分化型甲狀腺癌131I 治療的爭(zhēng)議與探索

林巖松

1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；2 核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)，2016 年我國甲狀腺癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)20.3 萬，約占全球甲狀腺癌新發(fā)病例總數(shù)的1/3 以上，遠(yuǎn)高于我國人口總數(shù)的全球占比（約18%）[1-3]。起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞的DTC 占甲狀腺癌的90%以上，其保留了濾泡上皮細(xì)胞的部分分化特征，如特異性攝碘、依賴于TSH 生長等。受益于其獨(dú)特的生理特性，DTC患者在規(guī)范的手術(shù)、選擇性131I 治療、TSH 抑制治療的經(jīng)典綜合管理下多數(shù)預(yù)后良好，在高發(fā)病率背景下，病死率仍一直維持在較低水平。甲狀腺癌好發(fā)于20～50 歲人群，是威脅生產(chǎn)力人群健康的主要疾病之一；此類基數(shù)龐大的患者需要終身監(jiān)測(cè)疾病可能的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，極大增加了我國醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，完善甲狀腺癌的相關(guān)管理，是提高我國國民健康水平、優(yōu)化衛(wèi)生決策的重要內(nèi)容。

131I 治療是DTC 患者術(shù)后綜合治療的主要手段之一，其能夠有效降低患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)TNM 分期、疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層以實(shí)時(shí)的疾病狀態(tài)評(píng)估結(jié)果，131I 治療的目標(biāo)可分為清甲治療（清除手術(shù)殘留的甲狀腺組織以便隨訪監(jiān)測(cè)與疾病再分期）、輔助治療（探測(cè)并清除術(shù)后潛在的微小殘留癌灶，以降低復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)）與清灶治療（治療無法手術(shù)切除的局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，以改善疾病相關(guān)生存率及無病生存率）[4]。值得一提的是，131I 治療的三種目標(biāo)是人為區(qū)分的結(jié)果，在臨床實(shí)踐中，三者并非彼此獨(dú)立，有彼此重疊的可能[5]。本期重點(diǎn)號(hào)中，敬鳳連等[6]在回顧性探討清甲效果的影響因素時(shí)同時(shí)入組了清甲、輔助、清灶三種治療目標(biāo)的患者，就是輔助及清灶劑量的131I 兼具清甲效用的巧妙證明，該研究發(fā)現(xiàn)131I 劑量高、甲狀腺全切或近全切及治療前TSH 水平高的患者，首次清甲成功率高。

現(xiàn)行的131I 治療前評(píng)估理念強(qiáng)調(diào)了將TNM 分期、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層與當(dāng)下疾病狀態(tài)有機(jī)結(jié)合，但其仍存在諸多亟待明確的問題。如輔助治療的對(duì)象為亞臨床殘留和（或）復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性病灶，這種隱匿性病灶無法在影像學(xué)上被證實(shí)，因而治療適應(yīng)證的把握較為困難。2019 年，馬提尼克聯(lián)合聲明中亦指出，輔助治療的決策不僅要全面考量疾病狀態(tài)，平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，還要結(jié)合患者意愿及現(xiàn)有的醫(yī)療條件[5]。對(duì)評(píng)判術(shù)后殘余甲狀腺組織及疾病狀態(tài)而言，甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）測(cè)定可作為一項(xiàng)靈敏便捷的指標(biāo)，然而目前尚無明確的Tg 臨界值能夠用以指導(dǎo)中高危患者輔助和（或）清灶治療劑量的選擇及預(yù)測(cè)療效。本期重點(diǎn)號(hào)中，張瀟宇等[7]著眼于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中高危人群，回顧性分析并發(fā)現(xiàn)中高危DTC 患者131I 治療前刺激性Tg 水平是評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立影響因素，刺激性Tg 水平＜5.9 ng/ml時(shí)更容易達(dá)到療效滿意（ER），為中高危人群的治療指征及預(yù)后預(yù)測(cè)提供了一定參考。

131I 治療后，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及病死率可因干預(yù)而變化，目前DTC 患者長期隨訪中采用2015 年美國甲狀腺協(xié)會(huì)提出的治療反應(yīng)評(píng)估體系[4]來進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)估。雖然以療效滿意、生化療效不佳（BIR）、結(jié)構(gòu)性療效不佳（SIR）、療效不確切（IDR）四類反應(yīng)可以有效區(qū)分不同臨床轉(zhuǎn)歸患者，但存在結(jié)構(gòu)性療效不佳患者常終身帶瘤生存，難以向其他三類轉(zhuǎn)歸，對(duì)其療效的評(píng)價(jià)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，終止和（或）繼續(xù)碘治療的考量及碘難治性的判斷受醫(yī)師主觀影響較大。2021 年發(fā)布的四學(xué)會(huì)聯(lián)合聲明中提到，此類患者的療效判斷可將形態(tài)學(xué)腫瘤負(fù)荷、腫瘤代謝體積、Tg 變化相結(jié)合[8]。本期重點(diǎn)號(hào)中，李嬌等[9]深入探討肺轉(zhuǎn)移性DTC 患者第1、2 次131I 治療前刺激性Tg 與TSH 水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)以結(jié)構(gòu)影像學(xué)病灶大小變化為標(biāo)準(zhǔn)，兩次刺激性Tg 與TSH 水平比值的變化率、病理學(xué)類型及初始肺轉(zhuǎn)移灶大小是預(yù)測(cè)肺轉(zhuǎn)移性DTC 進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。

Tg 作為DTC 特異的腫瘤標(biāo)志物，在DTC 全程管理中具備無可替代的價(jià)值，然而其水平不僅受腫瘤負(fù)荷影響，還與TSH 水平及抗甲狀腺球蛋白（thyroglobulin antibody, TgAb）水平息息相關(guān)。TgAb 陽性時(shí)，Tg 水平檢測(cè)會(huì)出現(xiàn)較大偏差，此時(shí)TgAb 可作為替補(bǔ)腫瘤標(biāo)志物。本期重點(diǎn)號(hào)中，韓娜等[10]探究131I 治療前TgAb 陽性（≥40 IU/ml）的DTC 患者在131I 治療后TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間和131I 治療總劑量是影響臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在一定程度上亦提示了其作為替代腫瘤標(biāo)志物的價(jià)值。

盡管臨床實(shí)踐已證實(shí)131I 是一種有效且安全的治療手段，但其仍存在諸多與累積劑量相關(guān)的早期及晚期并發(fā)癥，累及消化、血液、生殖等多系統(tǒng)，其繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)有所增加[11]。唾液腺損傷是131I 治療最常見的并發(fā)癥，由其造成的口干、腮腺腫痛、味覺改變等癥狀對(duì)患者的生活質(zhì)量造成一定影響。本期重點(diǎn)號(hào)中秦洋洋等[12]、仝慧敏等[13]分別就131I 治療引起的唾液腺功能損傷的機(jī)制、癥狀、診斷及防治措施進(jìn)行綜述，為131I 治療引起的唾液腺損傷管理提供參考。

131I 治療在DTC 診治中的獨(dú)特價(jià)值已經(jīng)過80 余年的臨床驗(yàn)證。在簡(jiǎn)單的應(yīng)用原理背后，從診斷到治療，從初治到隨訪，臨床實(shí)踐中仍存在諸多懸而未決的問題。本重點(diǎn)號(hào)圍繞131I 治療DTC，探討了數(shù)種場(chǎng)景下療效相關(guān)指標(biāo)、不良反應(yīng)預(yù)防及治療等內(nèi)容，報(bào)告了我國專家學(xué)者在DTC 管理中所做出的不懈努力。期待本期重點(diǎn)號(hào)能為131I 治療的個(gè)體化管理提供思路，為我國甲狀腺癌相關(guān)領(lǐng)域的醫(yī)師與工作人員帶來啟發(fā)。

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