缺血性腦卒中相關(guān)的肥胖悖論研究進(jìn)展

謝 濤綜述， 方 琪審校

腦卒中俗稱中風(fēng)，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，具有發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率和死亡率高的特點(diǎn)[1]。腦卒中是中國居民第一位死亡原因，其中缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、吸煙和高脂血癥，肥胖、營養(yǎng)不良、缺乏運(yùn)動、睡眠呼吸暫停[2]、電子香煙[3]、脂蛋白a增高等[4]。目前，肥胖也是一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[5]，在過去幾十年中肥胖人群在不斷增加。傳統(tǒng)上，它被認(rèn)為是健康狀況不佳的指標(biāo)。但是最近在腦卒中的人群中出現(xiàn)了一些“肥胖悖論”的概念，表現(xiàn)為體重較高的腦卒中人群卻表現(xiàn)出預(yù)后更好，死亡率更低[6～13]。但目前尚不能確定這種肥胖悖論是否確存在[14～17]，而且可解釋的潛在機(jī)制知之甚少，在僅有的研究中涉及了代謝障礙、炎癥、肌肉骨骼含量、腸道菌群及營養(yǎng)等方面，但卻沒有最終結(jié)論。本文就上述方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥胖的定義

根據(jù)2014年美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會/肥胖學(xué)會(AHA / ACC / TOS)等[18，19]發(fā)表的《成人超重和肥胖管理指南》，Abusnana等[20]認(rèn)為應(yīng)首先使用體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI) 來確認(rèn)是否存在肥胖，但需要考慮到患者的種族區(qū)別。成年人應(yīng)每年使用BMI進(jìn)行篩查。BMI是一種簡單且廣泛使用的估算身體脂肪量的方法。在大多數(shù)人口中，BMI≥25 kg/m2的臨界值用于評估超重或肥胖。不同種族人群的BMI臨界值不同，例如，對于南亞，東南亞、東亞的成年人超重和肥胖癥，應(yīng)分別使用BMI≥23 kg/m2和≥27.5 kg/m2進(jìn)行超重和肥胖的篩查，而對于中國人群，建議使用24 kg/m2≤BMI≤28 kg/m2和BMI≥28 kg/m2分別評估超重和肥胖[21]。但是單純用BMI來評估肥胖也存在局限性，例如同樣是BMI>30 kg/m2的人群，運(yùn)動員肌肉含量上升，脂肪含量下降，心肺功能上升；非少肌型肥胖的人群肌肉含量上升，脂肪含量上升，心肺功能可能輕微受損；而少肌型肥胖的人群肌肉含量下降，脂肪含量上升，心肺功能可能嚴(yán)重受損[9，22，23]。所以進(jìn)一步評估中心型肥胖的指標(biāo)顯得尤為重要，包括了腰圍(waist circumference，WC)、腰高比(waist-to-height ratio，WHtR)、腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)、頸圍(neck circumference，NC)、以及身體形狀指數(shù)(a body shape index，ABSI)。對于南亞和中國人群，認(rèn)為男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm即為肥胖[24]，而在日本則認(rèn)為男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥90 cm是合理的；根據(jù)WHO 推薦的標(biāo)準(zhǔn)，男性WHR≥0.9，女性WHR≥0.85可定義為肥胖[25]；根據(jù)2004年美國國立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所建議男性和女性均以WHtR≥0.5為腹型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]；近年來，頸圍測量被認(rèn)為是識別腹型肥胖的一種篩查手段，男性≥38 cm，女性≥35 cm即為肥胖，但應(yīng)考慮到部分阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)的患者[27]；皮褶厚度男性大于51 mm，女性大于70 mm，也可以認(rèn)為是肥胖[28]；ABSI是一種新的體形評價(jià)指標(biāo)，它除了考慮到BMI，還需要考慮腰圍，采用這種ABSI指標(biāo)可以來評價(jià)和預(yù)測過早死亡風(fēng)險(xiǎn)，比傳統(tǒng)的BMI指標(biāo)預(yù)測效果更好。ABSI值為0.083 m11/6kg-2/3是區(qū)分肌少性肥胖患者的最佳閾值[29]。

2 肥胖悖論

“肥胖悖論”這種現(xiàn)象近來在急性缺血性卒中患者中也得以體現(xiàn)[10]。肥胖患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)及早期入院風(fēng)險(xiǎn)均更低，兩者分別為14.9%和5.9%[30]。韓國的一項(xiàng)研究分析了703例高BMI患者3 m后改良Rankin量表評分(modified Rankin Scale，mRS)，也發(fā)現(xiàn)肥胖的缺血性腦卒中患者存在更好的預(yù)后[31]。

2.1 肥胖與缺血性腦卒中死亡率

Raquel Barba等分析了201272例急性腦卒中患者，男性占49.2%。腦卒中的亞型為缺血性卒中91.6%，腦出血7.8%，蛛網(wǎng)膜下腔出血0.6%。共有14047例受試者(7.0%)肥胖。與非肥胖患者相比，肥胖患者更多為女性(60.1% vs 50.2%；P=0.001)，年齡更輕(72.2% vs 77.4%；P=0.001)，吸煙率更高(12.2% vs 9.0%；P=0.001)。共病情況很常見，在校正潛在的混雜因素后，肥胖患者的死亡率比非肥胖患者低29%(OR=0.71；95%CI0.67～0.76)[32]；Peter Wohlfahrt對736例首次缺血性腦卒中患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與肥胖組相比，正常體重組的死亡率更高，體重偏低的存活率最差(P=0.001)。校正多個(gè)混雜因素后，肥胖患者有更高的生存率(HR=0.50；95%CI0.27～0.93；P=5.03)，而體重下降超過3kg則增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=5.87；P=5.001)[33]。Dearborn等對3729例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)超重患者發(fā)生卒中或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率較低，但校正基線后，只有全因死亡率的差異較為顯著(HR=0.71；95%CI0.51～0.99)[11]。但是在另一項(xiàng)關(guān)于靜脈溶栓的試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)肥胖患者的死亡率低于正常體重患者(P=0.337)[34]。

2.2 肥胖與缺血性腦卒中非致死性結(jié)局

Emilio Rodríguez-Castro等發(fā)現(xiàn)出院時(shí)不能獨(dú)立行走(mRS≥4)的肥胖患者在3 m時(shí)恢復(fù)獨(dú)立行走(mRS≤3)的比例更高(50.0% vs 16.7%，P=0.034)，神經(jīng)功能障礙有恢復(fù)更好的趨勢[10]；來自韓國的Kim等調(diào)查了703例受試者，BMI較高的患者同樣表現(xiàn)出更好的短期預(yù)后，證實(shí)超重或肥胖與較好的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[35]。隨后Demet Funda Bas等對肥胖組和非肥胖組進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)肥胖患者入院時(shí)NIHSS評分顯著降低(P=0.049)，但嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損(NIHSS評分≥10)的發(fā)生率在組間相似(P=0.318)。肥胖對24 h NIHSS評分無影響(P=0.736)；在預(yù)后良好(P=0.145)、有癥狀出血(P=0.588)、無癥狀出血(P=0.236)或方面均無明顯差異。

2.3 代謝紊亂、肥胖與缺血性卒中

代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)的定義為(1)腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；(3)高血壓：血壓≥130/85 mmHg及(或)已確認(rèn)為高血壓病治療者；(4)空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol/L。以上具備三項(xiàng)或更多項(xiàng)即可診斷[36]。MetS的炎癥狀態(tài)和凝血系統(tǒng)激活造成血栓事件的發(fā)生。

來自土耳其的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)觀察了319例靜脈溶栓的患者(平均年齡65±11歲，男性占56.4%)，182例(57.1%)被診斷為MetS(平均年齡66±10歲，男性48.4%)。MetS患者的年齡明顯大于其他患者(P=0.035)，女性比例也相對較高(P=0.001)。兩組患者在入院時(shí)NIHSS評分無差異(P=0.167)、病因無差異(P=0.385)，但是MetS組在24 h NIHSS評分卻顯著升高(P<0.001)，出血發(fā)生率無差異。在多元logistic回歸分析中，只有糖尿病(P=0.006)和入院NIHSS評分(P=0.003)是早期臨床反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測因素。在3 m時(shí)，非MetS的患者更易獲得良好的功能恢復(fù)(mRS 0～1)(P=0.003)，死亡率沒有差異(P=0.417)。對肥胖MetS患者進(jìn)行亞組分析，肥胖MetS患者的NIHSS評分低于非肥胖MetS患者(P=0.025)。兩組間24 h NIHSS評分、無癥狀(P=0.211)或有癥狀(P=0.787)出血發(fā)生率、3 m時(shí)mRS評分(P=0.829)和死亡率(P=0.445)無差異。多變量logistic回歸分析顯示糖尿病(P<0.001)和入院NIHSS評分(P<0.001)是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素[37]。Dearborn等發(fā)現(xiàn)在BMI正常的患者中，代謝綜合征的存在與卒中、心肌梗死和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但在超重或肥胖患者中未觀察到這種影響[11]。Lee等對韓國4884例缺血性腦卒中患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)在代謝正常的患者中，無論肥胖的嚴(yán)重程度如何，肥胖都不會增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在代謝異常的患者中，肥胖與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。在按體重指數(shù)分組的分析中，代謝異常與卒中的關(guān)聯(lián)更明顯。在正常體重和肥胖患者中，代謝異常較正常者罹患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高?？偟膩碚f，代謝異常與缺血性卒中之間的關(guān)聯(lián)要明顯高于肥胖本身與卒中之間的關(guān)聯(lián)[38]。

表1 肥胖與缺血性腦卒中研究總結(jié)

3 討 論

我們在上述多項(xiàng)研究中尋找超重或肥胖與卒中臨床結(jié)局之間的關(guān)系。絕大多數(shù)研究報(bào)告超重或肥胖患者的死亡率降低，而超重對卒中結(jié)局的有利影響也被歸因于此。值得注意的是，在校正混雜因素后，這些相關(guān)性大多仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示超重卒中患者具有更高的生存率和更好的臨床結(jié)局。

于是我們嘗試對這些研究做出結(jié)論分析，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)肥胖悖論可能存在以下原因：

3.1 炎癥學(xué)說

Emilio Rodríguez-Castro等發(fā)現(xiàn)BMI較高的患者更容易腔隙性腦卒中，此類患者的血漿腫瘤壞死因子-α，白介素-6和白介素-1β的水平顯著降低[33]。所以肥胖患者可能存在卒中后某種增強(qiáng)的消炎作用來抵消炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可能存在炎癥耐受而降低卒中的損害[10]；另外，在肥胖患者中，良好預(yù)后的腦卒中患者的內(nèi)臟脂肪比例明顯降低[46]，既往的理論認(rèn)為內(nèi)臟脂肪組織比例與炎癥、胰島素抵抗均正相關(guān)。

3.2 代謝學(xué)說 卒中后體重減輕是一種普遍現(xiàn)象，個(gè)體可能會失去體內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)能力，變得更容易受到慢性病或并發(fā)癥的分解代謝等影響。由于肥胖患者的代謝儲備更高，嚴(yán)重的代謝儲備失調(diào)在肥胖患者中可能較少見[39]。瘦素在很大程度上是有效的神經(jīng)保護(hù)劑，皮下脂肪組織是瘦素和脂聯(lián)素的主要來源，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者外周血瘦素水平顯著升高，這也可能是肥胖腦卒中患者預(yù)后更好的原因之一[47]；另外，雖然較高的血脂水平并不意味著良好的營養(yǎng)水平，但可以預(yù)防急性卒中后高分解代謝狀態(tài)而達(dá)到更好的預(yù)后[40]。

3.3 肌肉學(xué)說 較高的肌肉含量意味著更好的葡萄糖代謝能力以及更好的適應(yīng)性，降低全身性炎癥，從而預(yù)防不良結(jié)局。與肌肉減少有關(guān)的肥胖發(fā)生不良結(jié)局的可能性更大，其機(jī)制尚待闡明，或許存在更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗[48]。研究表明，體重減輕超過3 kg與卒中后不良結(jié)局有關(guān)；運(yùn)動減少與各種并發(fā)癥和不良預(yù)后有關(guān)。體重過輕患者肌肉含量偏少可能會對他們的活動能力產(chǎn)生負(fù)面影響，這可能會導(dǎo)致不良結(jié)局[49]。所以肌肉力量對于卒中后的運(yùn)動和康復(fù)至關(guān)重要。

3.4 其他 與消瘦患者相比，肥胖患者被診斷出的合并癥更多，早期服用最佳組合藥物的機(jī)率更高[37]。

4 總 結(jié)

在既往對肥胖和卒中的認(rèn)識中，往往認(rèn)為肥胖是發(fā)生卒中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但越來越多的證據(jù)表明不伴有代謝障礙的超重或肥胖腦卒中患者可能存在更好的預(yù)后。其中的機(jī)制較為復(fù)雜，混雜因素也較多。另一方面，有必要進(jìn)行設(shè)計(jì)良好、功能充分的隨機(jī)對照試驗(yàn)，評估肥胖本身對卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的影響。此外，未來的觀察性研究應(yīng)以人群為基礎(chǔ)，具有前瞻性，并考慮到以前研究的方法學(xué)局限性故仍需進(jìn)一步探索，以為腦卒中的二級預(yù)防提供更為重要和準(zhǔn)確的依據(jù)。