阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷在腦梗死中的應(yīng)用進(jìn)展

韓娟娟，王永傳，賈瓊，王晶，王真真，李光強(qiáng)

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東濱州 256600

腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是由各種因素導(dǎo)致的大腦局部血液循環(huán)障礙而引起的顱內(nèi)軟組織破壞或壞死，是導(dǎo)致我國中老年死亡的最常見原因。近年來，受到我國群眾人口老齡化發(fā)展、生活方式等因素的影響，導(dǎo)致我國腦梗死患者逐年增長，同時呈年輕化趨勢發(fā)展，對我國群眾的生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。如何有效提高腦梗死的治療療效，降低患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率，快速恢復(fù)血流通道是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。臨床治療以快速溶栓和抗血小板藥物為主，合理應(yīng)用抗血小板藥物對預(yù)防溶栓后再次梗死有益[1]。阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷均屬于臨床常用的抗血小板藥物，抑制血小板聚集，恢復(fù)顱內(nèi)血流量，減輕繼發(fā)性損傷方面發(fā)揮重要作用，有利于降低臨床致殘率。目前，阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷的治療方式已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注[2]。本研究主要分析阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷對腦梗死治療的應(yīng)用進(jìn)展。現(xiàn)報道如下。

1 腦梗死

腦梗死是指由于多種原因?qū)е嘛B內(nèi)及頸部大動脈粥樣硬化，也可由于心源性栓塞、小動脈閉塞等病因?qū)е禄颊吣X部血液循環(huán)障礙及組織缺血缺氧，引起局限性腦組織缺血性壞死或軟化，對群眾的生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。近年來，受現(xiàn)代社會飲食和生活方式的影響，腦梗死的患病率逐年增長，成為急性腦血管病最常見的病型之一[3]。腦梗死初期時患者可能意識清醒，但隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)意識障礙、四肢癱、中樞性高熱等癥狀，嚴(yán)重時甚至出現(xiàn)腦疝，危及生命。在臨床分型中，根據(jù)患者的腦動脈供血情況分為：①頸內(nèi)動脈病灶，表現(xiàn)為對側(cè)肢體出現(xiàn)不同程度的感覺障礙，優(yōu)勢半球受累，語言及理解能力下降，病灶同側(cè)的視力明顯下降，且可能伴有情緒不穩(wěn)定；②大腦中動脈主干閉塞，常表現(xiàn)為病灶對側(cè)肢體的偏深感覺障礙和偏盲，優(yōu)勢半球可受累，出現(xiàn)失語等在臨床癥狀；③大腦前動脈部位病灶，可引起偏癱、偏身感覺障礙及面舌癱，并不能說出物體的名稱，注意力不集中、小便失禁等臨床癥狀；④椎基底動脈部分病灶，可出現(xiàn)耳鳴、聲音嘶啞及吞咽困難等臨床癥狀；⑤大腦后動脈部位病灶，可出現(xiàn)記憶力減退、不能識別顏色等癥狀。

臨床主要根據(jù)腦梗死患者不同病因、發(fā)病機(jī)制、發(fā)病時間及病型等確定治療方案，急性期時多采取溶栓治療，同時積極治療原發(fā)病，保持呼吸道通暢等，預(yù)防多種并發(fā)癥發(fā)生。藥物是臨床治療該類患者的主要方式之一，其中抗血小板凝集、神經(jīng)保護(hù)類藥物及改善腦血管循環(huán)類藥物能夠保護(hù)大腦神經(jīng)，改善腦部血液循環(huán)，并抑制血小板聚集，以防止血栓等再次發(fā)生。阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷逐漸在臨床廣泛使用，其具有抗炎、抗血小板凝集、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，明顯改善患者臨床癥狀?？梢姲⑺酒チ旨傲蛩釟渎冗粮窭自诨颊叩闹委熤杏兄匾囊饬x。

2 阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療腦梗死的進(jìn)展

2.1 阿司匹林

阿司匹林是一種解熱鎮(zhèn)痛藥物，屬于水楊酸衍生物，能夠緩解輕度、中度疼痛，對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等治療效果較好，以往臨床主要用于感冒、流感等多種發(fā)熱疾病的減退或風(fēng)濕疾病治療。但隨著藥學(xué)研究的不斷深入，阿司匹林對血小板聚集的抑制作用得以揭示，逐漸應(yīng)用于短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死等多種疾病的治療。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與基乙烯醇、醋酸纖維素等羥基聚合物進(jìn)行熔融酯化能夠使其高分子化，這樣狀態(tài)下所得的產(chǎn)物其抗炎性及解熱止痛的效果較游離的阿司匹林治療更高效[4]。到目前為止，阿司匹林仍舊是全球臨床應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎藥物，在患者體內(nèi)具有明顯的抗血栓作用，能夠抑制血小板的釋放反應(yīng)，從而抑制血小板聚集癥狀，這可能與血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）的生成減少有一定關(guān)聯(lián)，也可用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。大量研究表明，對慢性穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛、腦梗死等大多數(shù)患者來講，阿司匹林可有效降低發(fā)生急性心肌梗死和死亡的危險，而合理的阿司匹林治療劑量也可降低一過性腦缺血發(fā)作患者腦卒中和死亡的發(fā)生率[5]。有研究學(xué)者認(rèn)為，既往存在一過性腦缺血發(fā)作或腦卒中病史的患者在使用阿司匹林治療后能有效降低患者腦卒中發(fā)生或死亡的風(fēng)險。臨床實(shí)踐證明，服用劑量較高的阿司匹林并不會提高療效，卻可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此，在臨床多種血栓性疾病的治療中應(yīng)先使用最小治療劑量[6]。

阿司匹林是最早被臨床應(yīng)用抗栓治療的抗血小板藥物，其已經(jīng)被確定為急性心肌梗死等疾病的二級預(yù)防用藥，能夠與環(huán)氧化酶中的環(huán)氧合酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1)活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙酰化，導(dǎo)致COX失活，阻斷AA轉(zhuǎn)化為TXA2的途徑，從而達(dá)到抑制血小板聚集的目的。COXs是AA生成TXA2及前列腺素I2過程的關(guān)鍵限速酶，在人體內(nèi)有COX-1及COX-2兩種形式，COX-1是PLT固有，臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對多種缺血性心腦血管疾病及其他高危人群短期或長期服用該類藥物治療均能夠預(yù)防在日后可能出現(xiàn)的心肌梗死及血管性死亡方面的益處，但在治療劑量及該藥物的抵抗問題上仍舊存在爭議[7]。在用藥后阿司匹林能夠快速吸收，其能夠在胃內(nèi)開始吸收，小腸可吸收大部分藥物，并不受到食物的影響，吸收后能夠分布于全身組織，與蛋白結(jié)合率低，但水解后的水楊酸鹽蛋白結(jié)合率較高，血藥濃度高時結(jié)合率相應(yīng)降低。當(dāng)體內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)下其所需的時間隨著每日劑量及血藥濃度的增加而增加，而由于藥物主要代謝途徑已經(jīng)飽和，劑量微增時可見血藥濃度出現(xiàn)改變[8]。但在治療過程中應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)察不良反應(yīng)，包括胃腸道癥狀、過敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝損害、腎損害、心臟毒性等多種不良癥狀，積極預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者的治療安全。

2.2 硫酸氫氯吡格雷

硫酸氫氯吡格雷屬于有機(jī)化合物，在臨床主要用于預(yù)防由動脈粥樣硬化血栓形成引起的心肌梗死、缺血性卒中或外周動脈型疾病治療。對ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者，將硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林互相結(jié)合溶栓治療能夠明顯改善患者臨床癥狀，促進(jìn)患者康復(fù)[9]。硫酸氫氯吡格雷能夠選擇性抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與其的血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP接到的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，以達(dá)到抑制血小板的目的。硫酸氫氯吡格雷需要經(jīng)由生物轉(zhuǎn)化后才能夠抑制血小板聚集現(xiàn)象，但目前還沒有分離產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP以外，硫酸氫氯吡格雷還能夠阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化擴(kuò)增，抑制由其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集現(xiàn)象，但在臨床治療中硫酸氫氯吡格雷并不能抑制磷酸二酯酶的活性。更有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，硫酸氫氯吡格雷能夠不可逆修飾血小板ADP受體作用，暴露于硫酸氫氯吡格雷的血小板壽命可受到一定影響，但血小板的正常功能恢復(fù)速率與血小板更新有關(guān)，因此對患者的身體并無明顯影響[10]。在對患者使用治療后能夠通過重復(fù)給藥以抑制ADP引起的血小板聚集，一般可在1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在停止藥物治療后的5 d內(nèi)即可逐漸恢復(fù)到正常的血小板聚集及出血時間基線[11]。

在研究中，哺乳期大鼠服用硫酸氫氯吡格雷治療后可能出現(xiàn)延緩幼兒發(fā)育情況，而藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，硫酸氫氯吡格雷或代謝物能夠從乳汁中排泄，不排除硫酸氫氯吡格雷存在一定的輕微毒性。硫酸氫氯吡格雷主要是由一種藥物前體通過氧化作用形成2-氧基-硫酸氫氯吡格雷水解形成活性代謝物，屬于一種硫醇衍生物，氧化作用能夠作用于細(xì)胞色素P450、同工酶2B6及3A4的調(diào)節(jié)，同時對1A1、1A2及2C19也有較高的調(diào)節(jié)能力，通過體外分解活性代謝物可見硫酸氫氯吡格雷能夠迅速且不可逆地與血小板受體相互結(jié)合以達(dá)到抑制血小板聚集的目的，但不會在血液中檢查到該種代謝產(chǎn)物，因此其對患者血液并無明顯影響[12]。將其應(yīng)用在腦梗死患者的臨床治療中，與肝素聯(lián)合治療并不會改變肝素在凝血治療中的作用，同時肝素也不會對硫酸氫氯吡格雷誘導(dǎo)血小板集聚的抑制效果造成影響，而在血栓溶解治療中，硫酸氫氯吡格雷與重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）、肝素及阿司匹林分別同時服用時的出血率相同，因此在臨床治療過程中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇使用藥物及治療劑量，保證患者治療安全[13-15]。

2.3 阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合治療

通過大量臨床試驗(yàn)對硫酸氫氯吡格雷藥效學(xué)相互作用及藥代動力學(xué)相互作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用并不會顯著影響任何一個藥物治療的藥效學(xué)活性。阿司匹林并不會改變硫酸氫氯吡格雷對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制作用，但硫酸氫氯吡格雷顯著提高阿司匹林對膠原誘導(dǎo)血小板聚集的作用效果，伴隨著硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用，并不會顯著提高硫酸氫氯吡格雷引起的出血時間延長，但目前臨床研究中對長時間同時服用硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林的治療安全性仍沒有定論[16-17]。阿司匹林主要通過抑制環(huán)氧酶以阻斷TXA2合成，達(dá)到抑制血小板的目的。硫酸氫氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類抗血小板藥物，通過活性代謝產(chǎn)物選擇性與血小板表面ADP結(jié)合，抑制血小板聚集，將阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合使用對腦梗死更有效，能降低患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白（high-sensitivity Creactive protein，hs-CRP）水平，并減輕病灶組織對患者神經(jīng)的損傷[18]。

綜上所述，硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林在腦梗死患者治療中的使用越來越廣泛，其具有抑制血小板聚集效果顯著，能夠選擇阻斷血小板膜表面的ADP受體，抑制血小板COX-1活性，兩者連用抗血小板作用顯著，療效更高于單獨(dú)用藥，明顯改善患者神經(jīng)功能缺損狀態(tài)，降低致殘率。在日后研究中，將對阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷在腦梗死患者治療中的應(yīng)用進(jìn)行更加深入的分析，旨在找出更安全有效的治療方式。