131I 致分化型甲狀腺癌患者唾液腺輻射損傷及其防治的研究進展

仝慧敏 楊素云 程艷

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

131I 治療是DTC 患者術(shù)后綜合治療（包括清甲治療、輔助治療和清灶治療）的主要方法之一，其療效確切且安全有效，目前已被廣泛應(yīng)用。131I 清除殘留甲狀腺、潛在DTC轉(zhuǎn)移灶及遠處轉(zhuǎn)移灶是基于甲狀腺細胞和DTC 細胞存在鈉碘同向轉(zhuǎn)運體（sodium iodide symporter, NIS）的表達，而在一些非甲狀腺組織（如胃黏膜、淚腺和唾液腺等，尤其是唾液腺的紋狀管）中也存在著豐富的NIS 蛋白[1]。Krcalova 等[2]的研究結(jié)果顯示，DTC 患者術(shù)后行131I 治療后，唾液腺的攝取和排泌功能均受到不同程度地損傷，其發(fā)生率為46.0%～78.1%。減少131I 對DTC 患者唾液腺的輻射損傷，切實提高其生存質(zhì)量尤為重要。我們綜述了DTC 患者術(shù)后行131I 治療對唾液腺的輻射損傷及其防治的研究進展。

1 131I 治療DTC 致唾液腺輻射損傷

人體內(nèi)有3 對大唾液腺（腮腺、頜下腺、舌下腺）和一些散落于口腔黏膜的小唾液腺。正常成年人每日的唾液分泌量為1 000～1 500 ml。在自然非刺激狀態(tài)下，頜下腺和腮腺的唾液分泌量分別占總量的65%和30%，其余5%由舌下腺及一些小唾液腺分泌；在刺激狀態(tài)下，腮腺的唾液分泌量占比增加，頜下腺的唾液分泌量占比減少，但二者之間不存在線性關(guān)系。無論在自然非刺激狀態(tài)還是刺激狀態(tài)下，頜下腺的唾液分泌量總是最多的[3]，這也是頜下腺較腮腺不易受到輻射損傷的原因之一。

唾液腺的輻射損傷主要取決于唾液腺內(nèi)的累積放射性，即由NIS 介導(dǎo)的131I 攝取與唾液分泌清除之間的凈結(jié)果。La Perle 等[1]采用SPECT/CT 顯像評估123I 的累積放射性，以此研究NIS 活性與唾液分泌清除間的關(guān)系，結(jié)果顯示，NIS 主要表達于唾液腺的橫紋肌導(dǎo)管內(nèi)，頜下腺具有較高的唾液清除率，其NIS 表達較腮腺高，但123I 累積放射性較低，這表明腮腺與頜下腺之間的累積放射性存在顯著的動力學(xué)差異。

唾液腺輻射損傷是DTC 患者術(shù)后行131I 治療的常見不良反應(yīng)，且其發(fā)生率和唾液腺損傷嚴重程度均存在一定的劑量依賴性。彭東等[4]根據(jù)腫瘤生存質(zhì)量調(diào)查表評估131I 對DTC 患者術(shù)后生存質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，不同劑量的131I 對其腮腺、頜下腺的攝取及排泌功能均有不同程度地影響，其中高劑量（5.55～7.40 GBq）131I 對患者的影響尤為明顯。唾液腺的輻射損傷包括急、慢性唾液腺炎，其中腮腺炎的發(fā)生率最高。急性唾液腺炎多發(fā)生于131I 治療后48 h至1 周，表現(xiàn)為唾液腺區(qū)（主要為腮腺）的疼痛、腫脹；慢性唾液腺炎多發(fā)生于131I 治療后數(shù)月至1 年，主要表現(xiàn)為唾液腺的排泌功能障礙（唾液分泌量減少、持續(xù)性口干、口腔功能紊亂、口味改變、齲齒和嚴重口臭等），為暫時性或永久性唾液腺輻射損傷。因此，有必要在131I 治療前后對唾液腺的功能進行多次客觀評價[5]。王澎等[6]的研究結(jié)果顯示，唾液腺的功能損傷可能會出現(xiàn)一種中間狀態(tài)，即患者唾液腺的基本分泌功能未出現(xiàn)明顯變化，且日常生活中未出現(xiàn)明顯主觀不適，但其儲備功能已受到一定程度地損傷，主要表現(xiàn)為DTC 患者術(shù)后行131I 治療后，其唾液分泌量可恢復(fù)至治療前水平，但需從血液中攝取更多131I 才能實現(xiàn)，這實際上是唾液腺的一種自我代償表現(xiàn)。Pawar 等[7]從超微結(jié)構(gòu)水平研究131I 治療性照射對新西蘭兔腮腺的輻射損傷，以此模擬人類的131I 治療條件，結(jié)果顯示，131I 暴露組新西蘭兔腮腺內(nèi)出現(xiàn)明顯漿液性腺泡細胞隨機變性、脂肪變性、壞死以及超微結(jié)構(gòu)的破壞性改變，且其損傷程度明顯高于對照組，這表明131I 治療會導(dǎo)致動物腮腺受到輻射損傷。Grewal 等[8]發(fā)現(xiàn)，約39%的DTC 患者在131I 治療后1 年內(nèi)會出現(xiàn)至少1 種唾液腺不良反應(yīng)，且這些患者在7 年后仍出現(xiàn)唾液腺不良反應(yīng)的風(fēng)險為5%～13%。由于DTC 患者具有極高的生存率，因此保護好其唾液腺的功能尤為重要[9]。綜上，在接受131I 治療的DTC 患者隨訪期間，應(yīng)重視唾液腺功能障礙的發(fā)生[10]。

2 唾液腺輻射損傷的防治

2.1 酸刺激劑

臨床醫(yī)師常囑患者含服酸性食物，或給予酸刺激劑（如維生素C）刺激其唾液排出，減少131I 在唾液腺內(nèi)的滯留時間，從而減輕131I 對唾液腺的輻射損傷。但酸刺激劑也會使唾液腺的血流量增加，導(dǎo)致唾液腺對131I 的攝取升高，從而加重其輻射損傷。目前，酸刺激劑是否對唾液腺有確切的輻射損傷保護作用及其最佳給予時間尚存在爭議。

為了探究維生素C 的最佳給予時間，Nakada 等[11]做了一項前瞻性研究，選取行131I 治療的DTC 術(shù)后患者255 例，分別于口服131I（劑量為3.87～3.96 GBq）后1 h（116 例，A組）、24 h（139 例，B 組）囑患者吮吸檸檬糖果，結(jié)果顯示，A 組患者唾液腺炎、口干、味覺功能減退或喪失的發(fā)生率明顯高于B 組，唾液腺對131I 的攝取一直持續(xù)到131I 治療后24 h 才達到穩(wěn)定狀態(tài)，因此，早期給予維生素C 會加重唾液腺輻射損傷。Jentzen 等[12]的研究結(jié)果也顯示，早期給予酸刺激劑會加重唾液腺的輻射損傷。然而，朱玉泉等[13]發(fā)現(xiàn)，131I 治療后2 h 給予酸刺激劑，其急性唾液腺輻射損傷的發(fā)生率明顯低于131I 治療后12 h、24 h 給予酸刺激劑的患者；Van Nostrand 等[14]發(fā)現(xiàn)，131I 治療后2 h給予酸刺激劑可明顯減少腮腺的131I 劑量，可使唾液腺的輻射損傷程度減輕。因此，DTC 患者行131I 治療期間，應(yīng)給予酸刺激劑，以減輕唾液腺的輻射損傷。酸刺激劑已被列入131I 治療DTC患者的常規(guī)治療方案中[15]。

2.2 抗氧化劑

硒是人體內(nèi)必需的一種微量元素，通過硒蛋白發(fā)揮作用。近年來，人們逐漸意識到硒對甲狀腺的重要性并不亞于碘。Puspitasari 等[16]的研究結(jié)果顯示，硒制劑可明顯減輕惡性腫瘤患者接受外照射時產(chǎn)生的不良反應(yīng)。Son 等[17]做了一項前瞻性研究，將DTC 患者分為硒補充組（8 例）和對照組（8 例），通過唾液腺動態(tài)顯像定量分析131I 治療前后唾液腺功能參數(shù)的變化，結(jié)果顯示，硒補充組患者的雙側(cè)頜下腺分泌功能減弱，對照組患者腮腺、頜下腺的攝取和排泌功能均減弱，在131I 治療期間補充硒能有效減少DTC 患者唾液腺的輻射損傷。但此項研究的樣本量較少，硒補充劑對DTC 患者唾液腺的輻射損傷保護作用還需大樣本量研究結(jié)果證實。

維生素E 是一種抗氧化劑，其可通過清除自由基、增加抗氧化物酶活性來減少正常細胞受到的輻射損傷。Abedi 等[18]發(fā)現(xiàn)，維生素E 作為一種有發(fā)展前景的輻射損傷防護劑，可能也適用于接受放療的頭頸部惡性腫瘤患者。維生素E等抗氧化劑對接受131I 治療的DTC 患者具有良好的輻射損傷保護作用。Rosário 等[19]通過測定DTC 患者血漿中8-異構(gòu)前列腺素F2α（8-epi-PGF2α）的濃度評估131I 治療引起的氧化應(yīng)激損傷，以及補充維生素C、維生素E 和硒等抗氧化劑后對這一反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，131I 治療后，實驗組8-異構(gòu)前列腺素F2α 濃度升高的水平較對照組明顯降低，這提示抗氧化物的補充有助于減少131I 治療導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷。Upadhyaya 等[20]在DTC 患者行131I 治療前1 周至131I 治療后1 個月內(nèi)給其補充維生素E，結(jié)果顯示，131I 治療后，對照組患者雙側(cè)腮腺攝碘水平降低，維生素E 補充組患者腮腺、頜下腺的攝碘和排泌水平均有不同程度地升高，這說明維生素E 對行131I 治療的DTC 患者的唾液腺具有明顯的輻射損傷保護作用。馬丹等[21]的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，維生素E 是行131I 治療的DTC 患者頜下腺排泌功能的首選輻射損傷防護劑，但因入選文獻有限，故其研究結(jié)果仍需謹慎對待。

2.3 口腔微環(huán)境

人在健康狀態(tài)下的口腔內(nèi)環(huán)境呈堿性；在疾病狀態(tài)下，由于唾液分泌量減少、口腔耐酸菌的過度繁殖等均導(dǎo)致口腔pH 值降低，口腔內(nèi)溶菌酶的活性減弱，從而產(chǎn)生一系列口腔問題[22]。碳酸氫鈉（簡稱NaHCO3）對口腔微環(huán)境具有重要作用，Cabrera-Jaime 等[23]的研究結(jié)果顯示，NaHCO3溶液具有預(yù)防及控制口腔真菌感染、減輕口腔干燥感和消除口腔臭味等功效，且其配制方法簡單、價格低廉、操作便利，因此，NaHCO3溶液作為口腔護理液被廣泛應(yīng)用于各類患者（如惡性腫瘤行放化療患者、免疫力低下患者和白血病患者等）的口腔護理中。對于131I 治療后的DTC 患者，唾液腺的輻射損傷常表現(xiàn)為唾液腺區(qū)的腫脹、疼痛，唾液分泌量的減少、味覺改變及口臭等不適。Manley[24]的研究結(jié)果顯示，疾病可導(dǎo)致味蕾細胞內(nèi)的離子水平失衡，而NaHCO3溶液中的碳酸氫根（）有助于調(diào)節(jié)離子水平平衡，從而改善味覺。但是，目前尚無相關(guān)文獻報道NaHCO3與131I 治療后的DTC 患者的唾液腺功能是否有關(guān)。

人體在正常情況下，腮腺分泌大量唾液經(jīng)腮腺導(dǎo)管排入口腔，具有協(xié)助消化及沖洗自潔的作用；在疾病狀態(tài)、機體免疫力低下或唾液分泌功能障礙時，致病菌經(jīng)由導(dǎo)管逆行至腺體而發(fā)生炎癥。當(dāng)頭頸部惡性腫瘤患者行放療時，輻射對唾液腺造成損傷，導(dǎo)致唾液分泌量減少、天然免疫屏障作用減弱，此時牙結(jié)石內(nèi)含有的細菌進一步增加了唾液腺逆行感染的概率。齦上潔治術(shù)可清除牙結(jié)石，控制口腔菌斑，改善口腔衛(wèi)生，減少逆行性腮腺炎或頜下腺炎的發(fā)生，對老年牙周炎也具有確切療效[25]。朱軒智和趙蕾[26]的研究結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退與牙周疾病存在一定的相關(guān)性。DTC 患者行131I 治療前的甲狀腺功能減退和131I 對唾液腺的輻射損傷是否會導(dǎo)致DTC 患者腮腺炎、牙周炎等發(fā)病率增高，以及齦上潔治術(shù)與行131I 治療的DTC患者的唾液腺功能是否有關(guān)等，目前尚缺乏相關(guān)的前瞻性研究，值得進一步探討。

2.4 細胞保護劑

氨磷汀是一種有機硫磷酸鹽，作為一種細胞保護劑，可保護正常細胞免受輻射損傷，也是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一一種臨床上用于預(yù)防口干癥的輻射損傷防護藥物，被廣泛應(yīng)用于行外放療的頭頸部惡性腫瘤患者。而氨磷汀對行131I 治療的DTC 患者的唾液腺是否有保護作用目前尚有爭議。Bohuslavizki 等[27]將患者分為使用氨磷汀的試驗組和未進行特殊處理的對照組，結(jié)果顯示，試驗組患者未出現(xiàn)口干等癥狀，對照組患者出現(xiàn)相應(yīng)癥狀且唾液腺功能減退，這表明氨磷汀對131I 治療后的DTC 患者的唾液腺輻射損傷具有良好的保護作用。Ferraiolo 和Veitz-Keenan[28]的研究結(jié)果顯示，氨磷汀未表現(xiàn)出明顯的唾液腺保護作用。氨磷汀的全身給藥具有局限性且會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)（包括血壓快速下降、惡心及治療窗口狹窄等）。Varghese 等[29]的研究結(jié)果顯示，唾液腺的導(dǎo)管后局部給藥可在細胞水平上顯著提高輻射防護效果，且減少了全身給藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)。綜上，氨磷汀是否能減輕行131I 治療的DTC 患者唾液腺的輻射損傷，目前尚無一致意見，且有效的給藥途徑也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2.5 膽堿能受體激動劑

與酸刺激劑功能類似，膽堿能受體激動劑可通過刺激膽堿能神經(jīng)，促進唾液腺分泌唾液，以達到保護唾液腺的作用。此類藥物以毛果蕓香堿為代表，用于保護頭頸部惡性腫瘤放療患者的唾液腺，但其確切療效尚存在爭議。Silberstei[30]首次將毛果蕓香堿應(yīng)用于行131I 治療的DTC 患者，結(jié)果顯示，毛果蕓香堿試驗組與安慰劑對照組患者的唾液腺輻射損傷程度無顯著差異；然而，2 組患者均使用了酸刺激劑等常規(guī)保護措施，故其可能會對試驗結(jié)果產(chǎn)生一定干擾。Haghighatafshar 等[31]的研究結(jié)果顯示，口服131I 后48 h，毛果蕓香堿對腮腺內(nèi)的131I 含量沒有顯著影響；毛果蕓香堿試驗組與安慰劑對照組患者主觀癥狀（口干、口味改變、齲齒等）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，膽堿能受體激動劑并未作為常規(guī)唾液腺的輻射損傷保護劑應(yīng)用于行131I 治療的DTC 患者。

2.6 其他

通過腮腺按摩、口服131I 后囑患者多飲水等措施加速唾液的分泌及排出，也可在一定程度上減輕131I 對唾液腺的輻射損傷。目前，此類研究數(shù)據(jù)較少，按摩頻率及方法也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在動物研究、頭頸部惡性腫瘤外放療的護理過程中，冷敷腮腺對唾液腺的保護作用非常有效[32]，然而此方法在臨床上尚未得到推廣，且無相關(guān)的研究數(shù)據(jù)支持。

3 小結(jié)與展望

131I 治療DTC 導(dǎo)致患者唾液腺功能障礙的發(fā)生率較高，對患者的生存質(zhì)量和身心健康均產(chǎn)生一定影響，目前已引起廣泛關(guān)注。各種唾液腺輻射損傷防護劑各有利弊，其確切療效局限且尚無大樣本量研究數(shù)據(jù)支持。盡管國內(nèi)外相關(guān)研究者已做了多項研究與探討，但尚未形成規(guī)范統(tǒng)一的治療方案。綜上所述，確切有效的唾液腺輻射損傷防護劑仍是目前131I 治療的難題之一，不同唾液腺輻射損傷保護劑的聯(lián)合應(yīng)用是否能為DTC 患者提供個性化的治療方案，仍需臨床醫(yī)師不斷探索和驗證。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明仝慧敏負責(zé)文獻的收集與整理、綜述的撰寫；楊素云負責(zé)框架的設(shè)計、綜述的審閱；程艷負責(zé)命題的提出、最終版本的修訂