帕金森病認知障礙與阻塞性睡眠呼吸暫停的相關性研究進展

董小方， 楊 森綜述， 李玉生審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種發(fā)病率逐年上升的神經退行性疾病，預計到2030年，我國PD患病率可達到全球患病人數的50%[1]。PD的臨床癥狀復雜多樣，其中認知障礙、睡眠障礙和精神障礙是導致PD患者生活質量下降的三大非運動癥狀，以睡眠障礙最為顯著[2]。越來越多的研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)可能是帕金森病認知障礙(PD with cognitive impairment，PDCI)的重要危險因素之一。我們將OSA與PDCI的相關性進展予以綜述，以期盡早識別PD患者中存在的OSA癥狀，為PDCI提供早期干預的機會，延緩帕金森病癡呆的出現，提高患者的生活質量。

1 PDCI

帕金森病認知障礙分為帕金森病輕度認知障礙(PD with mild cognitive impairment，PDMCI)和帕金森病癡呆(PD with dementia，PDD)。流行病學研究表明，PDMCI患病率為18.9%～38.2%，其隨著年齡、PD病程、嚴重程度增加而升高[3]。一項包括141例認知正常且病程為2～6 y的PD患者隊列研究表明，50%PD患者在6 y內出現認知障礙，100%新診斷的PDMCI患者5 y內進展為PDD[4]。PDCI具有臨床異質性，可能出現多個認知域受損，如記憶力、執(zhí)行功能、注意力、視空間及語言功能，其中記憶力和執(zhí)行功能障礙被認為是PDCI的核心癥狀[5]。PDCI嚴重影響PD患者的生活質量，增加家庭和社會經濟負擔，因此醫(yī)務人員應給予足夠的重視。

2 OSA

PD患者伴睡眠呼吸暫停的比例約為20%～60.0%[6]，可以出現阻塞性(Obstructive sleep apnea，OSA)、中樞性(Central sleep apnea，CSA)和混合性呼吸暫停，但以OSA多見[7]。OSA主要表現為睡眠結構紊亂、間斷低氧血癥，有時伴有高碳酸血癥，可導致全身多臟器功能障礙。OSA可發(fā)生于任何年齡，臨床上以中年肥胖男性發(fā)病率最高，且發(fā)病率有逐年升高的趨勢。OSA患者常見注意力、記憶力、警覺性和執(zhí)行功能等認知域受損[8～10]，其中記憶力下降是大多數 OSA患者神經系統損害的常見癥狀。

3 OSA與PDCI相關性的臨床證據

多數研究表明，合并OSA的PD患者更易出現認知障礙，且認知功能下降速度更快、認知損害程度更嚴重，生活質量下降更明顯[11]。

3.1 OSA與PDCI 黃雋英等[12]根據多導睡眠監(jiān)測結果將PD患者分為PD組34例、PD伴OSA組29例，結果表明，PD伴OSA患者的認知功能較不伴OSA的PD患者更差。Chen等[13]研究發(fā)現PD伴OSA患者的蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)總分較不伴OSA的PD患者顯著降低，其中又以視空間與執(zhí)行功能、延遲記憶、注意功能下降更明顯。有研究顯示，伴有和不伴有OSA的PD患者記憶檢測存在顯著差異，并且以延遲記憶受損顯著[14]。Hermann等[15]的研究發(fā)現，PD患者的注意力、執(zhí)行能力/工作記憶和語義記憶與OSA有關。而另一項納入了7篇關于OSA與PD認知障礙相關性的研究發(fā)現，OSA降低PD患者整體的認知功能(ES=-0.24，95%CI-0.47，-0.01，P=0.01)[16]。在另一項納入10項研究共1069例帕金森病患者的Meta分析表明，與無OSA的PD患者比較，伴OSA的PD患者MoCA評分(MD=-0.70，95% CI：[-1.28，-0.13]，P=0.01) 和MMSE評分(MD=-0.69，95%CI-1.17，-0.21，P=0.005)顯著降低，由此可見，OSA增加PD患者認知障礙的嚴重程度[17]。

3.2 持續(xù)正壓通氣可改善PD認知功能 持續(xù)正壓通氣(Continuous positive airway pressure，CPAP)通過恢復睡眠時的正常呼吸，達到改善睡眠結構的目的，被認為是OSA的一線治療方法。理論上，CAPA治療可以改善PD伴OSA患者的認知障礙。在一項CPAP對PD患者非運動癥狀的研究中，67例受試者根據多導睡眠監(jiān)測結果和CPAP使用時間分為(OSA+CPAP-)組、(OSA+CPAP+)組和(OSA-)組，結果表明，CPAP 治療可以改善 PD伴OSA患者的睡眠質量和整體認知功能[18]。Neikrug等[19]的研宄發(fā)現，PD合并OSA患者經CAPA治療后，夜間的睡眠結構、白天嗜睡和MoCA評分有所改善。將38例PD合并OSA患者隨機分為干預組(CAPA治療6 w)和對照組(空白對照3 w然后接受治療性CAPA 3 w)，并在干預后3 w、6 w評價患者的認知功能，結果發(fā)現兩組的認知功能評分沒有明顯差異[20]。另外一項研究同樣并未發(fā)現對PD患者釆取CPAP治療3 m后其神經心理評分發(fā)生顯著改善[21]。因此CAPA治療對PD合并OSA的治療效果尚需多中心、大樣本研究來證實。

4 OSA與PDCI相關的發(fā)病機制

4.1 睡眠結構改變 OSA存在覺醒次數增加，有效睡眠時間減少，深睡眠以及快動眼睡眠減少、睡眠片段化等睡眠結構紊亂，其可引起OSA患者注意力和警覺性下降，并且睡眠片段化越嚴重，在注意力和警覺性測試中的表現越差[22，23]。Djonlagic 等[24]研究顯示，中度OSA患者的程序性記憶鞏固效應與覺醒指數呈負相關，與呼吸紊亂指數(Apnea Hyponea Index，AHI)呈負相關，但與最低血氧飽和度則無明顯相關性，這表明病情相對較輕的OSA即可打斷睡眠的連續(xù)性，并對記憶過程產生負面影響。Landry等[25]也在中重度OSA 患者中觀測到了類似的結果。若通過治療改善睡眠片段化，程序性記憶鞏固損傷也可得到一定程度的修復[26]。這一結果進一步提示，OSA患者睡眠連續(xù)性中斷還可降低患者的記憶功能。OSA患者存在明顯的睡眠結構紊亂、睡眠周期不完整、各期睡眠比例嚴重失調，尤其是REM(Rapid eye movement，REM)睡眠剝奪影響學習及記憶整合。郭全樂等[27]研究發(fā)現，相比正常人，OSA患者S1+S2 期睡眠時間明顯延長，S3+S4 期睡眠及REM 期睡眠時間明顯縮短，并且患者的認知功能總分與S3+S4期、REM 期時間的長短顯著正相關。

4.2 低氧血癥 有研究認為，患者夜間低氧血癥以及睡眠結構的紊亂可能是OSA患者認知功能障礙和記憶力減退的原因[28，29]。OSA患者睡眠過程中低氧、再氧合過程所致的損傷類似于缺血/再灌注，其可引起機體自由基的過量產生和炎癥反應，導致額葉皮質、海馬的內皮與神經元完整性的損傷[30，31]。缺氧性損傷亦容易引起對缺氧環(huán)境極為敏感的海馬區(qū)體積縮小，海馬區(qū)的體積與記憶能力呈線性相關[32]，從而通過海馬區(qū)域萎縮引起OSA患者認知功能障礙。動物實驗研究認為，反復低氧血癥的大鼠會引起海馬和腦皮質區(qū)的神經細胞凋亡增加，導致操作能力等認知功能顯著下降[33]。除此之外，缺氧也會造成內皮功能障礙，這會降低血管彈性和增加凝固，使之易患動脈粥樣硬化，會使罹患急性腦血管病的風險增加[34]，進而增加輕度認知功能障礙和癡呆的風險。

4.3 PD伴OSA的血清相關生化指標

4.3.1 S100β S100β蛋白是S100蛋白家族中最具有活性的成分，由兩個β鏈亞基構成，其羧基端和氨基端都含有疏水區(qū)，羧基端含有一個EF手型Ca+結合區(qū)，當其與Ca+結合后蛋白構象發(fā)生改變，通過暴露與靶蛋白結合的位點而發(fā)揮生物學效應，主要存在于中樞神經系統的神經膠質細胞和外周神經系統的Schwann 細胞內，在細胞內該蛋白可調制細胞骨架蛋白和調節(jié)細胞周期，但在細胞外，其功能取決于其濃度的變化，當S100β的含量在納摩爾濃度時，可營養(yǎng)神經元和神經膠質細胞，從而有助于中樞神經系統發(fā)育和損傷恢復；當其含量增加至微摩爾濃度時，它可能是有毒性的，可誘導神經元和神經膠質細胞的凋亡[35]。有研究認為S100β蛋白含量變化與臨床癥狀、愈后密切相關[36]，可反映星形膠質細胞激活以及早期腦損傷。有研究發(fā)現S100β存在于額皮質、小腦半球、海馬、小腦蚓、基底核中，具有促進神經膠質細胞的增殖、生長、分化，維持細胞內外鈣穩(wěn)態(tài)等作用，并通過額皮質、海馬等結構調節(jié)學習及記憶能力，且海馬主要調節(jié)近期記憶[37]?，F研究普遍認為[38]，高濃度的S100β蛋白可能是通過以下方式損傷機體的記憶功能的：(1)正常濃度下，S100β蛋白通過與突觸結構蛋白結合，抑制其磷酸化過程，從而影響突觸的可塑性，而突觸的可塑性是記憶的結構基礎。而高濃度的S100β則可通過引起突觸結構的改變導致其記憶力下降；(2)過量的S100β可激活星形膠質細胞，促使胞內NO合酶表達，產生大量NO，NO一方面可通過抑制長時程增強，抑制突觸的可塑性，另一方面可通過影響與記憶相關的神經遞質的釋放而損傷記憶力[39]。

4.3.2 5-羥色胺(5-HT) 5-HT又名血清素，其廣泛分布于人體中樞及外周組織中，且以大腦皮質、神經突觸內含量較高，是一種抑制性神經遞質，其具有調節(jié)呼吸肌張力的作用，有研究認為[40]，OSA患者睡眠過程中由于 5-HT減少，使舌下神經核興奮性降低、上氣道擴張肌群張力減弱從而致上氣道塌陷時，中樞 5-HT可參與其頦舌肌的中樞代償，緩解氣道塌陷程度。亦有研究報道[41]，5-HT能系統可通過與調節(jié)記憶、學習的腦區(qū)建立直接的解剖與神經化學聯系，借助 5-HT受體損害患者的認知功能。韓曉慶等[42]研究證實 OSA患者血清 5-HT含量較正常對照組明顯升高，且隨著患者 OSA病情的加重，其增加越明顯，且與 MoCA 總評分呈顯著負相關，依據 MoCA 量表測試可知 OSA患者認知功能下降主要體現在視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、延遲回憶等方面，其后對中、重度 OSAHS 患者行雙水平氣道正壓通氣規(guī)律治療后，患者血清5-HT含量均較治療前明顯減少，同時患者以上認知功能方面的下降緩解，可知血清 5-HT的含量可反映患者的認知功能，監(jiān)測 OSA患者血清 5-HT的含量，可評估 OSA患者的認知障礙受損程度，并為進一步采取積極的預防及治療提供依據。

4.4.3 腦源性神經營養(yǎng)因子 腦源性神經營養(yǎng)因子(Brain-derived neneurotrophic factor，BDNF)是神經營養(yǎng)因子家族中含量最多且分布最廣泛的一種，具有促進神經元生長、分化以及損傷后修復等重要作用[43]，主要在海馬、杏仁核和皮質等中樞神經系統部位表達及合成，OSA患者可通過慢性間歇性缺氧引起對缺氧極其敏感的腦皮質和海馬等結構損傷，繼而引起B(yǎng)DNF 分泌減少，促進突觸前和突觸后的長時程增強減弱[44]，從而導致學習、記憶和認知能力下降[45]。有研究認為，BDNF 含量的變化可一定程度反映人的認知功能狀態(tài)[46]。研究認為[47]，BDNF 具有廣泛的生物學作用：(1)促進神經元的生長、分化及成熟；(2)調節(jié)神經元的完整性、突觸的可塑性以及多巴胺、r-氨基丁酸、5-HT等神經遞質的釋放；(3) BDNF 的持續(xù)高表達可促進海馬齒狀腦回新的神經元生長，而海馬齒狀腦回主要控制學習和記憶功能[48]。動物實驗表明，OSA 導致神經元的各項指標(樹突的長度、軸突長度和交叉點顯著減少)以及 BDNF 水平降低[49]。張海英等[50]研究發(fā)現，隨著 OSA患者嚴重程度的增加，MoCA 評分、血清 BDNF 逐漸下降，均以重度組明顯，且BDNF含量與MoCA評分正相關，與AHI成負相關，而與最低血氧飽和度、平均血氧飽和度正相關，可知 BDNF 水平可能可作為反映 OSA患者嚴重程度及其認知功能下降的指標之一。

4.3.4 NSE 神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE) 是神經元標志性酶，存在于神經組織和神經內分泌組織中，當腦細胞缺血、缺氧和血腦屏障受損時，腦脊液和外周血中 NSE 濃度會顯著升高。因為 NSE不是生理性分泌的，其血清和腦脊液水平的增加被認為是神經元細胞損傷的標志，在腦外傷、帕金森病[51]、腦卒中[52]、阿爾茨海默癥[53]、癲癇[54]的患者已有報道。柳葉刀一篇納入231項研究共15699例阿爾茨海默病患者和13018例對照者的系統評價認為，新興的腦脊液生物標志物NSE與阿爾茨海默病中度相關[53]。Yu等[55]將患者分為認知障礙組和非認知障礙組，并檢測血清NSE水平、S100β蛋白濃度和炎癥因子水平，結果發(fā)現認知障礙患者血清NSE、S100β蛋白和炎癥因子水平的變化可以在一定程度上反映疾病的嚴重程度，并與認知障礙直接相關。已有研究表明，采用CPAP對92例中重度OSA患者干預6 m后，OSA患者最低血氧飽和度、平均血氧飽和度較治療前均明顯上升，AHI較治療前均明顯下降(P<0.05)，患者血清S100β水平較治療前明顯下降[56]。

5 結論與展望

綜上所述，合并OSA的PD患者更易出現認知障礙，且認知功能下降速度更快、認知損害程度更嚴重，生活質量下降更明顯。OSA患者常見等認知域受損OSA主要影響PD患者注意力、記憶力、警覺性和執(zhí)行功能等認知領域。目前OSA影響PD患者出現認知功能的機制尚不明確，可能兩者之間存在共同的病理基礎和遺傳機制。OSA可能是PD患者認知功能損害的重要危險因素和預測因素之一，需盡早對OSA做出準確判斷，尋找有效的干預方法，以減少PDCI 的發(fā)生，從而提高患者生活質量，改善PD的預后。