烏梅丸治療2型糖尿病的機(jī)理探討

天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

2型糖尿病(T2DM)是以胰島素抵抗為主,伴有胰島素相對(duì)不足,或以胰島素分泌不足為主伴或不伴有胰島素抵抗的一種代謝性疾病[1]。現(xiàn)在很多人由于過(guò)食肥甘厚味、久坐少動(dòng)、情志異常等因素造成血糖過(guò)高進(jìn)而可能形成糖尿病?！笆濉币?guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中對(duì)于消渴的病機(jī)描述為：上消——肺熱津傷；中消——胃熱熾盛、氣陰虧虛；下消——腎陰虧虛、陰陽(yáng)兩虛[2]，其中涉及了肺、胃、腎三臟，而現(xiàn)在大多數(shù)臨床辨證也主要以三消為辨。由于人體體質(zhì)、環(huán)境氣候等因素會(huì)影響到病機(jī)的寒熱虛實(shí)，在臨床治療中只以此三臟進(jìn)行辨證治療有時(shí)療效不佳。筆者發(fā)現(xiàn)可從《傷寒論》厥陰病提綱證中的消渴為出發(fā)點(diǎn)，以肝為所治療臟腑核心，以五行生克理論來(lái)探討相關(guān)臟腑，以厥陰病的主方——烏梅丸來(lái)治療消渴，基此筆者從肝脾腎角度來(lái)闡述烏梅丸治療2型糖尿病上熱下寒型。

1 烏梅丸方探析

烏梅丸出自張仲景《傷寒論》厥陰病篇第338條：“ 傷寒，脈微而厥，至七八日膚冷，其人躁，無(wú)暫安時(shí)者，此為臟厥，非蚘厥也?；棕收撸淙水?dāng)吐蛔，今病者靜，而復(fù)時(shí)煩者，此為臟寒，蚘上擾入其膈，故煩，須臾復(fù)止，得食而嘔，又煩者，蛔聞食臭出，其人當(dāng)自吐蛔，蚘厥者，烏梅丸主之。又主久利。”原方主要用來(lái)治胃熱腸寒，蛔動(dòng)不安所致的蛔厥，也可治療寒熱錯(cuò)雜，久治不愈的泄瀉。方由烏梅(三百枚)、黃連(十六兩)、黃柏(六兩)、附子(六兩，炮，去皮)、桂枝(去皮，六兩)、當(dāng)歸(四兩)、細(xì)辛(六兩)、干姜(十兩)、蜀椒(四兩，出汗)、人參(六兩)組成，方中重用烏梅，取其酸味以安蛔，用細(xì)辛、干姜、桂枝、附子、蜀椒，取其溫?zé)嶂砸詼嘏K驅(qū)蛔，用黃連、黃柏，取其苦寒之性以清熱下蛔，用人參、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血，以扶養(yǎng)正氣。由于原文中烏梅丸主治蛔厥，所以高等中醫(yī)院校教材《方劑學(xué)》中將烏梅丸歸為驅(qū)蟲劑，大大限制了其臨床應(yīng)用，清代柯韻伯首先提出“烏梅丸為厥陰主方，非只為蛔厥之劑”[3]。所以烏梅丸應(yīng)用不拘泥于此，應(yīng)作為厥陰病的主方廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)將烏梅丸治療2型糖尿病的體會(huì)淺析如下。

2 烏梅丸治療2型糖尿病機(jī)探析

2.1 烏梅丸在治療2型糖尿病時(shí)以肝脾腎三臟為核心 厥陰病以肝為核心論治，李福等[4]從彭子益的圓運(yùn)動(dòng)學(xué)說(shuō)出發(fā)分析烏梅丸理法方藥，認(rèn)為厥陰為病不僅陰陽(yáng)錯(cuò)雜、上熱下寒，還有肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)之勢(shì)，用烏梅丸補(bǔ)肝體制肝陽(yáng)，降上火溫下水，使水溫火清，木和土復(fù)，陰陽(yáng)平和，運(yùn)動(dòng)復(fù)圓。徐菁晗[5]亦認(rèn)為由于肝疏泄不足致肝氣郁滯而化火，木郁乘脾致土木不和而成烏梅丸證。黃婭等[6]對(duì)中國(guó)知網(wǎng)中烏梅丸文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出烏梅丸使用季節(jié)特點(diǎn)為春秋兩季，厥陰屬肝，肝木對(duì)應(yīng)春，若木亢盛可能出現(xiàn)木侮金，故秋季也可致病。

2.2 肝脾同治 《傷寒論·辨厥陰病脈》云：“厥陰之為病，消渴，氣上沖胸，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止?！必赎幉√峋V證中首先提出的就是消渴。而在《醫(yī)理真?zhèn)鳌分休d：“消證生于厥陰，風(fēng)木主氣。”提出了厥陰肝病與消渴的關(guān)系。緊接著提出“蓋以厥陰下水而上火，風(fēng)火相煽，故生消渴諸癥”，說(shuō)明了厥陰病出現(xiàn)消渴的原因。邪在厥陰，若熱化則上熏肺胃，灼傷津液，可出現(xiàn)口干多飲、消谷善饑等癥狀；若寒化則損傷脾腎陽(yáng)氣，可出現(xiàn)泄瀉、多尿、腰膝酸軟等癥狀，形成上熱下寒證[7]。

在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》指出：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！闭f(shuō)明了肝與脾之間的密切關(guān)系，治肝必先治脾?！捌⑽笧楹筇熘尽?，共同參與水谷受納與運(yùn)化，為氣機(jī)升降之樞紐。若受其他因素影響導(dǎo)致脾虛，如因情志因素導(dǎo)致肝火過(guò)旺乘脾土，影響脾胃正常生理功能，運(yùn)化失司，導(dǎo)致精微物質(zhì)如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的葡萄糖不能正常輸布，使葡萄糖積聚于血液中形成高血糖。黃元御[8]認(rèn)為“脾升則肝腎亦升，故水木不郁”，可知治肝先治脾，重在恢復(fù)脾升，則肝腎亦升，其功能恢復(fù)正常，使其升發(fā)而不郁?！拔附祫t心肺亦降，金火不滯”，可見心肺降先需胃降，使其疏通而不滯，進(jìn)而行使其正常生理功能?！盎鸾祫t水不下寒，水升則火不上熱”，即水上制其熱，火下制其寒，進(jìn)而防止出現(xiàn)上熱下寒。

《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》載：“夫肝之病，補(bǔ)用酸?！币运嵛端帪趺费a(bǔ)肝；“助用焦苦”，用苦寒黃連、黃柏清泄肝熱；“益用甘味之藥以調(diào)之”，用人參、干姜等溫中健脾，附子、桂枝、細(xì)辛、蜀椒溫補(bǔ)肝陽(yáng)，當(dāng)歸補(bǔ)益肝血；且干姜、細(xì)辛等辛味藥辛開苦降，調(diào)暢脾胃氣機(jī)。該方肝腎同治、清上溫下、調(diào)暢氣機(jī)，符合2型糖尿病上熱下寒型的病機(jī)。

2.3 肝腎同治 腎為先天之本，在《靈樞·決氣》中載：“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精?！笨芍忍炀珰夥A于父母之精氣，是遺傳而來(lái)，為生命本原，可見腎的重要性。從西醫(yī)學(xué)來(lái)講，若父母有相關(guān)糖尿病病史，下一代也可能會(huì)得患糖尿病或得患糖尿病幾率比其他人高，研究表明與基因表達(dá)有很大關(guān)系[9]。

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》道:“腎生骨髓,髓生肝?！笨芍蝸?lái)自腎。而吳崑注曰:“髓生肝，即腎生肝，水生木也。”即所謂“肝腎同源”。在《靈樞·本神》載：“腎藏精，肝藏血?！标U述了二者的生理功能?！稄埵厢t(yī)通》論及：“氣不耗，歸精于腎而為精，精不泄，歸精于肝而為清血?！闭f(shuō)明了肝血由腎精所化生，厥陰肝需少陰腎之精充足才能使血生氣暢，即所謂精血同源。黃元御[10]在《金匱懸解》 中云：“水寒不能生木，木郁而熱發(fā)，故上有燥熱而下有濕寒?！闭f(shuō)明了腎水與肝木的關(guān)系，腎水不足，肝木不生，導(dǎo)致上燥熱下濕寒的病機(jī)，故用烏梅丸上清燥熱而下溫濕寒來(lái)治療2型糖尿病上熱下寒型?！迸碜右鎇11]認(rèn)為烏梅丸證為“水寒于下，土濕于中，木氣動(dòng)也”，認(rèn)為厥陰病本是水寒于下，肝氣上沖，耗傷津液而生消渴。于佳等[12]認(rèn)為病理上肝腎也相互影響,腎陰虛致肝陰不足,肝陰虛耗致腎陰亦不足,二者在病理上互相影響，如肝失疏泄,氣血失和,“子病及母”,累及于腎;如腎虛精少,可“母病及子”,累及于肝，出現(xiàn)與肝相關(guān)的癥狀，如視物模糊等，而視物模糊也屬于糖尿病的并發(fā)癥之一，治應(yīng)滋水涵木,養(yǎng)腎精、補(bǔ)腎陰以補(bǔ)肝。

烏梅丸方以酸味藥烏梅補(bǔ)肝；干姜、桂枝疏肝健脾，調(diào)和肝脾；人參、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血；細(xì)辛、蜀椒、附子溫補(bǔ)腎陽(yáng)；黃連、黃柏清熱泄火，可除下焦虛火。

3 烏梅丸治療2型糖尿病藥理分析

在中醫(yī)理論中可通過(guò)肝為核心，肝脾腎同治來(lái)治療上熱下寒型2型糖尿病，同樣現(xiàn)代藥理學(xué)也對(duì)烏梅丸進(jìn)行了方劑及藥物藥理分析來(lái)證明其降糖作用。

聶可馨等[13]建立肥胖小鼠模型，結(jié)果顯示烏梅丸可治療小鼠肥胖癥，改變肥胖小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)胰高血糖素樣肽的分泌而改善胰島素抵抗。而肥胖癥因?yàn)檫^(guò)食肥甘厚味日久可轉(zhuǎn)變?yōu)橄什。钥赏ㄟ^(guò)治療肥胖癥來(lái)阻止消渴病的發(fā)生。周國(guó)佩等[14]以T2DM大鼠為模型，證明烏梅丸可通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群平衡，抑制炎癥反應(yīng)，提高短鏈脂肪酸含量來(lái)降低血糖，進(jìn)而防治T2DM。吳帆[15]以T2DM大鼠為模型，證明烏梅丸可恢復(fù)胰島細(xì)胞功能，升高胰島素水平，降低革蘭陽(yáng)性菌數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善炎癥反應(yīng)，降低相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。李井彬等[16]以2型糖尿病大鼠為模型，證明烏梅丸及其寒熱配伍可通過(guò)作用于AMPK而提高靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，降低血糖水平，抑制胰島素過(guò)度分泌，改善胰島素抵抗。張小歡等[17]建糖尿病大鼠模型對(duì)烏梅丸進(jìn)行研究，結(jié)果顯示烏梅丸可能通過(guò)保護(hù)胰島、再生和修復(fù)受損胰島B細(xì)胞、刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖等途徑發(fā)揮降糖作用，且黃連、黃柏有較好的降血糖作用。

張君成等[18]對(duì)烏梅藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)：所含成分可通過(guò)作用于三羧酸循環(huán)、增加細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)和活性、改善胰島素Akt信號(hào)通路、抑制PTP1B信號(hào)通路來(lái)加快細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收和利用，增加葡萄糖向糖元和脂肪的轉(zhuǎn)化及改善胰島素抵抗。付琳等[19]對(duì)黃連藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)：黃連中的黃連素可通過(guò)提高胰島素受體蛋白、葡萄糖激酶表達(dá)來(lái)改善胰島素抵抗，且可刺激糖酵解、胰高血糖樣肽-1的分泌，還可調(diào)控信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝從而發(fā)揮降糖作用。黃柏中的主要成分為生物堿，包括小檗堿等，汪群紅等[20]對(duì)小檗堿進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠改善糖尿病大鼠高血糖癥狀。殷怡帆等[21]對(duì)人參藥理進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其成分可通過(guò)改變細(xì)胞膜流動(dòng)性來(lái)促進(jìn)胰島素結(jié)合、上調(diào)蛋白表達(dá)等方面而改善胰島素抵抗。

綜上所述，烏梅丸可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、恢復(fù)胰島細(xì)胞功能、降低相關(guān)蛋白表達(dá)、提高靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取等方面來(lái)降低血糖。其中烏梅、黃連、黃柏、人參的有效成分可通過(guò)作用三羧酸循環(huán)、提高胰島素受體蛋白、改變細(xì)胞膜流動(dòng)性等來(lái)改善胰島素抵抗從而降低血糖。

4 臨床療效

從中醫(yī)理論和現(xiàn)代藥理都可以分析烏梅丸可降低血糖，由此對(duì)烏梅丸治療2型糖尿病患者進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果如下： 李樹芳[22]以60例寒熱錯(cuò)雜型(納入標(biāo)準(zhǔn)符合上熱下寒型)2型糖尿病患者進(jìn)行療效觀察，治療12周后數(shù)據(jù)表明FPG觀察組下降(6.23±0.59)mmol/L，對(duì)照組下降(6.65±0.64)mmol/L，2 h FBG觀察組下降(7.96±0.86)mmol/L，對(duì)照組下降(8.25±1.02)mmol/L，HbAlc觀察組下降(1.80±1.35)%，對(duì)照組下降(1.08±0.99)%，兩組總有效率比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，烏梅丸可有效降低血糖，改善臨床癥狀。趙強(qiáng)[23]通過(guò)對(duì)106例上熱下寒型2型糖尿病患者進(jìn)行12周連續(xù)治療，經(jīng)數(shù)據(jù)顯示FPG觀察組下降(2.25±1.33)mmol/L，對(duì)照組下降(1.70±0.99)mmol/L，2 h FBG觀察組下降(5.25±2.34)mmol/L，對(duì)照組下降(3.09±1.57)mmol/L，觀察組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組。聶鯤[24]通過(guò)對(duì)100例上熱下寒型2型糖尿病患者服用烏梅丸進(jìn)行療效觀察，治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組，數(shù)據(jù)表明FPG治療組下降(2.86±1.00)mmol/L，對(duì)照組下降(1.66±1.00)mmol/L，2 h FBG治療組下降(5.29±2.14)mmol/L，對(duì)照組下降(3.14±1.48)mol/L，烏梅丸可顯著降低血糖等指標(biāo)。謝更鐘等[25]通過(guò)對(duì)60例2型糖尿病上熱下寒型患者服用烏梅丸進(jìn)行臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)烏梅丸能顯著改善患者口渴多飲、頭暈乏力、腰膝酸軟、夜尿頻多等臨床癥狀，F(xiàn)PG治療組下降(2.54±0.30)mmol/L，對(duì)照組下降(1.80±0.24)mmol/L，2 h FBG治療組下降(4.13± 0.16)mmol/L，對(duì)照組下降3.41 mol/L，HbAlc治療組下降(1.66± 0.08)%，對(duì)照組下降(1.40± 0.03)%，血糖指標(biāo)下降顯著。王高雷[26]以152例上熱下寒型2型糖尿病患者為觀察對(duì)象，治療三周后數(shù)據(jù)表明FPG治療組下降(6.42± 1.21)mmol/L，對(duì)照組下降(5.74± 1.13)mmol/L，治療組達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，2 h FBG治療組下降(10.26± 0.67)mmol/L，對(duì)照組下降(9.36±0.68)mol/L，治療組達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，HbAlc治療組下降(3.79± 0.36)%，對(duì)照組下降(3.22± 0.34)%，治療組達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，烏梅丸可顯著提高血糖達(dá)標(biāo)率，有助于控制患者病情進(jìn)展。

綜上所述，烏梅丸可有效降低患者血糖，餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白，也可顯著改善患者口渴多飲、腰膝酸軟、夜尿頻多等癥狀，且治療達(dá)標(biāo)率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組。但各個(gè)臨床觀察數(shù)據(jù)有關(guān)血糖、餐后 2 h 血糖及糖化血紅蛋白的下降有較大的差別，可能與患者的年齡、性別、糖尿病病程、其他基礎(chǔ)病、烏梅丸劑量、治療周期以及血糖測(cè)量有很大的關(guān)系，但總體來(lái)講其降糖水平顯著，進(jìn)一步證明烏梅丸可用于上熱下寒型2型糖尿病患者的治療。

5 小結(jié)

在我國(guó)，20～79歲人群糖尿病發(fā)生率較高，其中90%以上為2型糖尿病[27]。因長(zhǎng)期高血糖對(duì)人體危害很大，可產(chǎn)生嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥，會(huì)損傷多組織器官，造成心、腎、眼、足等功能障礙，且預(yù)后較差，給患者及家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[28]，所以其預(yù)防與治療很關(guān)鍵。在臨床上，2型糖尿病西醫(yī)學(xué)治療方法有胰島素、降血糖藥等，其降糖與控血糖效果很好，但同時(shí)耐藥性也隨之而來(lái)，所以可以聯(lián)合中醫(yī)藥方法治療。根據(jù)大量臨床數(shù)據(jù)分析，采用中西醫(yī)結(jié)合治療比單獨(dú)使用西醫(yī)治療效果更佳，采用中醫(yī)辨證論治，先辨證型，再對(duì)應(yīng)理法方藥，更要注重所處疾病階段，避免失治誤治。中醫(yī)提倡治未病，所以預(yù)防也是需要積極關(guān)注的，需要醫(yī)者與患者的共同配合，可采用西醫(yī)方面的健康宣教，指導(dǎo)患者自我監(jiān)測(cè)血糖，向患者解釋遵醫(yī)囑飲食及運(yùn)動(dòng)的重要性，及中醫(yī)的八段錦練習(xí)、耳穴貼壓、辨證施膳等。