微血管功能障礙與認(rèn)知障礙

蔣春彥綜述， 張清華， 杜怡峰，2審校

微血管疾病是一組由多種病因引起的，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)的血管疾病綜合征。隨著年齡增長(zhǎng)，血管硬度增加，血管壁對(duì)脈沖壓力的調(diào)節(jié)能力下降，導(dǎo)致動(dòng)脈壓力過(guò)度轉(zhuǎn)移到微血管系統(tǒng)，微血管阻力增加，心、腦、腎和視網(wǎng)膜等高流量低阻力器官尤其容易被累及。認(rèn)知功能障礙是老年人主要的健康問(wèn)題之一，發(fā)病率隨著人口老齡化加劇而增加。然而，認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，微血管功能障礙(microvascular dysfunction and damage，MVD)可能介導(dǎo)了血管性危險(xiǎn)因素對(duì)認(rèn)知功能的損害。研究?jī)烧哧P(guān)系對(duì)了解認(rèn)知損害的病因和機(jī)制有重要作用。本文主要是對(duì)微血管功能障礙的定義、評(píng)價(jià)方法及其與認(rèn)知障礙的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為認(rèn)知功能障礙的研究提供新見(jiàn)解。

1 微血管功能障礙

微血管在解剖學(xué)上主要是指通連小動(dòng)脈和小靜脈間的細(xì)小血管，分支連接成網(wǎng)，又稱為終末血管床。微循環(huán)在機(jī)體環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用，主要是在調(diào)節(jié)或維持體內(nèi)環(huán)境恒定、全身血流動(dòng)力學(xué)和組織代謝等方面起著關(guān)鍵作用。

目前，關(guān)于MVD的定義和分類(lèi)尚無(wú)統(tǒng)一定論。MVD主要是指一組由多種病因引起的，累及全身多個(gè)系統(tǒng)的，對(duì)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈和毛細(xì)血管造成損傷或者阻塞，進(jìn)而影響組織灌注的血管疾病綜合征[1]。MVD與基因、肥胖、衰老、高血壓、糖尿病、心理壓力和代謝綜合征等多種因素有關(guān)[2]。不同器官的MVD病理機(jī)制不盡相同，但存在重疊性，研究認(rèn)為MVD的發(fā)生是以內(nèi)皮功能障礙為基礎(chǔ)，炎癥因子風(fēng)暴、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡相互作用，造成微血管功能、管徑和密度的改變，最終導(dǎo)致血管阻塞和組織灌注減少而產(chǎn)生的一系列病理變化過(guò)程[3]。

隨著科技進(jìn)步，現(xiàn)可使用多種無(wú)創(chuàng)技術(shù)評(píng)價(jià)各個(gè)臟器微循環(huán)功能和結(jié)構(gòu)改變，如血漿生物標(biāo)志物評(píng)估全身微血管損傷情況；磁共振成像技術(shù)評(píng)價(jià)腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)；視網(wǎng)膜微血管動(dòng)態(tài)和靜態(tài)成像技術(shù)[4]；尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion，UAE)和胱抑素C水平等評(píng)價(jià)腎微血管功能[5]；經(jīng)胸超聲冠狀動(dòng)脈血流顯像(transthoracic doppler echocardiography，TTDE)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)等技術(shù)評(píng)價(jià)冠脈微血管功能；此外，還可以通過(guò)皮膚激光多普勒血流儀和皮膚毛細(xì)血管鏡以及舌下微循環(huán)顯微鏡等技術(shù)評(píng)估微血管內(nèi)皮功能情況[6]。

值得我們注意的是，在人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭衃7]，血管功能隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降，年齡相關(guān)的微血管穩(wěn)態(tài)損害，包括肌源性自我調(diào)節(jié)機(jī)制的改變，使老年大腦更容易受到高血壓等共病引起的損傷。MVD在認(rèn)知障礙的進(jìn)展中起著重要作用。充分認(rèn)識(shí)血管與認(rèn)知的關(guān)系的至關(guān)重要。

2 阿爾茨海默病

神經(jīng)退行性病變是老年人認(rèn)知能力下降的一個(gè)主要原因。最具代表性的疾病是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，多發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量和身心健康，給社會(huì)和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[8]。阿爾茨海默病典型的病理改變是淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，確切的病理機(jī)制迄今尚未闡明。眾所周知，大血管缺血性疾病和腦出血可直接影響認(rèn)知功能，然而，不僅僅是大血管疾病可能會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)微血管功能障礙可能是AD早期病理事件之一，甚至早于腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積[9，10]，是導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的重要原因之一。

研究認(rèn)為年齡相關(guān)的胰島素樣生長(zhǎng)因-1缺乏會(huì)損害神經(jīng)血管單元，損害星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能[11]。老年高血壓患者(尤其是長(zhǎng)期高血壓患者)，在衰老、氧化應(yīng)激和炎癥的作用下，晚期糖基化終末產(chǎn)物(receptor for advanced glycation end products，RAGE)表達(dá)上調(diào)，加之，腎素血管緊張素系統(tǒng)受損，血管緊張素-Ⅱ1型受體激活增加會(huì)導(dǎo)致RAGE信使核糖核酸表達(dá)增加，過(guò)多地介導(dǎo)Aβ從血液轉(zhuǎn)移到大腦；另外，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(low-density lipoprotein receptor related protein-1，LRP-1)表達(dá)下調(diào)，維持血腦屏障(blood brain barrier，BBB)完整性的能力下降，Aβ從大腦運(yùn)輸?shù)窖芟鄬?duì)減少(與RAGE的方向相反)；內(nèi)皮細(xì)胞是血管功能和結(jié)構(gòu)以及炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，也是BBB的細(xì)胞部位[7]。高血壓損傷內(nèi)皮功能表現(xiàn)為可溶性血管內(nèi)皮粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM-1)和可溶性細(xì)胞內(nèi)皮粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平升高，直接或間接地促進(jìn)Aβ生成增多，清除減少，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和認(rèn)知能力下降。另一方面，AD病理還會(huì)加重微血管的損傷，例如，糖尿病狀態(tài)下膽固醇代謝異?？梢酝ㄟ^(guò)增加Aβ的生成，Aβ在腦微血管壁上沉積而損失腦微血管。關(guān)于AD、神經(jīng)血管單元功能障礙和其他血管危險(xiǎn)因素之間的分子機(jī)制在其他文獻(xiàn)中有深入的討論[12]。越來(lái)越多的研究關(guān)注神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受損與認(rèn)知的關(guān)聯(lián)。

3 微血管功能障礙與認(rèn)知

目前的研究認(rèn)為在微血管功能障礙與認(rèn)知的關(guān)系中，可能涉及的全身病理機(jī)制包括內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和凝血/血栓形成不平衡等多個(gè)方面[3，13]。

隨著年齡的增加，血管內(nèi)皮完整性的破壞會(huì)增加BBB的滲透性，導(dǎo)致直接的神經(jīng)毒性，髓鞘受損和纖維蛋白沉積[14]。炎癥因子，如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interkleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interkleukin-8，IL-8)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)等可加重內(nèi)皮功能障礙；粘附分子、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激和凝血系統(tǒng)的激活，造成微血管的功能和結(jié)構(gòu)損傷，腦微循環(huán)穩(wěn)態(tài)失衡。另外，氧化應(yīng)激與炎癥因子和細(xì)胞因子水平相關(guān)，腦內(nèi)皮細(xì)胞活性氧產(chǎn)生增加會(huì)刺激炎癥因子和細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥、膠狀淋巴細(xì)胞功能障礙和/或腦微血管損害的加重與高血壓等血管危險(xiǎn)因素引起的認(rèn)知障礙有因果關(guān)系。

由此可知，全身的MVD可能參與了神經(jīng)血管單元、大腦自我調(diào)節(jié)、血腦屏障通透性和神經(jīng)生成等許多大腦調(diào)節(jié)過(guò)程，這些過(guò)程的早期損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、缺血和細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

兩項(xiàng)大型的隊(duì)列研究表明，微血管綜合指標(biāo)與較低的認(rèn)知功能得分有關(guān)(特別是在精神運(yùn)動(dòng)速度和工作記憶方面)[15，16]。但目前對(duì)于MVD單一指標(biāo)與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。所以，本文主要是對(duì)幾個(gè)關(guān)鍵臟器血管床的微血管功能障礙與認(rèn)知的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，提高我們對(duì)兩者的認(rèn)識(shí)。

3.1 腦小血管病與認(rèn)知 腦組織缺乏能量?jī)?chǔ)備，微循環(huán)阻力的調(diào)節(jié)是維持腦部局部血流充足的關(guān)鍵，大腦的最佳功能依賴于健康的微血管系統(tǒng)。腦微血管內(nèi)皮功能障礙主要包括BBB功能障礙、血管舒張受損、血流和間質(zhì)液引流功能障礙、白質(zhì)稀疏、缺血、炎癥、髓鞘損傷和繼發(fā)性神經(jīng)變性[17]。

腦小血管病常見(jiàn)的病因?qū)W分類(lèi)主要是小動(dòng)脈硬化性、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦小血管病(區(qū)別于腦淀粉樣血管病)、炎癥和免疫介導(dǎo)的小血管病、靜脈膠原病和其他小血管病等[18]。由于腦部結(jié)構(gòu)可視化的問(wèn)題，腦小血管病是一個(gè)用來(lái)描述與腦微血管障礙相關(guān)的病理、神經(jīng)影像學(xué)和臨床特征的術(shù)語(yǔ)。腦MVD在影像學(xué)上可表現(xiàn)為典型CSVD的特征，包括近期皮質(zhì)下小梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)、腦微出血、腔隙、血管周?chē)g隙和腦萎縮[19]等能夠間接反映微循環(huán)功能。

對(duì)289例記憶門(mén)診患者進(jìn)行多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)CSVD綜合評(píng)分與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估得分存在負(fù)相關(guān)。白質(zhì)高信號(hào)、微梗死等與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，與AD病理(尤其是側(cè)腦室周?chē)鶺MH、頂葉WMH、皮質(zhì)微出血)顯著相關(guān)，并且與AD風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[20]。另外，對(duì)1201例中老人的血漿Aβ水平和比率分析，表明較高水平血漿Aβ水平和比率與腔隙和微出血計(jì)數(shù)增加相關(guān)。在遺傳性腦小血管病中，腦淀粉樣血管病與APOE基因型和Aβ在皮層中的沉積相關(guān)；Notch 3突變導(dǎo)致皮質(zhì)下梗死伴白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with sub-cortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL)，符合原發(fā)性血管細(xì)胞缺陷伴隨衰老引發(fā)的小血管疾病(腦血流灌注失調(diào)、細(xì)胞損傷和認(rèn)知功能下降)[21]，法布里病是一種心臟、腎臟、皮膚等多系統(tǒng)疾病，在腦組織與白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)，可以導(dǎo)致認(rèn)知下降；遺傳性膠原蛋白病，如Ⅳ型膠原突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳微動(dòng)脈病和白質(zhì)腦病。

在瑞典的社區(qū)老年縱向人群研究中，調(diào)整混雜因素后做中介分析，發(fā)現(xiàn)WMH體積的變化對(duì)微血管病變負(fù)荷與認(rèn)知功能下降(簡(jiǎn)易精神量表得分低)的介導(dǎo)作用是66.9%，這表明了腦微血管病變與隨后的認(rèn)知功能下降之間的聯(lián)系可歸因于腦微血管病變的進(jìn)展[22]。研究發(fā)現(xiàn)WMH通常發(fā)生在白質(zhì)中，而腔梗通常發(fā)生在深部灰質(zhì)中。白質(zhì)高信號(hào)和腔梗對(duì)認(rèn)知功能的影響可協(xié)同加劇認(rèn)知功能的損害?？偟腃SVD負(fù)擔(dān)評(píng)分可能比單獨(dú)考慮1或2個(gè)個(gè)體特征更能反應(yīng)CSVD對(duì)認(rèn)知功能的影響。所以越來(lái)越多的研究提出了CSVD總評(píng)分/總負(fù)擔(dān)的概念，以更加準(zhǔn)確地捕捉來(lái)自腦小血管病的全部腦損傷。

3.2 眼底微血管與認(rèn)知 由于視網(wǎng)膜與腦組織具有相似的組織起源，解剖結(jié)構(gòu)、血液供應(yīng)和調(diào)節(jié)機(jī)制，可以認(rèn)為視網(wǎng)膜血管是研究腦血管的窗口[23]。隨著眼底血管成像技術(shù)的發(fā)展，視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病相關(guān)性的研究。視網(wǎng)膜微血管的檢測(cè)方法主要包括視網(wǎng)膜眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)和動(dòng)態(tài)血管分析(dynamic vessel analyzer，DVA)等[4]。在Heringa等[24]總結(jié)中，視網(wǎng)膜微血管變化與癡呆、認(rèn)知障礙和腦成像異常之間存在相關(guān)性。對(duì)于更嚴(yán)重的視網(wǎng)膜微血管病變，相關(guān)性最強(qiáng)。

既往的研究多采用眼底照相技術(shù)，比如，在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究的12317例老年人群中，發(fā)現(xiàn)血管完整性的喪失(視網(wǎng)膜病變及其組分)與20 y認(rèn)知能力下降速度加快有關(guān)[25]。但在北愛(ài)爾蘭老齡化縱向研究隊(duì)列的1431例(平均62歲)人群中，未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管定量指標(biāo)(小動(dòng)脈/小靜脈比值，分形維數(shù)和彎曲度等)與認(rèn)知的相關(guān)性[26]。

OCTA作為一種新興的非侵入性成像技術(shù)，可以顯示不同層面的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜微血管結(jié)構(gòu)。Bulut等[27]發(fā)現(xiàn)與26例對(duì)照相比，26例AD患者的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度顯著減少，視網(wǎng)膜中央凹無(wú)血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積明顯增大，這在后來(lái)的研究中多次被證實(shí)。但另一項(xiàng)對(duì)976例非癡呆的社區(qū)老年人研究中，未發(fā)現(xiàn)分形維數(shù)和FAZ與認(rèn)知能力下降或輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[28]。這可能與眼底微血管病變的進(jìn)程，癡呆的異質(zhì)性以及潛在的混雜因素(如高血壓，糖尿病，眼球軸長(zhǎng))等有關(guān)。另外，采用DVA技術(shù)可評(píng)估視網(wǎng)膜血管的舒縮功能。Querques等發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，MCI組和AD組動(dòng)脈舒張顯著減少。另外一項(xiàng)研究對(duì)12例AD、12例MCI和 32例對(duì)照的分析，發(fā)現(xiàn)僅AD組視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的反應(yīng)擴(kuò)張顯著減少，并且未觀察到OCTA所測(cè)得的血管結(jié)構(gòu)指標(biāo)在各組間的差異[29]。這表明視網(wǎng)膜血管的功能可能改變先于其形態(tài)改變，但目前的研究結(jié)果仍是不確定的，需要更大樣本量的研究進(jìn)一步明確[30]。此外，一些利用OCTA深度開(kāi)發(fā)和人工智能等技術(shù)來(lái)研究眼底血管與認(rèn)知的關(guān)系，還在探索之中。

總之，因?yàn)檠芯繉?duì)象、視網(wǎng)膜血管和認(rèn)知功能評(píng)估方法等不同，目前研究結(jié)論并不一致。在未來(lái)的研究中，我們需要大樣本隊(duì)列研究進(jìn)一步探討視網(wǎng)膜微血管改變與認(rèn)知功能的相關(guān)性。

3.3 冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙與認(rèn)知 心臟與腦組織一樣，缺少能量?jī)?chǔ)備，冠脈微血管在調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量以響應(yīng)心臟氧氣需求方面具有重要作用。冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)是指血管舒張功能受損或冠狀動(dòng)脈微血管痙攣，導(dǎo)致血流儲(chǔ)備的減少，引起CMD。CMD的診斷基于微循環(huán)的功能，可以通過(guò)冠脈血流儲(chǔ)備和微血管阻力指數(shù)的測(cè)量或冠狀動(dòng)脈內(nèi)乙酰膽堿輸注誘發(fā)的心絞痛等有創(chuàng)的方法以及通過(guò)PET和心臟磁共振評(píng)估心肌灌注等無(wú)創(chuàng)的方法評(píng)估[31]。

既往研究證實(shí)CMD是涉及大腦和腎臟等多個(gè)器官的全身性微血管疾病的證據(jù)。CADASIL患者存在冠狀動(dòng)脈微血管功能受損，Notch 3突變攜帶者可能會(huì)增加早期急性心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)，表明CADASIL可同時(shí)累及心臟和大腦[32]。另外，心臟功能的分級(jí)下降與腦老化有關(guān)，較低的心輸出量與腦體積下降及認(rèn)知功能損害顯著相關(guān)，并且與MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[33]。CMD患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，但CMD患者中認(rèn)知障礙的患病率尚不清楚，需要進(jìn)一步系統(tǒng)性研究小血管疾病的心腦聯(lián)系[34]。

3.4 微血管功能障礙的血漿生物標(biāo)記物與認(rèn)知 內(nèi)皮細(xì)胞可降低血管張力，維持血管通透性，抑制血小板粘附和聚集，限制凝血系統(tǒng)的激活，刺激纖維蛋白溶解等。所以，內(nèi)皮細(xì)胞是保持微血管功能完整性的基礎(chǔ)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生改變而對(duì)器官功能產(chǎn)生不利影響時(shí)，可以認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[35]。

目前主要通過(guò)血漿中血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)、可溶性細(xì)胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAMs)水平等來(lái)評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能。微血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥狀態(tài)被認(rèn)為是聯(lián)系血管危險(xiǎn)因素和癡呆的關(guān)鍵途徑。有研究顯示Aβ能夠誘導(dǎo)CAMs介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，引起B(yǎng)BB功能障礙?；舳餮芯考{入377例非癡呆老年人，證明炎癥指標(biāo)和內(nèi)皮功能障礙指標(biāo)均與較差的認(rèn)知功能評(píng)分(信息處理速度，注意力和執(zhí)行功能)顯著相關(guān)[36]。利用阿爾茨海默病神經(jīng)成像計(jì)劃數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)AD與sVCAM-1和sICAM-1水平升高顯著相關(guān)；在臨床癡呆評(píng)分總和模型中，sVCAM-1和腦脊液Aβ或Tau獨(dú)立發(fā)揮作用，當(dāng)添加到任何生物標(biāo)志物時(shí)，有更強(qiáng)的加性效應(yīng)[37]。在另外一項(xiàng)納入110例AD患者和50例年齡匹配的對(duì)照的研究中，AD組sVCAM-1、sICAM-1、E-選擇素(E-selectin)和P-選擇素(P-selectin)均增加，但僅有sVCAM-1水平反映癡呆的嚴(yán)重程度。這說(shuō)明雖然目前研究提示外周可溶性CAMs水平的升高與各種類(lèi)型的癡呆顯著相關(guān)，但在對(duì)癡呆預(yù)測(cè)價(jià)值方面，尚需研究進(jìn)一步驗(yàn)證[38]。

在對(duì)心、腦、腎MVD血漿生物標(biāo)記物的總結(jié)中還發(fā)現(xiàn)甘油三酯、CRP、胱抑素C、同型半胱氨酸、IL-6、氨基末端腦鈉肽前體、vWF和尿酸等均升高[3]。綜上可知，多種MVD血液學(xué)指標(biāo)相互交織，在未來(lái)的研究中，應(yīng)該更加關(guān)注作用于MVD不同機(jī)制的血漿標(biāo)志物的綜合指標(biāo)，探討其與認(rèn)知的關(guān)系。

3.5 其他 此外，MVD還可累及其他臟器，如腎臟和皮膚等。與大腦一樣，腎臟也是高流量低阻力的終末器官，對(duì)涉及不同機(jī)制的內(nèi)皮功能障礙(氧化應(yīng)激和炎癥)敏感，血管容易受到損傷。腎臟MVD表現(xiàn)為腎小球損害，導(dǎo)致腎功能下降和蛋白尿，最終可導(dǎo)致腎功能衰竭。尿蛋白升高和腎小球?yàn)V過(guò)率降低與海馬及灰質(zhì)體積的下降有關(guān)，在認(rèn)知障礙向癡呆的轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[39]。馬斯特里赫特研究發(fā)現(xiàn)尿蛋白水平與認(rèn)知評(píng)分相關(guān)，年齡每增加10歲，UAE每增加一倍，總體認(rèn)知評(píng)分下降3.1%，信息處理速度下降2.6%，執(zhí)行功能下降3.4%[40]。血清胱抑素C濃度，也反應(yīng)了腎微血管損害，研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C水平與較低的神經(jīng)心理評(píng)分相關(guān)[41]。

另外，皮膚被覆全身，位置表淺，其血管反應(yīng)性變化常出現(xiàn)在某些疾病的早期階段，一定程度上可反映全身微血管功能，是評(píng)估微血管功能障礙的理想位點(diǎn)。目前可通過(guò)經(jīng)皮氧分壓、近紅外光譜、熱成像、激光多普勒、激光散斑對(duì)比成像、視頻毛細(xì)血管鏡等評(píng)估皮膚微血管內(nèi)皮功能。但關(guān)于皮膚MVD與認(rèn)知的相關(guān)性，目前研究結(jié)論尚不一致[42，43]，可能與皮膚微血管病變進(jìn)程、檢測(cè)環(huán)境或檢測(cè)部位有關(guān)，未來(lái)還需要更多大樣本的研究進(jìn)一步探討兩者的相關(guān)性。

4 總 結(jié)

綜上所述，微血管功能障礙是一種全身性血管疾病綜合征，多種機(jī)制和病理彼此交叉，相互作用，并且多個(gè)臟器MVD都與認(rèn)知相關(guān)。所以，在未來(lái)的研究中，首先，應(yīng)該關(guān)注微血管功能障礙綜合指標(biāo)的發(fā)展演變，建立一個(gè)更統(tǒng)一的MVD評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；其次，人群中的血管危險(xiǎn)因素尚未得到很好的控制，涉及微血管機(jī)制的多種血管性疾病的與高血壓、糖尿病、高血脂、抑郁、肥胖和癡呆等慢病密切相關(guān)，探討微血管功能障礙對(duì)慢病的早期防治具有重要的臨床意義；最后，目前缺少微血管功能障礙與認(rèn)知功能損害的縱向研究，縱向探索(縱向觀察和干預(yù)研究)微血管功能與認(rèn)知的關(guān)系，對(duì)揭示MVD如何促進(jìn)AD的發(fā)展演變及尋找有效的AD干預(yù)靶點(diǎn)有重要意義。