分化型甲狀腺癌患者131I 治療后唾液腺功能變化的診療進(jìn)展

秦洋洋 付巍

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，桂林 541001

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率逐漸增高，是全球女性癌癥發(fā)病率前5 的疾病之一[1]。甲狀腺癌的病理類型以DTC最為常見，包括乳頭狀和濾泡狀2 種分型。使用131I 消融甲狀腺切除術(shù)后殘留的甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶是國內(nèi)外公認(rèn)的DTC 治療方案[2-3]。但是，行大劑量131I 放療的同時，131I 也可被唾液腺攝取并濃縮，由此造成的唾液腺功能損傷問題也逐漸受到臨床關(guān)注[4]。放療引起的唾液分泌不足、口干癥、黏膜炎、口腔營養(yǎng)缺乏、口腔感染和其他功能改變（例如咀嚼困難、吞咽困難及味覺喪失等）均會顯著降低患者的生活質(zhì)量[5]。筆者現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，對131I 治療后DTC 患者唾液腺損傷的機(jī)制、癥狀、診斷及防治措施予以綜述。

1 131I 治療對唾液腺的影響

1.1 唾液腺攝取機(jī)制

清甲治療患者口服131I 后，正常甲狀腺殘留組織、甲狀腺癌組織及甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞膜上的鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium iodide symporter，NIS）是攝取131I 的主要載體[6]。NIS 是一種不可或缺的介導(dǎo)碘離子向甲狀腺濾泡細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運(yùn)質(zhì)膜糖蛋白（甲狀腺激素合成的關(guān)鍵第一步）[7]。NIS 表達(dá)也已在許多非甲狀腺組織中得到證實(shí)，包括唾液腺、淚腺、胃黏膜、泌乳的乳腺、胎盤和胸腺[8]。唾液腺也具有選擇性濃縮碘化物的能力。運(yùn)輸?shù)饣锏酵僖褐械闹饕M織是腮腺唾液腺小葉內(nèi)導(dǎo)管的上皮[9]。從導(dǎo)管周圍的毛細(xì)血管中提取出來的131I 由導(dǎo)管上皮濃縮，然后被分泌到導(dǎo)管內(nèi)腔中并被運(yùn)輸?shù)娇谇弧?31I 在唾液腺中的累積量為血漿的20～40 倍，且在腺體中的殘留時間較長，其中腮腺內(nèi)殘留的131I 的放射性可持續(xù)超過7 d[10]。據(jù)報(bào)道，高達(dá)24%的用于治療甲狀腺癌的131I 在唾液中流失[11]。

1.2 131I 治療后唾液腺的損傷機(jī)制

1.2.1 G 蛋白偶聯(lián)受體破壞

唾液主要是由腺泡分泌，131I 放療后腺泡細(xì)胞萎縮及死亡或腺泡功能障礙可能是導(dǎo)致急性唾液腺損傷的主要原因。但是，Liu 等[12]認(rèn)為急性唾液腺功能減退可能不是由腺泡細(xì)胞的死亡導(dǎo)致的。不同大劑量及分次照射唾液腺的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，唾液腺的功能雖然減退，但唾液腺細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上沒有明顯改變，并且死亡的唾液腺細(xì)胞數(shù)量也處于生理范圍內(nèi)，這表明腺泡細(xì)胞的死亡可能不是導(dǎo)致早期唾液腺放射性損傷的原因[13]。G 蛋白是位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的整合蛋白，具有連接細(xì)胞膜外側(cè)相應(yīng)受體的作用，有研究者發(fā)現(xiàn)，大鼠受到輻射后，腮腺腺泡細(xì)胞膜上的G 蛋白偶聯(lián)受體的減少、變性可能引起唾液腺功能的減退[14]。

1.2.2 水通道蛋白表達(dá)異常

水通道蛋白（aquaporin，AQP）5 主要位于唾液腺、淚腺和肺的上皮細(xì)胞。在唾液腺中，AQP5 主要位于腮腺、下頜下腺和舌下腺的表面，對唾液分泌起重要作用[15]。D'Agostino等[16]認(rèn)為，AQP5 mRNA 和蛋白質(zhì)水平受輻射影響降低可能是導(dǎo)致放射性唾液腺功能減退的原因之一。

1.2.3 其他

目前，有研究者提出了可能導(dǎo)致放射性唾液腺損傷的機(jī)制，包括微循環(huán)障礙、脫顆粒假說及干/祖細(xì)胞的凋亡等[17]，但是其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步探究。

1.3 131I 的治療劑量與唾液腺損傷程度的關(guān)系

131I 的治療劑量與腺體損傷的發(fā)生時間和程度相關(guān)[18]。術(shù)后清甲治療的劑量通常為3.7 GBq，若發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶且評價為中、高危組的患者，清甲兼顧清灶治療的劑量應(yīng)增至5.55～7.4 GBq[2]。中劑量（3.7～5.55 GBq）、小劑量（1.1～ 3.7 GBq）131I 治療導(dǎo)致的唾液腺損傷發(fā)生率為26%～40%，且損傷程度較輕，而大劑量（7.4～17.2 GBq）131I 治療導(dǎo)致的唾液腺功能減退發(fā)生概率＞60%，且損傷程度較重[19]。Nagler 等[20-21]認(rèn)為在131I 治療后的1 年內(nèi)，對腮腺的輻射損傷（即唾液攝取及排泄功能減退）大于下頜下腺，但隨著時間的推移，這種損傷程度的差別將會減小。有研究者認(rèn)為，腮腺較其他唾液腺體的體積大，體積越大腺體表面的NIS 轉(zhuǎn)運(yùn)體越多，這使得腮腺吸收的劑量較其他唾液腺腺體增多，受損的程度更為嚴(yán)重。其次，腮腺主要由漿液細(xì)胞組成，而下頜下腺及舌下腺由漿液細(xì)胞和黏液細(xì)胞混合組成，其中黏液細(xì)胞對腺體有保護(hù)作用，而漿液細(xì)胞對電離輻射較為敏感，導(dǎo)致腮腺較下頜下腺及舌下腺更易受損[22]。

2 131I 治療后唾液腺在不同時期的臨床表現(xiàn)

2.1 急性期表現(xiàn)

部分經(jīng)131I 治療后的甲狀腺癌患者會在48 h 內(nèi)出現(xiàn)急性唾液腺炎癥狀，表現(xiàn)為以腮腺為主的腫脹及疼痛，少數(shù)累及整個唾液腺區(qū)域[19]。唾液腺炎引起唾液腺疼痛和腫脹，并導(dǎo)致唾液成分改變。唾液腺炎可導(dǎo)致唾液腺腺體實(shí)質(zhì)萎縮和唾液腺纖維化萎縮，造成唾液流率降低（唾液分泌減少）、口腔干燥，增加口腔感染和齲齒風(fēng)險。由于干細(xì)胞損傷而導(dǎo)致的患者唾液腺功能的進(jìn)一步喪失可能在131I 治療后60～120 d 時出現(xiàn)，這個時間段是基于唾液細(xì)胞更新的時間周期[23]。臨床癥狀的嚴(yán)重程度與劑量高低通常呈正相關(guān)[19]。患者口干的癥狀一般出現(xiàn)在唾液腺功能減退一半以上時，口干程度會隨著時間的延長逐漸減輕，部分患者可恢復(fù)至正常水平。然而，有些患者會發(fā)展為慢性唾液腺炎，癥狀持續(xù)存在甚至加重[24-25]。

2.2 慢性期表現(xiàn)

慢性唾液腺炎及口干癥狀為甲狀腺癌患者131I 治療后較常見的表現(xiàn)，甚至?xí)霈F(xiàn)永久口干癥。口干癥狀也會引起相應(yīng)的并發(fā)癥，如吞咽困難、味覺減弱、齲齒及口腔真菌感染的風(fēng)險增加等[26]。有研究結(jié)果顯示，患者接受大劑量131I 治療后的數(shù)年，其唾液腺相關(guān)腫瘤的發(fā)病率有所增加[8,19]。

3 臨床評估唾液腺功能的方法

3.1 唾液生化分析

通過測定唾液中的生化指標(biāo)和唾液流率，可間接地評估唾液腺功能，但該方法受生理因素影響大，準(zhǔn)確率較低。

3.2 腮腺X 射線造影

腮腺X 射線造影屬有創(chuàng)性檢查，造影過程易誘發(fā)唾液腺炎，且受人為因素影響較大，在一定程度上影響了結(jié)果的客觀性。

3.3 MRI

MRI 可以顯示病變導(dǎo)管自然狀態(tài)下的形態(tài)，同時能夠提供更加快捷、直觀的圖像以及客觀性的量化功能指標(biāo)，用以評價腺體功能。除常規(guī)MRI 以外，一種更先進(jìn)的MRI 技術(shù)（稱為MR 唾液描記術(shù)）在放射誘發(fā)的唾液腺變化的臨床評估中逐漸被推廣應(yīng)用。與傳統(tǒng)的X 射線唾液腺造影術(shù)不同，MRI 唾液腺造影術(shù)不涉及任何電離輻射和唾液腺插管，并且不需要造影劑，從而避免了傳統(tǒng)造影過程中的有創(chuàng)操作對患者造成的不適、發(fā)生造影劑過敏的可能以及患者受到的輻射風(fēng)險[27]。Shimada 等[28]的研究結(jié)果顯示，MRI 唾液腺造影術(shù)可以提供腮腺和下頜下腺導(dǎo)管結(jié)構(gòu)的高質(zhì)量三維圖像，并且具有較高的再現(xiàn)性。

3.4 超聲

超聲具有安全、無創(chuàng)、費(fèi)用較少、可廣泛獲得且無輻射危害等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于淺表部位的檢查。它可用于探測淺表軟組織結(jié)構(gòu)，如頭頸部區(qū)域的甲狀腺、淋巴結(jié)和唾液腺的結(jié)構(gòu)等。盡管它通常用于評估唾液腺疾病，例如唾液腺腫瘤、干燥綜合征、唾液腺炎和唾液腺增生癥等，但目前國內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于超聲評估放療誘發(fā)的口干或唾液腺放療后變化的信息很少。

3.5 CT

CT 已被廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤的成像。但是，有關(guān)CT 在放療后唾液腺評估中的應(yīng)用的信息很少。Reginelli等[29]發(fā)現(xiàn)，CT 是評估唾液腺形態(tài)的一種有效的影像學(xué)方法，對唾液腺病變的檢測靈敏度接近100%。在CT 中，腮腺導(dǎo)管幾乎不顯影，然而，碘造影劑的引入提高了CT 檢測腮腺導(dǎo)管的靈敏度[29]。首先，可以通過勾畫CT 斷層圖像測量腮腺的整體體積，結(jié)合服用131I 的劑量及衰變系數(shù)計(jì)算腮腺的放射性吸收劑量，從而推測腮腺受損的可能性。其次，正常下頜下腺的淺表部分通常在CT 圖像中顯示為舌骨上和外側(cè)的球狀軟組織結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)的CT 值比腮腺高，與鄰近肌肉組織的CT 值相似，僅從CT 平掃圖像上難以分辨及勾畫出下頜下腺的輪廓，而目前利用CT 后處理技術(shù)能清晰地顯示下頜下腺的影像解剖結(jié)構(gòu)，可測量腺體的各項(xiàng)數(shù)據(jù)輔以進(jìn)一步評估[30]。

3.6 唾液腺核素動態(tài)顯像

目前，唾液腺核素動態(tài)顯像是臨床上首選的評價唾液腺功能的方法，其具有較高的靈敏度和特異度，通過建立唾液腺攝取和排泄功能基線值來評價131I 治療后的DTC 術(shù)后患者唾液腺功能狀態(tài)。作為無創(chuàng)腺體功能評價方法，唾液腺核素動態(tài)顯像在顯示唾液腺形態(tài)變化的同時能夠通過曲線圖動態(tài)描述出整體或單個特定腺體的攝取及分泌情況，可用于評價不同疾病狀態(tài)下的唾液腺功能[31]。

4 預(yù)防和治療

4.1 刺激唾液腺分泌

通過增加口腔活動、外部按摩和味覺刺激等讓有功能的唾液腺分泌細(xì)胞發(fā)揮最大作用，使腺體達(dá)到最大分泌量，在減輕口干等臨床癥狀的同時，也加速131I 及壞死炎癥物質(zhì)在腺體內(nèi)的排泄，維持腺體內(nèi)導(dǎo)管的通暢。Hong 等[32]發(fā)現(xiàn)，按摩唾液腺減少了唾液腺對131I 的攝取，按摩1 min與持續(xù)按摩2 min 的效果相當(dāng)，按摩唾液腺可應(yīng)用于接受131I 治療的甲狀腺癌患者，以降低唾液腺功能障礙的發(fā)生率。Liu 等[33]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，維生素C 對降低唾液腺131I 吸收的作用有限。但也有研究結(jié)果顯示，維生素C 能減輕H2O2對DNA 的損傷從而減輕唾液腺的放射性損傷[34]。綜合考慮后認(rèn)為，可能在不同的時間點(diǎn)給予維生素C 會產(chǎn)生不同的預(yù)后，Nakada 等[35]前瞻性和縱向地探討了檸檬糖對DTC 術(shù)后患者的作用，結(jié)果顯示，131I 治療24 h 后吸吮檸檬糖對減輕唾液腺損傷有積極作用，而早期開始吸吮檸檬糖可能會加重唾液腺的損傷，因此，131I 治療后24 h 內(nèi)不應(yīng)給予檸檬糖。

4.2 毛果蕓香堿（pilocarpine）治療

毛果蕓香堿又稱皮魯卡品，是從毛果蕓香屬植物葉中提取出的生物堿，其主要作用于M 受體，可以促進(jìn)唾液腺及汗腺的分泌。Haghighatafshar 等[36]發(fā)現(xiàn)，毛果蕓香堿作為唾液酸藥物，可有效緩解口干癥狀。但使用毛果蕓香堿的患者不良反應(yīng)的發(fā)生率很高（通常是全身副交感神經(jīng)刺激的結(jié)果），包括出汗、喘息、腹部絞痛、流淚、惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、頭痛、心悸、寒戰(zhàn)、尿頻和鼻炎[60]。因此，目前臨床上并不推薦使用毛果蕓香堿[37]。

4.3 氨磷?。╝mifostine）治療

氨磷汀是一種有機(jī)硫代磷酸鹽，它在組織中被與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸后，成為具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065。膜堿性磷酸酯酶活性在正常組織中的濃度遠(yuǎn)高于pH 值較低的腫瘤組織，細(xì)胞保護(hù)作用正是依賴于這種正常組織中的高濃度來清除自由基，且不影響對腫瘤組織的放化療效果，在臨床中通常用作化療細(xì)胞保護(hù)藥和放療保護(hù)劑，例如，氨磷汀聯(lián)合激素及維生素C 用于大劑量131I 治療后的患者，用于保護(hù)患者的唾液腺細(xì)胞。Varghese等[38]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氨磷汀可顯著降低高劑量131I 治療引起的唾液腺實(shí)質(zhì)損傷。目前限制氨磷汀適用性的主要障礙是其本身的毒性和物流運(yùn)輸[39]。

4.4 內(nèi)窺鏡檢查

唾液腺內(nèi)窺鏡檢查可用于干預(yù)唾液腺導(dǎo)管疾病。介入性涎腺內(nèi)窺鏡檢查的適應(yīng)證是反復(fù)復(fù)發(fā)的唾液腺腫或無明顯誘因的導(dǎo)管狹窄及超聲或涎腺造影導(dǎo)致的導(dǎo)管擴(kuò)張。介入性涎腺內(nèi)窺鏡檢查通?？梢垣@得82%～87%的成功率[40]。Klinovskaya 等[41]認(rèn)為，介入性涎腺內(nèi)窺鏡檢查是選擇性治療唾液腺炎（如部分導(dǎo)管狹窄）的合適選擇，但在導(dǎo)管完全阻塞性患者中的效果不佳。對于導(dǎo)管完全阻塞性患者，如果在發(fā)生嚴(yán)重癥狀之前進(jìn)行介入性涎腺內(nèi)窺鏡檢查，治療效果可能會得到相對改善。

4.5 人工唾液

人工唾液主要由氯化鈉、氯化鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈣、氯化鎂和抑菌劑等合成。Frost 等[42]嘗試通過口內(nèi)裝置用水或人工唾液維持口腔潤滑，并將其與咀嚼無糖口香糖的對照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，口內(nèi)裝置用水或人工唾液會導(dǎo)致口腔細(xì)菌的生長和患齲齒的風(fēng)險增加。但目前有新的唾液替代品不斷被研發(fā)出來，有望給口干癥狀患者帶來獲益[43]。

4.6 基因治療

Ferreira 等[44]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，可以通過病毒或非病毒的方式轉(zhuǎn)移基因，進(jìn)而保護(hù)和修復(fù)小鼠的唾液腺。Alevizos 等[45]應(yīng)用腺病毒介導(dǎo)hAQP1 基因轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大多數(shù)受試者的唾液流率增加，腺泡細(xì)胞可以作為接受放療的患者腮腺中AdhAQP1 轉(zhuǎn)導(dǎo)的靶標(biāo)。通過基因治療技術(shù)預(yù)防唾液腺的輻射損傷具有廣闊的前景。

5 小結(jié)與展望

DTC 在腫瘤中的預(yù)后總體良好，但術(shù)后131I 的清甲或清灶治療往往會導(dǎo)致患者發(fā)生唾液腺功能受損等相關(guān)性疾病，影響患者的生活質(zhì)量。輻射導(dǎo)致的唾液腺損傷的生物學(xué)效應(yīng)涉及體內(nèi)的生理及病理變化，機(jī)制復(fù)雜，因此，對于唾液腺損傷的治療，至今尚沒有確切有效的方法。目前，預(yù)防及護(hù)理干預(yù)唾液腺損傷是改善DTC 患者131I 治療后生活質(zhì)量的關(guān)鍵，根據(jù)不同患者的個體化差異，制定個性化治療方案是可以有效減少或減輕131I 治療后出現(xiàn)的并發(fā)癥狀。有研究結(jié)果顯示，基因治療及移植治療對于唾液腺損傷的修復(fù)及功能替代是有可能實(shí)現(xiàn)的[46]，因此，進(jìn)一步在分子、基因?qū)用嫣剿鳎瑢τ诒苊馔僖合贀p傷和恢復(fù)損傷的唾液腺功能是必不可少的。

利益沖突所有的作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明秦洋洋負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索、綜述的撰寫；付巍負(fù)責(zé)綜述的審閱