毒1型特異性抗體在人類血清中的陽性率為30.3%(74/244)[35]。數(shù)年后,Gür等在土耳其某農(nóng)場收集人類和所有農(nóng)場動(dòng)物的血液標(biāo)本開展研究,進(jìn)一步揭示牛腸道病毒1型感染對人類健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)[36]。類似地,該研究發(fā)現(xiàn)牛腸道病毒1型特異性抗體在人群中的血清陽性率為33%(245/751)。作為血清學(xué)調(diào)查,上述2項(xiàng)研究無法提供活動(dòng)性感染或傳播途徑的證據(jù),與受感染的動(dòng)物或被牛糞污染的物品接觸為可能的感染原因[35]。盡管牛腸道病毒1型與人類疾病尚無明確關(guān)聯(lián),但其對于新生兒和免疫抑制患者的健康可能帶來不利影響,因此本文認(rèn)為牛腸道病毒1型是可能的人獸共患病原體。此外,動(dòng)物感染人腸道病毒的報(bào)道也不在少數(shù)[37-39]。Fieldhouse JK等早前對腸道病毒從人類轉(zhuǎn)移到動(dòng)物的證據(jù)已作了系統(tǒng)性總結(jié),提供了許多分子證據(jù)支持腸道病毒感染引起人獸共患病的發(fā)生,尤其是在非人靈長類動(dòng)物當(dāng)中[34]。另有充分證據(jù)表明,豬水皰病病毒(Swine vesicular disease virus,SVDV)起源于人類柯薩奇病毒B組5型,在1945至1965年之間轉(zhuǎn)移至豬體內(nèi),豬感染后引起的臨床癥狀與口蹄疫疾病難以區(qū)分,現(xiàn)被視為一種動(dòng)物腸道病毒[40-41]。雖然目前缺乏人類感染動(dòng)物腸道病毒的直接證據(jù),但其仍然具備引起人獸共患病的潛力[34]。

腸道病毒屬的分類最初是依據(jù)其對人和動(dòng)物的抗原性與致病性,隨著新型腸道病毒的發(fā)現(xiàn),根據(jù)特定的臨床表現(xiàn)對其進(jìn)一步分類顯得尤為困難,因?yàn)閮H有少量分子差異的血清型足以改變病毒表型,并導(dǎo)致高度多樣化的癥狀[8]。因此,有關(guān)腸道病毒屬的分類經(jīng)歷了多次重大改變[42-43]。最近的一次是在2008年,鼻病毒屬(Rhinovirus)從小RNA病毒科中移除,并以種的形式重新納入腸道病毒屬;該新分類的合理性在于鼻病毒與腸道病毒在基因組組成或病毒顆粒結(jié)構(gòu)上沒有顯著差異[44-45]。針對鼻病毒的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),鼻病毒RNA在嬰兒和老年人糞便樣本中頻繁檢出,且病毒載量較高,但其與腸道疾病的關(guān)聯(lián)尚未確定[46]。另外,暫無報(bào)道在除人類外其余宿主物種中發(fā)現(xiàn)鼻病毒,其引起人獸共患的能力需要進(jìn)一步明確。

3.3 肝病毒屬 肝病毒屬(Hepatovirus)包含9個(gè)種,分別為肝病毒A—肝病毒I。肝病毒A僅有1個(gè)血清型,主要感染人和非人靈長類動(dòng)物[47]。早在5000年前,我國就報(bào)道過個(gè)體發(fā)生或群體暴發(fā)的類似甲型肝炎疾病;1812年,美國弗吉尼亞州諾福克首次暴發(fā)甲型肝炎疫情,該疫情發(fā)生在內(nèi)戰(zhàn)時(shí)期的聯(lián)邦軍隊(duì)中,報(bào)告病例數(shù)超過4萬人[48]。在第一次和第二次世界大戰(zhàn)期間,甲型肝炎繼續(xù)折磨著雙方的軍隊(duì),波及約1600萬名戰(zhàn)斗人民和平民,致使病毒性肝炎成為二戰(zhàn)期間軍隊(duì)面臨的重要問題[48]。2015年,Anthony等在海豹體內(nèi)發(fā)現(xiàn)第一個(gè)非靈長類肝病毒(暫時(shí)命名為phopivirus)[49]。該研究發(fā)現(xiàn),phopivirus與肝病毒A具有相似的遺傳和表型特征,比如整個(gè)基因組的系統(tǒng)進(jìn)化相關(guān)性、肝細(xì)胞趨向性、以及III型IRES關(guān)鍵功能區(qū)域的保守性與肝病毒A一致[49];phopivirus現(xiàn)屬于肝病毒B的唯一病毒種。Drexler等對小型哺乳動(dòng)物中肝病毒A的進(jìn)化起源研究發(fā)現(xiàn),從人類鑒定的肝病毒A可能來自嚙齒動(dòng)物[50],但由于缺乏肝病毒A導(dǎo)致動(dòng)物疾病的直接證據(jù),本文認(rèn)為肝病毒A為可能的人獸共患病原體。此外,肝病毒屬的宿主范圍廣泛,肝病毒C、G、H的宿主為蝙蝠;肝病毒D、E、F的宿主為嚙齒動(dòng)物,肝病毒F的宿主還包括旱獺;肝病毒H的宿主包括刺猬、蝙蝠和樹鼩;肝病毒I的宿主為鼩鼱[50-51]。最近,Kawasaki J等利用公共測序數(shù)據(jù)在山羊中發(fā)現(xiàn)了幾乎完整的肝病毒基因組,即Goat hepatovirus,可能代表一個(gè)新的肝病毒種[52]。

3.4 嵴病毒屬 嵴病毒屬(Kobuvirus,亦有研究稱其為“庫布病毒”)包含6個(gè)種,分別為Aichivirus A—Aichivirus F。1989年,來自日本愛知縣的Yamashita T等于因食用生牡蠣而患腸胃炎的患者糞便樣本發(fā)現(xiàn)一種可致BSC-1細(xì)胞病變的病毒[53]。隨后在1998年,該病毒的完整基因組序列面世(Genbank序列號:AB040749),經(jīng)基因分析確定嵴病毒屬作為新成員納入小核糖核酸病毒科家族[54-55]。近年來,日本[56]、德國[57]、法國[58]和西班牙[59]等全球多地已開展了嵴病毒在人群中的血清學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)高達(dá)80%～95%的成年人具有抗嵴病毒抗體,表明嵴病毒在不同人群中普遍循環(huán)和感染。嵴病毒主要通過糞口途徑傳播,也可通過受污染的手或食物實(shí)現(xiàn)人傳人的可能性;嵴病毒的傳播途徑與其他小核糖核酸病毒和致腸道疾病病毒類似,且感染后主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐和發(fā)燒等臨床癥狀,因此,嵴病毒感染被認(rèn)為是人類急性胃腸炎的原因之一[53,60]。此外,Reuter G等在來自匈牙利的一名具有腹瀉和呼吸道癥狀的3歲兒童中檢測到嵴病毒的脫落[61]。

研究指出,嵴病毒屬在世界范圍內(nèi)廣泛分布,并存在跨物種傳播的可能和人獸共患的潛力[62-63]。2018年,Lu L等構(gòu)建貝葉斯系統(tǒng)發(fā)育方法,揭示了嵴病毒進(jìn)化過程中不同宿主之間傳播的證據(jù);該研究發(fā)現(xiàn),嵴病毒實(shí)現(xiàn)跨物種傳播可從偶蹄目動(dòng)物(綿羊)到食肉目動(dòng)物(雪貂)、從蝙蝠到兔子、以及從食肉目動(dòng)物到鳥類和人類[64]。同時(shí),Kharim P等也記載了嵴病毒的人獸共患以及從牛向豬的種間傳播證據(jù)[65]。以上研究表明,不同物種之間的密切接觸可能增加嵴病毒種間傳播的可能性,其確切的進(jìn)化關(guān)系仍需要擴(kuò)大地理范圍和宿主物種開展進(jìn)一步研究。

3.5 雙?？刹《緦?雙?？刹《緦?Parechovirus)包含6個(gè)種,分別為雙?？刹《続—雙?？刹《綟。1956年,Wigand和Sabin從美國俄亥俄州的腹瀉患兒中分離出2個(gè)雙?？刹《緦俪蓡T,分別為雙?？刹《続1和A2[66]。隨后,分子病毒學(xué)的出現(xiàn)為鑒定和深入表征雙埃可病毒屬的其他成員提供基礎(chǔ)工具。在雙?？刹《緦俚娜砍蓡T中,雙埃可病毒A(以前也稱為human parechovirus,HPe V)是常見的兒童病原體,嬰兒感染后可能出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[67-68]。幾項(xiàng)歐洲的研究顯示,在因發(fā)熱而就診的急診兒童中雙?？刹《続的檢出率為3%～8%[69-70],而在年幼或住院兒童中檢出率高達(dá)15%～20%[71-72]。歐洲和日本的血清學(xué)調(diào)查也顯示,90%的嬰兒在2歲時(shí)至少感染過一種雙?？刹《緛喰蚚73]。在19種雙?？刹《続基因型(parechovirus A1—A19)中,大多數(shù)亞型感染不會引起癥狀或癥狀輕微,如胃腸炎和流感樣疾病。然而,雙?？刹《続3型感染通常與更嚴(yán)重的疾病關(guān)聯(lián),其被視為敗血癥樣疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的主要原因[73]。在2013－2014年春夏季,澳大利亞新南威爾士州首次發(fā)現(xiàn)雙?？刹《続3型的流行,隨后蔓延至全國[74-75]。在2015－2016年春夏季,同樣的流行再次發(fā)生于澳大利亞,形成每2年暴發(fā)1次的模式。2013年,Nix等在急性弛緩性麻痹患者和豬體內(nèi)鑒定出相似度極高的雙?？刹《続4型基因片段[18]。2018年,邱旻等在褐家鼠糞便中鑒定出1例雙?？刹《続核酸陽性,檢出率為0.53%(1/188),為全球首次揭示褐家鼠有攜帶雙埃可病毒A的可能[76]。但由于受到檢測對象的臨床數(shù)據(jù)以及樣本量少的限制,雙?？刹《続導(dǎo)致人獸共患病的證據(jù)仍然較弱。

相比之下,野生的嚙齒動(dòng)物被認(rèn)為是雙?？刹《綛(以前也稱為Ljungan virus,LV)的天然宿主[77-78]。研究指出,雙埃可病毒B可能作為人獸共患病原體,可導(dǎo)致包括1型糖尿病、格林巴利綜合征和心肌炎等多種疾病,嚴(yán)重情況可發(fā)生宮內(nèi)胎兒死亡[78-80]。1998年,Niklasson等在瑞典的田鼠中首次分離出雙?？刹《綛[81]。隨后,該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)捕捉的野生田鼠可能在實(shí)驗(yàn)室圈養(yǎng)中患上糖尿病,因而開展研究測試田鼠是否可以患上與雙?？刹《綛相關(guān)的1型糖尿病,并得出重要結(jié)論:1)糖尿病田鼠的自身抗體水平與雙埃可病毒B的抗原抗體相關(guān);2)免疫細(xì)胞化學(xué)檢測到糖尿病田鼠的胰島中存在雙?？刹《綛,支持雙埃可病毒B與田鼠糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)[82]。對于人群,Nilsson AL等在1型糖尿病兒童中觀察到雙?？刹《綛抗體水平升高,表明過去暴露雙?？刹《綛可能與1型糖尿病有關(guān)[83-84]。然而,如前所述,兒童通常至少感染過一種雙?？刹《緛喰?目前研究不能排除雙?？刹《綛與其它病毒存在交叉反應(yīng)或同時(shí)暴露而致病[80]。基于以上證據(jù),本文認(rèn)為雙?？刹《綛與人類1型糖尿病之間可能存在人獸共患關(guān)系。

3.6 Rosavirus Rosavirus病毒屬包含3個(gè)種,分別為Rosavirus A、Rosavirus B與Rosavirus C。目前,Rosavirus A具 有2個(gè) 亞 型,rosavirus M-7由Plan TG等研究野生嚙齒動(dòng)物的病毒多樣性時(shí),在峽谷鼠(Peromyscuscrinitus)的糞便中發(fā)現(xiàn)[85]。Rosavirus在基因組上最接近犬糞便中發(fā)現(xiàn)的Dicipivirus,是目前唯一具有第2個(gè)IRES的小核糖核酸病毒[86]。Rosavirus A的另外一個(gè)亞型為rosavirus 2,由Lim等從岡比亞一名患有腹瀉的兒童糞便中發(fā)現(xiàn);rosavirus 2的完整基因組與rosavirus M-7具有71.9%的核苷酸相似性,故認(rèn)為該亞型來源于嚙齒動(dòng)物[87]。然而,該研究缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)明確rosavirus 2與腹瀉病例相關(guān),rosavirus的發(fā)病機(jī)制、宿主范圍以及引起人獸共患病的能力仍有待進(jìn)一步研究。

3.7Salivirus和CosavirusSalivirus(Sa V)以前稱作klassevirus,Sa V-A是迄今唯一病毒種。2009年,3個(gè)研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用下一代測序技術(shù)在糞便標(biāo)本中首次發(fā)現(xiàn)Sa V[88];同年,Li L等從來自尼日利亞的急性弛緩性麻痹患兒體內(nèi)也檢測到該病毒[89]。眾多研究在胃腸道疾病患者的糞便中分離出Sa V,因此該病毒有可能與人類胃腸道疾病有關(guān),特別是兒童[90-91],但其確切的致病作用目前尚未得到證實(shí)。在人類中,Sa V分布于全球各地,包括意大利[90]、泰國[91]、德國[92]、印度[93]、巴西[94]等。除人類外,Lan等在黑猩猩糞便標(biāo)本中鑒定出6株Sa V,并獲得1株包含7798個(gè)核苷酸的SaV全基因組序列(CH/China/2011,GenBank序列號:JN379039,數(shù)據(jù)未發(fā)表)。由于缺乏黑猩猩的詳細(xì)疾病信息,尚不能驗(yàn)證Sa V存在跨物種感染現(xiàn)象。

Cosavirus(CosV)病毒屬包含6個(gè)種,分別為Cos V-A—Cos V-F。2008年,Cos V首次從來自東南亞的急性弛緩性麻痹患兒中發(fā)現(xiàn),基于PCR技術(shù)檢測患兒糞便中的Cos V,結(jié)果顯示出高陽性率(49.1%,28/57)[95]。后來,越來越多的研究表明Cos V感染可能與人類胃腸炎有關(guān)[90,96],但由于其在胃腸炎患者中的低流行率、低病毒載量以及與其它病毒共感染現(xiàn)象,Cos V對人類的致病能力受到限制[97]。除人類外,研究者在來自玻利維亞、日本和泰國的仔豬中鑒定出Cos V-A基因片段,系統(tǒng)發(fā)育分析表明分離自豬的Cos V-A可能與人CosV-A同源[18,98]。

迄今為止,Sa V和Cos V對于人類和動(dòng)物的病理學(xué)證據(jù)不足,其檢出有可能為一過性感染。因此,相比于上述小核糖核酸病毒,SaV和Cos V作為人獸共患病原體的證據(jù)較為薄弱,但本文認(rèn)為不可排除Sa V和Cos V存在于目前未知的動(dòng)物宿主的可能性及其引起人獸共患病的潛力。

4 結(jié) 語

小核糖核酸病毒可以通過活躍于人類居住環(huán)境中的動(dòng)物或媒介宿主直接或間接地傳播給人類。綜合現(xiàn)有的研究證據(jù),目前至少有8個(gè)屬的部分小核糖核酸病毒可能作為人獸共患病原體。據(jù)世界衛(wèi)生組織《2010亞太地區(qū)新發(fā)疾病戰(zhàn)略報(bào)告》估計(jì),大約60%的新發(fā)人類感染病屬于人獸共患病,在這些新發(fā)病原體中,超過70%來自野生動(dòng)物。未來的研究需擴(kuò)大物種和監(jiān)測范圍,在全球各地和不同宿主中鑒定小核糖核酸病毒,明確此類病毒跨物種傳播的潛力與路徑,以便科學(xué)地應(yīng)對可能的新發(fā)傳染病暴發(fā)。

利益沖突:無

引用本文格式:張敏怡,由芳菲,陳清.小核糖核酸病毒感染與人獸共患病的關(guān)系[J].中國人獸共患病學(xué) 報(bào),2022,38(10):921-930.DOI:10.3969/j.issn.1002－2694.2022.00.113