尿酸性腎病治療的研究進(jìn)展

劉鳳，潘博，劉曉惠

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 南充 637000）

0 引言

由于中國市場經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，人民的生活水平和飲食結(jié)構(gòu)都產(chǎn)生了明顯變化，根據(jù)流行病學(xué)研究，全球范圍內(nèi)的高尿酸血癥和痛風(fēng)患病率最近呈增長趨勢，而尿酸性腎病也日益普遍，中國HUA的總體患病率為13.3%[1]。HUA的概念為正常嘌呤飲食下，無論男性或女性，非同日二次空腹血尿酸水平＞420μmol/l（7mg/mL），即可診斷為HUA[2]。HUA可加重腎臟病的進(jìn)展，是導(dǎo)致心血管事件、慢性腎衰竭、糖尿病和代謝紊亂的獨立危險因素。

1 尿酸的性質(zhì)

尿酸（uric acid）是人體嘌呤的代謝終產(chǎn)物，它是一種有機(jī)酸，電離的尿酸很容易行成尿酸一價鈉鹽，以下簡稱為尿酸鹽（urate）。在血液PH值為7.4時，尿酸主要以尿酸鹽的形式存在于血漿、細(xì)胞外液和滑膜液，僅僅約4%～5%的尿酸可與血漿蛋白結(jié)合。

2 尿酸的來源與代謝

尿酸由外源性攝入的膳食嘌呤（20%）和體內(nèi)分解的嘌呤化合物（80%）在肝臟中產(chǎn)生，約2/3尿酸通過腎臟排泄，其余經(jīng)胃腸道排泄[3-4]。尿酸在腎臟排泄的經(jīng)典模型是由以下4步組成：①腎小球濾過（血中尿酸能100%濾過）；②腎小管重吸收（約98%～100%）；③腎小管再分泌（達(dá)50%）④分泌后的再重吸收（達(dá)40%），最后6%～10%腎小球濾過的尿酸隨之排出體外[5]。

3 腎臟疾病與HUA的關(guān)系

腎臟疾病與HUA之間相互影響,研究顯示血尿酸每升高60μmol/l（1mg/mL），患腎臟疾病風(fēng)險將增加7%～11%[6]，腎功能惡化的風(fēng)險增加14%[7]，CKD患者全因死亡風(fēng)險增加約8%[8]，腎臟疾病引起HUA的機(jī)制主要有兩點：①腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）下降導(dǎo)致血尿酸濾過減少。②腎小管功能受損導(dǎo)致對尿酸的重吸收增加和（或）分泌下降。而HUA引起腎臟疾病的具體致病機(jī)制主要分為直接與間接損傷，直接損傷的機(jī)制主要為經(jīng)腎小球濾過的尿酸轉(zhuǎn)換為單鹽一水化合物或尿酸鹽結(jié)晶，并大量堆積在腎小管和腎間質(zhì)中，造成腎臟的實質(zhì)性損傷，如炎性反應(yīng)和纖維化的形成。同時HUA形成的尿酸結(jié)石對腎臟的直接損傷就是梗阻，以及梗阻引發(fā)的一系列并發(fā)癥。間接損傷機(jī)制推測主要為以下幾點[9]：①內(nèi)皮功能紊亂；②炎性反應(yīng)；③腎素血管緊張素的激活；④代謝綜合征；⑤腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

4 尿酸性腎病的分類

4.1 急性尿酸性腎?。╝cute uric acid nephropathy）

急性HUA常導(dǎo)致急性腎損害，被稱為急性尿酸性腎病。其發(fā)生機(jī)制與尿酸鹽的代謝以及這種物質(zhì)以接近或超過過飽和的濃度存在密切相關(guān)。當(dāng)尿酸鹽以極高的濃度從血漿中過濾出來，并在逐漸呈酸性的環(huán)境中在腎小管系統(tǒng)的整個過程中進(jìn)一步濃縮時，會導(dǎo)致腎小管沉淀和阻塞。AUAN通常發(fā)生在體內(nèi)大量組織破壞時，例如橫紋肌溶解綜合征及惡性腫瘤化療后。

4.2 慢性尿酸性腎?。╟hronic uric acid nephropathy）

慢性高尿酸血癥引起的慢性腎臟受損稱為慢性尿酸性腎病,我們也習(xí)慣性的將其稱為痛風(fēng)性腎?。╣outy nephropathy）,是最常見的HUA腎臟損害。其主要致病機(jī)制為尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎組織（主要沉積于腎間質(zhì)）導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎及腎臟纖維化[10]。臨床表現(xiàn)多為腎小管濃縮功能下降（如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿）或腎小球濾過率下降。

4.3 尿酸結(jié)石（urate stone）

尿酸在尿路的結(jié)晶形成可引起結(jié)晶尿、尿路結(jié)石和梗阻。尿酸化和尿排泄受損為尿酸結(jié)石形成的兩個主要因素，此外，一些疾病如代謝綜合征、糖尿病、肥胖等是尿酸性結(jié)石形成的高危因素。尿酸結(jié)石多在痛風(fēng)的關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)前就已形成，隨著SUA水平升高和尿尿酸排泄增加，尿酸結(jié)石形成的幾率增加。其主要臨床表現(xiàn)為腰痛和血尿。尿酸結(jié)石超聲檢查不易檢出，雙能CT可很好的鑒別尿酸結(jié)石與其他成分的結(jié)石[11]。

5 治療

治療方式分為一般治療、降尿酸藥物治療、手術(shù)治療、腎臟替代治療。治療目標(biāo)為：血尿酸＜360μmol/l（6mg/mL）。

5.1 一般治療

5.1.1 患者教育

需充分告知患者尿酸性腎病是一種慢性疾病，增加其治療的依從性。2020年美國痛風(fēng)指南中提到堅持降尿酸治療在幾種常見慢性疾病治療中的依從性最低[12]。故患者教育，提高患者對HUA的認(rèn)知和治療依從性對患者的治療及預(yù)后至關(guān)重要。

5.1.2 低嘌呤飲食、低果糖飲食

飲食治療在尿酸性腎病的患者治療中占有非常顯著的地位，研究顯示通過正確的飲食治療能降低10%～18%的血尿酸水平或下降70～90μmol/L[13-15]，肉類和海鮮攝入量的增加與更高的SUA相關(guān)，故尿酸性腎病患者應(yīng)嚴(yán)格限制高嘌呤飲食攝入，鼓勵奶制品和新鮮蔬菜的攝入。

5.1.3 健康的生活方式，戒煙、限酒、減肥、適量運(yùn)動

大量研究顯示吸煙與被動吸煙將會增加尿酸性腎病和痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險，故戒煙、避免被動吸煙是必須的。酒精在其代謝過程中可使三磷酸腺苷的消耗增加，導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生增加，而且酒精可使血清乳酸升高，導(dǎo)致尿酸排泄減少[16]。故在尿酸性腎病患者中應(yīng)嚴(yán)格限酒。HUA患者大多數(shù)伴有肥胖，研究顯示肥胖是HUA及痛風(fēng)發(fā)生的危險因素之一[17]，體重指數(shù)與痛風(fēng)的發(fā)病率呈正相關(guān)，適量運(yùn)動、減肥不僅可降低血尿酸水平還可以減少蛋白尿水平從而阻止尿酸性腎病的發(fā)展[18]。

5.1.4 大量飲水、堿化尿液

大量飲水可增加尿酸的排泄,建議HUA患者每日飲水量應(yīng)≥2000mL；堿化尿液的過程中應(yīng)嚴(yán)密檢測尿液PH值，控制在6.2～6.9之間。常用于堿化尿液的藥物有碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、枸櫞酸制劑等。

5.2 降尿酸藥物治療

總體原則：從低劑量起始用藥，后根據(jù)血尿酸水平、腎小球濾過率調(diào)量至維持用量，若單藥治療不能使血尿酸水平控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合用藥，整個降尿酸過程應(yīng)平穩(wěn)、緩慢。

5.2.1 抑制尿酸合成

5.2.1.1 別嘌醇

該藥是一種嘌呤類似物，通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,XO）起作用，黃嘌呤氧化酶將嘌呤代謝物轉(zhuǎn)化為尿酸鹽。因此，XOIs可減少內(nèi)源性和飲食中嘌呤來源的尿酸鹽產(chǎn)生，是目前推薦的降尿酸的一線用藥，但其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇主要通過腎臟排泄，而且黃嘌呤在腎衰竭中可積累，別嘌醇會加劇這種情況，故會增加藥物中毒風(fēng)險[19]。對于所有開始使用別嘌醇治療的患者，起始劑量應(yīng)低，在腎功能不全的患者治療中起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR（估算的腎小球濾過率）[20]，特別是對于CKD 4或5期患者為50 mg/d，而不是所有其他患者100 mg/d。該藥最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。使用別嘌醇治療期間應(yīng)特別注意其可能發(fā)生致命性的Stevens-Johnson綜合征，是一種嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，較為罕見,但一旦發(fā)生，死亡率可高達(dá)30%。相關(guān)研究表明，別嘌呤醇引起的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)與HLA-B＊ 5801 基因有密切相關(guān)，該基因在中國（漢族）、泰國、韓國人群中陽性率高，有指南建議在別嘌醇治療前進(jìn)行該基因篩查[21-22]，對于基因檢測陽性者應(yīng)避免使用別嘌醇。

5.2.1.2 非布司他

是一種非嘌呤選擇性藥物，能阻斷尿酸的合成，且其對嘌呤嘧啶代謝酶的影響較小，在肝臟代謝后由胃腸道、腎臟排出，是一種雙通道排泄藥物，與其他降尿酸藥物相比，其降尿酸效果及腎臟的保護(hù)作用更佳[23-25]，對于輕中度腎損害患者無需減少劑量，因其主要在肝臟代謝，對于eGFR＜30mL/min的慢性腎功能不全或接受血液透析患者，優(yōu)先選用非布司他。在非布司他對比別嘌醇研究（FACT）試驗[26]中及非布司他的療效研究（APEX）試驗[27]中，均顯示非布司他降血尿酸達(dá)標(biāo)率優(yōu)于別嘌醇及安慰劑組，其在有效性和安全性方面均較別嘌醇更有優(yōu)勢，過去因其費(fèi)用昂貴使用受到限制，但現(xiàn)隨其價格降低使用逐漸廣泛，已成為目前降尿酸一線用藥。非布司他最常見的不良反應(yīng)為初始治療8周內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作[28]，其余包括肝功能異常、頭痛、皮疹、過敏反應(yīng)、骨骼肌系統(tǒng)損害等。

5.2.1.3 托匹司他

該藥為一種新型非嘌呤類選擇性XO抑制劑，可選擇性、可逆地抑制XO，降低血尿酸水平。該藥幾乎100%經(jīng)過肝臟和膽汁排泄，不經(jīng)過腎臟排泄，研究表明托匹司他在降尿酸的同時還具有抗氧化、降尿蛋白、保護(hù)腎臟作用，因此特別適合腎功能不全患者[29]。托匹司他優(yōu)于非布司他的地方在于降尿酸過程中形成的托匹司他-XOR復(fù)合物分解的半衰期較長，使其具有長效的降尿酸效果。成年人起始劑量20mg，2次/d，可根據(jù)血尿酸水平逐漸增加劑量，最大劑量80mg，2次/d。但目前該藥尚在專利期，故未在國內(nèi)上市，其針對中國患者的臨床研究數(shù)據(jù)較少，其有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。

5.2.1.4 烏地辛

該藥為一種嘌呤核苷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase，PNP）抑制劑，與XO抑制劑相比，其能更強(qiáng)地抑制尿酸前體的產(chǎn)生，有明顯的降尿酸效果。在該藥物進(jìn)行的臨床試驗研究中證實了其具有良好的降尿酸作用，但其應(yīng)用隨著劑量的增加可造成淋巴細(xì)胞亞群的減少，PNP表達(dá)的缺乏與免疫缺陷和自身免疫性疾病有關(guān)，故該藥治療過程中存在免疫抑制、感染等嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險，故安全性有待提高。

5.2.2 促進(jìn)尿酸排泄

5.2.2.1 苯溴馬隆

該藥為非選擇性尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）抑制劑，是降尿酸的一線用藥，盡管當(dāng)估計的腎小球濾過率30mL/（min·1.73m2），時療效會降低，但該藥對輕中度腎功能受損的患者是有效的。然而，苯溴馬隆與肝毒性作用有關(guān)，并且不能廣泛使用。此外，腎結(jié)石、急性尿酸性腎病和血液透析患者禁用。該藥物使用時應(yīng)注意飲水與堿化尿液。主要的不良反應(yīng)為肝功能受損。

5.2.2.2 丙磺舒

該藥作用機(jī)制與苯溴馬隆相似，主要作為URAT1的抑制劑起作用，能夠促進(jìn)尿酸在尿液中的排泄。治療時應(yīng)根據(jù)血尿酸水平以最小有效量維持，可作為單一療法或與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。該藥是一種相對較弱的藥劑，需要每天多次給藥并消耗大量水來降低腎結(jié)石的風(fēng)險，且該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此限制了其在臨床的使用[30]。

5.2.2.3 來辛奴拉（RDEA594）

該藥能同時抑制URAT1和OTA4，OAT4是另一種負(fù)責(zé)尿酸鹽腎臟吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從而促進(jìn)尿酸在腎臟的排泄，是一種新的尿酸促排藥。已分別于2015年及2016年被批準(zhǔn)于美國和歐洲上市，國外相關(guān)臨床研究顯示來辛奴拉具有良好的降尿酸作用，且安全耐受性較好[31-32]。使用前需評估腎功能，eGFR＜45mL/(min·1.73m2)，不建議使用[33]。其批準(zhǔn)的使用劑量為200mg/d，常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、胃腸道反應(yīng)等。

5.2.2.4 維立諾雷（RDEA3170）

該藥是一種新型的URAT1選擇性抑制劑。它是在來辛奴拉的基礎(chǔ)上通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化而來，其藥物相互作用少，降尿酸效果呈劑量依賴性，起始從小劑量開始。目前多項研究已經(jīng)證實其降尿酸的療效與安全性。

其他促尿酸排泄藥物：另外報道的降尿酸排泄藥物還有阿鹵芳脂、UR1102、曲尼司特、左托非索泮等。該類藥物大多處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，且療效及安全性多不確定，故在此不展開討論。

5.2.3 同時抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄的雙靶點藥物

代表藥物有KUX-1151和RLBN-1001。其作用機(jī)制為對黃嘌呤氧化酶和URAT1具有雙重抑制作用。該類藥物均已進(jìn)入臨床試驗，但研究結(jié)果尚未公布。

5.2.4 尿酸酶

代表藥物有拉布立酶和培戈洛酶，其作用機(jī)制是將尿酸鹽轉(zhuǎn)化為水溶性更高且易于排泄的尿囊素從而降低血尿酸水平，可快速、強(qiáng)效的降低SUA水平，用于治療嚴(yán)重的難治性痛風(fēng)。

5.2.5 輔助降尿酸藥物

HUA也與一系列嚴(yán)重合并癥有關(guān)，包括高血壓，肥胖，糖尿病，心力衰竭等，這些疾病不僅相互影響，互為因果，而且可共同作用加重腎臟的損害。我們在治療相關(guān)代謝性疾病時需同時選用兼具降尿酸功能的藥物。氯沙坦可以抑制高血壓患者的 URAT1，降低 SUA 水平，從而使心血管事件減少13%～29%[34,35]；高血糖時因胰島素分泌可導(dǎo)致SUA水平升高，故糖尿病合并HUA的患者在選擇降糖藥時，應(yīng)盡可能避免選擇升高胰島素水平的藥物，如噻唑烷二酮類可通過減輕胰島素抵抗[36]，磺脲類可通過促進(jìn)尿酸排泄而降低血尿酸水平[37]。此外新型降糖藥物達(dá)格列凈、卡格列凈等鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SLGT-2）抑制劑通過介導(dǎo)GLUT9為高尿酸血癥的患者帶來益處[38]。高甘油三脂血癥和高膽固醇血癥合并HUA時可分別選用非諾貝特和阿托伐他汀鈣片，研究表明以上兩種藥物均有降尿酸作用[39,40]。

5.2.6 中醫(yī)藥

在《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識》[41]中提到土茯苓、虎杖、菝葜、姜黃能抑制XO的活性，從而降低SUA水平；萆薢、梔子、車前草等可調(diào)控URAT的表達(dá)，減少尿酸的重吸收，增加尿酸排泄。

5.3 手術(shù)治療

手術(shù)治療主要用于尿酸結(jié)石的患者，大多數(shù)尿酸結(jié)石經(jīng)藥物治療后可好轉(zhuǎn)，只有少數(shù)尿酸結(jié)石或伴有尿路梗阻的患者需要外科的干預(yù)[42]，根據(jù)結(jié)石大小選擇適合的手術(shù)方案。尿酸結(jié)石一般不需要開放式的手術(shù)治療。

5.4 腎臟替代治療

急性尿酸性腎病引發(fā)急性腎衰竭時或慢性尿酸性腎病進(jìn)入終末期腎衰竭時常需要使用腎臟替代治療，常用的方式有血液透析、腹膜透析、腎移植。

6 小結(jié)

尿酸性腎病患者的治療是一個綜合、長期的過程。其中對患者的教育、健康的生活方式、規(guī)律的運(yùn)動、合理的飲食、長期監(jiān)測血尿酸、蛋白尿、肌酐水平是治療的基礎(chǔ)。應(yīng)根據(jù)患者腎功能情況選擇適宜的降尿酸藥物，其中抑制尿酸合成的藥物常常作為首選?，F(xiàn)隨著新型降尿酸藥物的不斷涌現(xiàn)，患者未來血尿酸控制達(dá)標(biāo)率及遠(yuǎn)期預(yù)后有望進(jìn)一步提高。