黃酮類成分抗胃潰瘍的藥效及作用機制研究進展

秦華珍，戴慶玲，陳俊其，何瑞坤，黃煥迪，柳俊輝，鐘 貴，黃燕瓊

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530023）

黃酮類成分（flavonoids）是廣泛存在于中藥中的一類化合物成分，其種類豐富，約有1萬多種，主要分為黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、黃烷酮類、茶兒酮類等。現(xiàn)代科學(xué)研究表明，黃酮類成分具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗血栓、抗胃潰瘍、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，為中藥的活性成分之一［1］。

胃潰瘍是臨床上常見的消化性疾病之一，以胃痛、中上腹偏高處或劍突下、劍突下偏左側(cè)疼痛為主要臨床癥狀，其疼痛多發(fā)生在餐后，也有患者表現(xiàn)為無腹痛感，但卻以嘔血或黑便為首發(fā)癥狀，兼有噯氣、反酸、惡心、嘔吐等其他消化道癥狀。胃潰瘍屬中醫(yī)內(nèi)科疾病胃脘痛的范疇［2］。本研究通過對近年來黃酮類成分抗胃潰瘍藥效及作用機制文獻進行整理分析，以期為進一步研究開發(fā)黃酮類成分的藥用價值提供參考。

1 黃酮類成分抗胃潰瘍的藥效學(xué)研究進展

1.1 對胃黏膜損傷的影響

胃黏膜損傷是胃潰瘍發(fā)生的直接表現(xiàn)形式，通過對胃潰瘍胃黏膜損傷的病理學(xué)觀察往往能夠得到直觀的病情評價，病理學(xué)觀察也能區(qū)分胃潰瘍與萎縮性胃炎、胃癌等其他胃部疾病的病理情況，制定明確的治療方案，同時也是評價胃潰瘍治療效果的主要手段。

周臻等［3］從龍須藤中制備得到龍須藤多甲氧基總黃酮（PMFBC），通過對吲哚美辛、乙醇及應(yīng)激性胃潰瘍動物模型的潰瘍面積測定，結(jié)果表明PMFBC能夠降低吲哚美辛、乙醇及應(yīng)激性胃酸增多等多種因素對潰瘍面的攻擊，減少胃潰瘍面的形成，具有對多種胃潰瘍的預(yù)防與治療作用，并提出PMFBC的胃潰瘍預(yù)防與治療作用可能與其抗氧化能力有關(guān)。劉洪梅等［4］對牛耳楓、辣蓼混合物進行發(fā)酵，得到發(fā)酵產(chǎn)物楓蓼，測定得到發(fā)酵后的楓蓼中黃酮含量提升，為主要的活性成分；在對楓蓼黃酮的藥效試驗中發(fā)現(xiàn)，楓蓼高、中、低劑量組都具有顯著的對乙醇誘導(dǎo)的急性大鼠胃潰瘍治療作用，能夠減少潰瘍指數(shù)，增加抑制率，表明楓蓼發(fā)酵物總黃酮具有抗?jié)兊乃幚砘钚浴?/p>

李燕婧等［5］對多葉越南槐總黃酮的藥理作用進行研究，通過10倍顯微鏡觀察急性胃潰瘍大鼠潰瘍長度，并以總和作為潰瘍指數(shù)進行差異統(tǒng)計，顯示多葉越南槐總黃酮能夠降低潰瘍指數(shù)，對急性胃潰瘍具有治療作用。其試驗結(jié)果還提出，多葉越南槐與其同科同屬同種的山豆根具有相似的抗胃潰瘍藥理活性，在給藥劑量同樣為200 mg/kg時，使用多葉越南槐總黃酮組與使用山豆根總黃酮組的潰瘍指數(shù)分別為（40.62±11.71）和（46.64±16.55），藥效上非常相近，提出了同科同屬同種的藥物在治療作用上存在相似性的觀點。

1.2 對胃消化液分泌的影響

胃消化液是由胃酸、胃蛋白酶及多種離子構(gòu)成的液體，胃消化液的自我消化作用往往是胃潰瘍產(chǎn)生的直接因素［6］?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明，胃潰瘍病理的產(chǎn)生過程中，病患體內(nèi)胃消化液的分泌往往超出正常機體范圍［7］。因此，通過改善胃消化液的分泌、胃消化液的酸堿度及胃蛋白酶活性，是目前對胃潰瘍的主要治療方法之一。

甘草總黃酮被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗?jié)兯幚砘钚裕藖唩啠?］研究表明甘草總黃酮能夠降低胃蛋白酶活性和胃液分泌量，還可促進胃黏膜黏液分泌，發(fā)揮抗?jié)冏饔谩?/p>

江濤等［9］通過多種大鼠胃潰瘍模型研究高良姜總黃酮對胃潰瘍的預(yù)防與治療效果。以胃液量、游離酸、總酸度、總酸排出量、胃蛋白酶活力為評價因素，結(jié)果顯示，高良姜總黃酮能夠降低多種胃潰瘍動物模型的胃液量、游離酸、總酸度、總酸排出量與胃蛋白酶活力，表明高良姜總黃酮對多種急、慢性胃潰瘍模型所致的胃液、胃酸及胃蛋白酶活力分泌增多都具有抑制作用，改善胃內(nèi)酸環(huán)境，減弱損傷因子對胃黏膜的侵蝕作用。

2 黃酮類成分抗胃潰瘍的作用機制研究進展

2.1 對胃黏膜血流量的影響

胃黏膜血流量是維持胃黏膜組織完整功能的重要因素，胃黏膜血流量能夠提供胃黏膜細(xì)胞向胃腔內(nèi)排放H+所需的能量，并為胃黏膜上皮細(xì)胞的增殖與更新提供必要的營養(yǎng)和能量［10］。胃潰瘍病理過程中，由于胃組織對應(yīng)激能力的增強，導(dǎo)致胃組織平滑肌收縮，胃黏膜血管收縮、痙攣，胃黏膜血流量減少，形成胃組織局部缺血、缺氧性損傷，形成潰瘍［11］。因此，維持胃黏膜血管的通透性、保障胃黏膜供血充足是促進胃黏膜自我修復(fù)、治療胃潰瘍的重要手段。

赤土茯苓苷是從赤土茯苓中提取并分離出來的一種黃酮苷類，具有抗?jié)兊幕钚宰饔?。馮小東［12］在研究赤土茯苓苷對應(yīng)激性潰瘍小鼠的試驗中發(fā)現(xiàn)，赤土茯苓苷能夠抑制應(yīng)激性潰瘍的產(chǎn)生，并且隨著給藥劑量的增加，潰瘍抑制率相應(yīng)提高。同時，通過對胃黏膜血流量的測定表明，赤土茯苓苷能夠增加胃黏膜血流量與谷胱甘肽過氧化物酶的活性，表明其可以提高胃黏膜血流量，促進胃黏膜細(xì)胞的新陳代謝，維持細(xì)胞的功能完整性，提高胃黏膜的抗氧化能力，從而起到對胃潰瘍的治療效果。

柚皮苷是常見雙氫黃酮類化合物，存在于陳皮、枳實等多種中藥中，也是其主要活性成分之一［13］。柚皮苷在臨床上已作為抗胃潰瘍的中成藥進行開發(fā)，表明其具有抗胃潰瘍的藥理活性［14，15］。賀敏等［16］對柚皮苷抗胃潰瘍機制研究表明，乙酸性胃潰瘍大鼠血清及胃組織中一氧化氮（NO）含量顯著低于正常大鼠，提示血清中NO具有舒張血管、增加胃黏膜血流量、改善受損血管通透性以及拮抗內(nèi)皮素（ET）等作用，與胃黏膜的修復(fù)與維持胃黏膜完整性具有密切關(guān)系。通過柚皮苷的給藥治療后，胃潰瘍大鼠血清及胃組織中NO含量提高，表明柚皮苷能通過刺激胃黏膜細(xì)胞釋放NO，增加胃黏膜血流量，加快胃黏膜細(xì)胞的增殖與修復(fù)，起到預(yù)防和治療胃潰瘍的作用。同時表明，橙皮苷能夠促進胃黏膜的抗氧化能力，表明黃酮類成分對胃潰瘍的作用機制是多方面、多途徑的調(diào)控作用。

葛根素是常見的異黃酮類化合物，具有促進血管舒張的作用，臨床主要用來治療多種心腦血管疾病。王福文等［17］試驗研究發(fā)現(xiàn)，葛根素對大鼠應(yīng)激性胃黏膜損傷的保護作用主要通過擴張血管，促進NO的釋放，抑制ET的收縮血管作用，緩解胃痙攣狀態(tài)，縮短胃收縮時間，減輕胃黏膜血管壓力，增加胃黏膜血流量，從而減輕胃黏膜損傷，提出NO與ET的失衡是造成胃黏膜血流異常的主要原因。

2.2 對胃黏膜抗氧化能力的影響

胃潰瘍產(chǎn)生的過程中伴隨著一系列的炎癥反應(yīng)與炎癥因子的作用，胃黏膜往往受到炎癥因子的攻擊造成過氧化損傷。黃酮類成分具有酚羥基結(jié)構(gòu)，使其表現(xiàn)出優(yōu)良的抗氧化能力，在現(xiàn)代科學(xué)研究中，有學(xué)者認(rèn)為黃酮類成分的抗氧化能力是其發(fā)揮抗胃潰瘍藥效作用的重要機制［18］。

在胃黏膜過氧化損傷的過程中，丙二醛（MDA）常作為反映胃黏膜過氧化損傷的標(biāo)志性成分，過氧化物歧化酶（SOD）則反映了胃黏膜抗氧化能力的強弱［19］。酒精性胃潰瘍是臨床上常見的胃潰瘍病理類型，多出現(xiàn)于過度飲酒之后，其胃黏膜損傷與酒精的氧化作用有關(guān)［20］。甘典輝等［21］通過無水乙醇致大鼠胃黏膜損傷模型，研究白子菜總黃酮對胃黏膜的保護作用及其機制。結(jié)果表明，胃黏膜損傷大鼠血清中MDA含量增加，SOD活性減弱，隨著不同劑量白子菜總黃酮的給藥，胃黏膜損傷大鼠血清及胃組織中MDA含量降低，SOD活性增加，同時觀察到胃黏膜損傷指數(shù)降低，損傷抑制率提高，表明白子菜總黃酮能夠抑制乙醇引起的胃黏膜損傷，主要機制是通過降低血清與胃組織中MDA含量，提高SOD活性，增加胃黏膜的抗氧化能力，起到保護胃黏膜的作用。黃進波等［22］對竹葉黃酮的研究中發(fā)現(xiàn)，竹葉黃酮能夠降低乙醇所致的胃黏膜過氧化損傷，通過SOD/MDA的比值參考，提出竹葉總黃酮可能是通過參與外源性抗氧化與抑制氧自由基的過程降低胃潰瘍大鼠胃黏膜損傷，其抗氧化能力與維生素E具有相近的能力，同時提出竹葉黃酮還能通過促進NO、PEG2的含量，舒張黏膜血管，清除上皮損傷，發(fā)揮抗胃潰瘍的藥效。

Li等［23］研究表明，雞骨草總黃酮對乙醇所致的氧化性胃黏膜損傷所引起的胃潰瘍具有良好的治療作用。通過對胃組織中過氧化物歧化酶、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）及髓過氧化物酶（MPO）多種抗氧化酶的活性測定，結(jié)果表明雞骨草具有提高胃黏膜抗氧化能力、降低胃黏膜過氧化損傷的作用，同時通過對潰瘍指數(shù)的統(tǒng)計，表明胃黏膜的抗氧化能力與胃潰瘍關(guān)系密切，過氧化損傷是乙醇所致胃潰瘍的主要因素。

李志坤等［24］在研究苦苣總黃酮的藥理作用與機制時發(fā)現(xiàn)，運動應(yīng)激性胃潰瘍大鼠血清及胃組織中MDA含量顯著升高，SOD活性顯著降低，同時胃黏膜損傷程度嚴(yán)重，并與運動負(fù)荷量呈正相關(guān)。在給與高劑量的苦苣總黃酮后，胃潰瘍大鼠血清及胃組織中MDA含量降低，SOD活性顯著升高，同時胃黏膜損傷程度較輕。說明苦苣總黃酮具有提升胃潰瘍大鼠體內(nèi)SOD活性的能力，并表示脂質(zhì)過氧化物與其代謝產(chǎn)物MDA是致使組織損傷的主要因素，而SOD活性增強是大鼠抵御胃黏膜損傷、防止過氧化損傷的重要因素。

2.3 對胃腸激素的影響

胃腸激素是一類能夠促進消化器官運動的激素，具有推動胃排空、刺激胃液、胃酸、胃蛋白酶分泌的調(diào)控作用［25］。胃腸激素在空腹時含量較低，在胃腸器官受到應(yīng)激性刺激時大量分泌，胃潰瘍過程中，胃腸激素分泌異常，胃消化液大量分泌，對潰瘍面產(chǎn)生進一步損傷，導(dǎo)致潰瘍難以愈合，對胃腸激素的調(diào)控在治療胃潰瘍上具有重要的意義。

劉可云等［26］對水黃皮根總黃酮對急性胃潰瘍大鼠的治療作用研究中發(fā)現(xiàn)，隨著胃潰瘍的治愈，大鼠胃腔內(nèi)胃液、胃酸的排出量大幅減少，與給藥劑量呈現(xiàn)相關(guān)性，通過測定大鼠血清中GAS含量，發(fā)現(xiàn)GAS隨著胃潰瘍的治愈相應(yīng)減少。現(xiàn)代科學(xué)研究表明，GAS具有促進胃腸運動、增加胃酸分泌的功能，因此推測水黃皮根總黃酮能夠通過G細(xì)胞分泌胃泌素，抑制胃酸的生成，從而起到對胃黏膜保護和促進胃黏膜修復(fù)的作用。同時提出，水黃皮根總黃酮具有多途徑調(diào)節(jié)胃黏膜修復(fù)和保護作用的機制。

安秀峰等［27］對孜然總黃酮抗胃潰瘍的試驗研究發(fā)現(xiàn)，乙醇、幽門結(jié)扎、利血平誘導(dǎo)3種試驗性胃潰瘍大鼠胃液及胃酸的排出量都增多，同時GAS的分泌也相應(yīng)增加，表明GAS對試驗性胃潰瘍所引起的胃消化液分泌增多有關(guān)鍵的影響。通過孜然總黃酮的給藥，胃潰瘍大鼠體內(nèi)GAS分泌減少，胃消化液的分泌也相應(yīng)減少。表明孜然總黃酮通過抑制GAS的分泌，抑制胃酸等胃消化液的分泌，降低胃黏膜的損傷程度。

2.4 對胃黏膜屏障修復(fù)的影響

胃黏膜抵抗外來因素侵蝕的防御功能主要是由胃黏膜屏障負(fù)責(zé)，胃黏膜屏障主要由黏液層屏障與胃黏膜上皮層屏障組成，其由胃黏膜上皮表面覆蓋的富含HCO3-的不可溶性黏液凝膠構(gòu)成，具有中和胃酸、減少H+進入胃黏膜細(xì)胞內(nèi)的作用，胃黏膜上皮層屏障則是由緊密連接的上皮細(xì)胞組成，能夠有效防止H+向上皮細(xì)胞內(nèi)擴散，同時能夠分泌HCO3-至黏液層，起到中和胃酸，使胃黏膜上皮細(xì)胞表面維持中性［28］。修復(fù)并維持胃黏膜的完整性，是治療胃潰瘍的重要措施。

現(xiàn)代科學(xué)研究表明，胃潰瘍的修復(fù)和愈合過程都是通過相似的過程完成，通過生長因子的調(diào)節(jié)作用，壞死的胃黏膜上皮細(xì)胞脫落清除，胃潰瘍底部肉芽組織形成，潰瘍邊緣黏膜腺體擴張，黏膜上皮細(xì)胞增生、分化并向潰瘍中心移行，覆蓋潰瘍底部。腺體分化，形成成熟的腺體，恢復(fù)胃黏膜的完整性［29，30］。劉可云等［31］研究發(fā)現(xiàn)，水黃皮根總黃酮對乙酸性胃潰瘍大鼠的胃潰瘍治療作用中，表皮生長因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）的表達發(fā)揮了對胃潰瘍損傷胃黏膜屏障的修復(fù)作用，表明在正常大鼠的胃黏膜上EGF和TGF-α的表達很少，在形成胃黏膜損傷后，損傷組織附近EGF及TGF-α表達大幅增加，說明機體產(chǎn)生了自愈過程，通過水黃皮根總黃酮的干預(yù)后，損傷組織附近表皮生長因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）的表達進一步增強，表明水黃皮根總黃酮能夠刺激機體的自愈能力，對損傷胃組織產(chǎn)生修復(fù)作用。

黃國棟等［32］認(rèn)為，胃黏液層的修復(fù)與三葉因子（ITF）密切相關(guān)，推測ITF能夠通過與黏液層中糖蛋白結(jié)合，形成穩(wěn)定的凝膠化合物，增加黏液層厚度，修復(fù)黏液層。臨床研究［30］表明，沙棘原花青素治療消化性潰瘍，對比西藥雷尼替丁膠囊具有更好的治療效果。對治療患者體內(nèi)氨基己糖、磷脂及三葉因子（ITF）進行測定，結(jié)果顯示治療后患者體內(nèi)氨基己糖、磷脂及ITF均有提升。沙棘原花青素能夠通過提高ITF的表達，增加氨基己糖和磷脂的分泌，對胃黏液層進行修復(fù)，增強胃黏膜屏障的穩(wěn)定性，通過疏水性作用維持胃黏膜的正常狀態(tài)，達到對胃潰瘍的治療效果。

3 結(jié)語

中藥黃酮類成分具有修復(fù)胃黏膜、降低胃消化液的抗胃潰瘍藥效。通過對中藥黃酮類成分抗胃潰瘍藥效及機制的整理與分析，發(fā)現(xiàn)中藥黃酮類成分主要通過增加NO、PGE2等因子，擴張血管、增加胃黏膜血流量，為胃黏膜上皮細(xì)胞代謝更新提供營養(yǎng)與能量運輸；通過提高SOD、CAT、GSH、MPO等多種過氧化物酶活力，提高胃黏膜的抗氧化能力，降低胃黏膜的過氧化損傷，維持胃黏膜完整性；通過抑制GAS等胃腸激素分泌，降低胃消化液的分泌，減少胃消化液對胃黏膜的消化作用，促進潰瘍面的愈合；通過促進EGF、TGF-α等生長因子分泌，修復(fù)損傷細(xì)胞和胃黏膜組織，保證胃黏膜屏障的完整性，從而發(fā)揮抗胃潰瘍的藥效。同時，中藥黃酮類成分發(fā)揮抗胃潰瘍的藥效機制往往不是單一的，通過多途徑對胃黏膜及胃消化液等因素進行調(diào)節(jié)，表明中藥黃酮類成分具有很高的抗?jié)兯幱脙r值。