生長激素治療對(duì)生長激素缺乏患兒糖脂、骨代謝影響的研究進(jìn)展

李廣欣，張梅

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272029；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)寧 272029）

0 引言

身材矮小是生長激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）最突出的臨床表現(xiàn)，也是就診的主要原因[1]。身材矮小不僅會(huì)造成身體上的差異，也會(huì)造成心靈創(chuàng)傷，如性格內(nèi)向、情緒不穩(wěn)定，以及學(xué)習(xí)社交障礙，甚至出現(xiàn)抑郁和自閉現(xiàn)象[2]。因此，恢復(fù)兒童的最終身高對(duì)于改善身材矮小所導(dǎo)致的身心問題及促進(jìn)其健康成長至關(guān)重要。目前，可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的治療方法主要是外源性重組人生長激素替代療法[3]。然而，生長激素（growth hormone，GH）替代治療不僅可以增加GHD患者的身高，對(duì)體內(nèi)代謝也會(huì)產(chǎn)生一定影響。成人GHD缺乏應(yīng)用GH治療后對(duì)代謝的有益影響已被證實(shí)[4]，而此結(jié)論是否適用于兒童尚不確定，因此，本文就這一方面的研究進(jìn)展做一探討。

1 GH治療對(duì)GHD兒童葡萄糖代謝的影響

生長激素通過肝臟、脂肪組織和肌肉三個(gè)對(duì)胰島素敏感的器官調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。GH治療既可以通過激活葡萄糖-脂肪酸循環(huán)來增加未酯化脂肪酸，抑制周圍組織中葡萄糖的氧化，又能降低肝組織對(duì)胰島素的敏感性，造成胰島素抵抗，最終升高血糖[5]。意大利一項(xiàng)對(duì)GHD兒童隨訪3年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些兒童經(jīng)GH治療1年后，糖化血紅蛋白顯著升高(P=0.0042)，OGTT試驗(yàn)中胰島素水平顯著升高(0minP＜0.0001，60minP=0.0018，120minP=0.0003)，胰島素抵抗發(fā)生率明顯升高(P＜0.05)。但這些改變是暫時(shí)的，在之后2年的隨訪中糖代謝指標(biāo)沒有進(jìn)一步改變[6]。另有一項(xiàng)對(duì)118例GHD患兒長期應(yīng)用GH治療的研究表明，在開始GH治療時(shí)，空腹和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）期間胰島素濃度均顯著增加，同時(shí)空腹血糖也顯著增加，但OGTT試驗(yàn)期間血糖濃度不變，在后續(xù)隨訪期間，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與基準(zhǔn)值相比沒有顯著變化，且在正常范圍內(nèi)，即使在GH治療前空腹血糖或糖耐量受損的患者中也是如此，并且GH治療期間發(fā)現(xiàn)的所有糖代謝異常指標(biāo)在飲食干預(yù)后是可逆的，不會(huì)導(dǎo)致糖尿病[7]。文中還指出，GH對(duì)碳水化合物代謝的影響主要通過對(duì)胰島素敏感性的直接負(fù)向作用和胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)的間接正向作用，GH治療第1年IGF-1變化與GH治療第1、2、3年后的糖代謝參數(shù)之間均有顯著相關(guān)性。并且，在治療的第一年，IGF-1的升高可以作為GH治療期間高?；颊咛欠€(wěn)態(tài)受損的預(yù)測(cè)因素[7]。

然而，目前就矮小兒童GH治療對(duì)糖代謝影響的研究結(jié)果不一致，一些研究發(fā)現(xiàn)GH治療不會(huì)導(dǎo)致糖代謝指標(biāo)的變化：Cencen Wang等[8]對(duì)17名GHD患兒皮下注射聚乙二醇-重組人生長激素，治療后每3個(gè)月檢測(cè)一次患兒的糖代謝指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與此一致的還有，中國76例基于不同體重指數(shù)分組的GHD兒童經(jīng)GH治療1年后，空腹血糖和空腹胰島素較治療前無改變[9]。造成結(jié)果不一致的原因可能是糖代謝可以用不同的標(biāo)記物來評(píng)估，如上面所述的空腹血糖、空腹胰島素、OGTT試驗(yàn)等，目前評(píng)估胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)是高胰島素血糖鉗夾技術(shù)[10]，然而，鉗夾是一種有創(chuàng)且昂貴的手術(shù)，很難在臨床上常規(guī)應(yīng)用，特別是在兒童中。因此，通過鉗夾獲得的胰島素敏感性的可靠數(shù)據(jù)非常稀少。而作為胰島素敏感性的血漿標(biāo)記物：脂肪因子，如脂聯(lián)素和抵抗素，已應(yīng)用于臨床。為了評(píng)估兩者的準(zhǔn)確性，Alessandro Ciresi等[11]對(duì)23例GHD兒童進(jìn)行1年GH治療，將鉗夾衍生指數(shù)與最常用的胰島素敏感性標(biāo)記物脂聯(lián)素和抵抗素水平進(jìn)行了比較，研究發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性和脂聯(lián)素、抵抗素水平的變化之間缺乏相關(guān)性，也就是說，通過循環(huán)標(biāo)志物進(jìn)行胰島素敏感性評(píng)估是局限的。臨床工作中，OGTT試驗(yàn)是評(píng)估糖代謝指標(biāo)應(yīng)用最廣泛的，且空腹和120分鐘的血清胰島素濃度被用作胰島素抵抗的標(biāo)志。糖化血紅蛋白主要用于糖尿病患者的長期血糖控制，代表空腹和餐后血糖狀態(tài)，是糖尿病長期并發(fā)癥的重要預(yù)測(cè)因子，在兒童糖尿病中不推薦使用[7]，此外，被評(píng)估人群的異質(zhì)性、不同劑量的GH以及不同的隨訪時(shí)間也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不同。因此，現(xiàn)在的結(jié)論是，GH治療可能會(huì)對(duì)短暫的增加GHD患兒胰島素抵抗、糖代謝異常，但未增加將來患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[10]，且長期GH治療是安全有效的[12]，在使用中需關(guān)注葡萄糖代謝，尤其是存在糖尿病危險(xiǎn)因素的兒童，至少每年進(jìn)行一次OGTT試驗(yàn)，這對(duì)評(píng)估血糖和胰島素水平是非常必要的[10]。

2 GH治療對(duì)GHD兒童脂代謝的影響

GH既可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞和心肌細(xì)胞產(chǎn)生GH介質(zhì)，也可以直接激活靶細(xì)胞產(chǎn)生生理降脂作用。GH通過激活胰島素敏感型脂肪酶，促進(jìn)脂肪分解，增加未酯化脂肪酸和甘油三酯，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，尤其是可降低四肢的脂肪含量[8]。成人GHD患者通常會(huì)因?yàn)橹x異常而出現(xiàn)動(dòng)脈硬化指數(shù)增加，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[13]。然而，有研究指出，動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素疾病，其根源在于兒童時(shí)期。低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平被認(rèn)為是大動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的預(yù)測(cè)因子，在兒童階段，內(nèi)皮已經(jīng)被激活，因此兒童時(shí)期脂代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的早期易感因素[14]。相似的結(jié)論還包括：青春期的非高密度脂蛋白膽固醇水平與成年后冠狀動(dòng)脈鈣化的存在有很強(qiáng)的相關(guān)性[15]。因此更多關(guān)注兒童時(shí)期脂代謝狀況十分必要。對(duì)于GHD，無論是兒童還是成人，合理的GH治療均可改善脂代謝紊亂，降低動(dòng)脈硬化指數(shù)，降低死亡率和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量[4,16]。

西班牙通過一項(xiàng)對(duì)36例GHD兒童為期6個(gè)月前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)GH治療6個(gè)月后，膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白B、總膽固醇(cholesterol total，TC)/高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和瘦素水平均下降，而脂聯(lián)素水平及體重指數(shù)沒有明顯變化，這說明GH治療在降低血脂水平的同時(shí)也會(huì)影響某些脂肪因子，如瘦素水平[17]。日本通過對(duì)48例GHD的矮小兒童進(jìn)行三年的隨訪發(fā)現(xiàn)，GH治療降低了患兒的血清總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇和LDL-C水平[18]。張薔等[19]對(duì)60例GHD兒童的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月后經(jīng)GH治療組甘油三酯(glycerin trilaurate，TG)、TC、LDL-C顯著降低，但HDL-C無顯著變化。Mingchen等人基于不同GH劑量治療60例GHD兒童發(fā)現(xiàn)，12個(gè)月后，GHD患兒TC、TG、LDL-C及大動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著降低，HDL-C顯著升高，且大劑量組變化更明顯。重組人生長激素作用于肝臟，通過加強(qiáng)LDL-C受體表達(dá)，加快肝臟攝取LDL-C速度，使LDL-C合成減少，達(dá)到降脂目的[20]。因此，GH治療可以改善血脂水平，降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用[14]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，GH治療除了降低血脂水平外還可以減少腹部肥胖，改善胰島素抵抗。中國將43例肥胖伴相對(duì)GHD的兒童分為GH治療組和未治療組進(jìn)行分析，6個(gè)月后，治療組體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分較對(duì)照組顯著降低且GH治療降低了LDL-C、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，提高了HDL-C水平。這說明，GH替代治療可以改善肥胖者的身體成分，特別是在減少內(nèi)臟脂肪方面，效果更為顯著[21]。此外，劉瑛等[9]基于不同體重指數(shù)對(duì)76例GHD兒童進(jìn)行1年GH治療，發(fā)現(xiàn)超重組和肥胖組體重指數(shù)較治療前下降，更加證實(shí)這一結(jié)論。

3 GH治療對(duì)GHD兒童骨代謝的影響

GH/IGF-軸是骨穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是實(shí)現(xiàn)正常的縱向骨生長和骨量的中心。GH和IGF-1以內(nèi)分泌、旁分泌或自分泌的方式調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，從而維持正常的皮質(zhì)和松質(zhì)骨特性[22]。已有研究證實(shí)，兒童期發(fā)病的成人GHD患者的總、皮質(zhì)、小梁的體積骨密度、皮質(zhì)面積、皮質(zhì)厚度、小梁厚度以及脛骨和橈骨的骨小梁體積分?jǐn)?shù)均顯著降低[23]。GH替代治療不僅在兒童時(shí)期可促進(jìn)線性生長和健康發(fā)育，在成年后對(duì)正常的身體功能起著至關(guān)重要的作用，包括維持骨強(qiáng)度、肌肉體積等。GH治療后可增加皮質(zhì)面積、皮質(zhì)周長和皮質(zhì)厚度促進(jìn)骨皮質(zhì)的形成以及減少松質(zhì)骨的面積加快皮質(zhì)化，來保持長骨的力學(xué)穩(wěn)定性，增強(qiáng)抗折能力[24]。GH介導(dǎo)的骨形成和骨質(zhì)量的改變主要是由GH對(duì)肌肉的合成代謝作用引起的。根據(jù)肌肉-骨骼單位的假設(shè)，骨骼力量通過增加骨骼上的負(fù)荷來增加肌肉質(zhì)量和力量[25]。因此，使用GH替代治療對(duì)骨密度和骨結(jié)構(gòu)均有有益影響。

國內(nèi)的研究已經(jīng)證實(shí)GH替代治療既可以提高腰椎、髖部骨密度的水平又能夠加快體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換速度，從而促進(jìn)骨細(xì)胞不斷增殖[26-29]。國外的研究也得出相似的結(jié)論：Hongbo Yang等[24]對(duì)9名兒童期起病的成人生長激素缺乏癥患者進(jìn)行為期24周的GH替代治療，發(fā)現(xiàn)GH治療顯著改善了脛骨遠(yuǎn)端的體積骨密度和骨微結(jié)構(gòu)，并伴隨著骨吸收生物標(biāo)志物的增加。為了評(píng)估GH替代治療對(duì)骨密度和骨微結(jié)構(gòu)的長期影響，Peter VA?UGA等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)長達(dá)10年的隨訪研究，指出GH替代治療除了對(duì)骨密度有積極影響外，還能降低了GHD患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前關(guān)于GH替代治療對(duì)兒童期起病的成人生長激素缺乏骨代謝的影響研究結(jié)果不一致，因?yàn)橛醒芯堪l(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重GHD青少年在停用GH治療6個(gè)月后骨結(jié)構(gòu)和密度穩(wěn)定。文中指出GH對(duì)骨骼的有害影響往往發(fā)生在較長的時(shí)間之后，即使在沒有GH治療的情況下，骨質(zhì)量在短期內(nèi)不會(huì)下降[25]。所以，在未來仍需要大規(guī)模的研究探討GH替代治療對(duì)骨代謝的短期及長遠(yuǎn)影響。

綜上所述，目前的大部分研究認(rèn)為GH替代治療可以改善GHD所導(dǎo)致的糖脂及骨代謝異常，只有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)GH治療對(duì)GHD所導(dǎo)致的代謝異常影響不大。因此，在未來，仍需要更大規(guī)模、更長時(shí)間的隨訪研究以確定GH替代治療對(duì)GHD患兒的遠(yuǎn)期影響。