兒童過敏進(jìn)程的研究進(jìn)展

陳宜昌，黃碧霞，李蕙

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350000；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院,福建 廈門 361000）

1 過敏進(jìn)程的概況

兒童過敏性疾病最常見的是以IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)所導(dǎo)致的，臨床上包括特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）、食物過敏、過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、哮喘等[1]，有研究表明，過敏性疾病并非獨(dú)立存在，其發(fā)生發(fā)展遵循著時(shí)間規(guī)律，通常是以嬰兒時(shí)期的AD和食物過敏為起點(diǎn)，在一定的年齡階段出現(xiàn)，有的可能持續(xù)數(shù)年，有的可能隨著年齡的增長(zhǎng)而消退，到學(xué)齡期逐漸發(fā)展為AR或哮喘，這種規(guī)律被定義為“過敏進(jìn)程”[2]。從1985年開始，就有人發(fā)現(xiàn)AD與哮喘并非互相獨(dú)立存在，而是具有一定的關(guān)系[3]，周舒通過分析50608例哮喘兒童的高危因素后發(fā)現(xiàn)，AD是誘發(fā)哮喘的重要危險(xiǎn)因素[4]。同時(shí)兒童發(fā)生哮喘及AR的風(fēng)險(xiǎn)和兒童發(fā)生AD的年齡及嚴(yán)重程度相關(guān)，Adrian等人的通過研究證實(shí)，若兒童在出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的AD，那其后期罹患哮喘及其他過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)明顯增加[5]。加拿大在2017年時(shí)對(duì)2311名1～3歲的兒童進(jìn)行出生隊(duì)列研究，并進(jìn)行了5年的隨訪后，得出結(jié)論認(rèn)為在1歲時(shí)患有AD的兒童在3歲時(shí)AR和哮喘的患病率較無(wú)AD的病史患兒分別提高11倍和7倍[6]，輕度AD患兒的AR患病率約20%，但在重度AD患兒中則增加到60%以上[7]。臺(tái)灣的一項(xiàng)出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)2歲以前發(fā)生AD的兒童，2歲后AR及哮喘的發(fā)病率顯著提高[8]。以上研究均認(rèn)為AD為過敏進(jìn)程的起點(diǎn)[9]，故正確認(rèn)識(shí)AD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、防治要點(diǎn)成為從源頭阻斷過敏進(jìn)程的關(guān)鍵。

2 過敏進(jìn)程的流行病學(xué)

近幾十年來，國(guó)內(nèi)通過工業(yè)和技術(shù)的不斷革新得到了快速發(fā)展，但也使兒童接觸的環(huán)境發(fā)生了變化，例如氣候變化、環(huán)境污染和微生物的消毒技術(shù)，讓兒童體內(nèi)的正常免疫與感染的平衡發(fā)生了變化，導(dǎo)致的結(jié)果就是兒童過敏性疾病的發(fā)病率持續(xù)增加，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響兒童及其家庭的常見疾病。1998年我國(guó)第一次AD的全國(guó)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，此時(shí)的患病率為0.69%[10]，然而到2014年第三次調(diào)查時(shí)已達(dá)12.94%[11]，2003年深圳學(xué)齡前兒童AD的發(fā)病率為2.16%，2017年時(shí)AD的患病率為11.84%[12-13]；2010年時(shí)我國(guó)AR發(fā)病率為10%，2019年時(shí)已經(jīng)上升至15.79%[14-15]；肖惠迪等通過對(duì)比2011年至2018年哮喘兒童的發(fā)病率后發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘的總患病率為3.3%，且呈上升趨勢(shì)[16]。我國(guó)2013年的一項(xiàng)數(shù)據(jù)指出同時(shí)患有AR和哮喘的患者每年的直接醫(yī)療支出約175億美元，間接損失更是難以估量[17]。以上數(shù)據(jù)均說明過敏性疾病日益困擾兒童的日常生活及國(guó)家財(cái)政，故如何有效控制過敏性疾病成為目前急需解決的問題。

3 過敏進(jìn)程的發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為過敏進(jìn)程是通過“皮膚－消化道－呼吸道”的演變方式，即AD是其的首發(fā)癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)食物過敏、AR及哮喘。這些是過敏進(jìn)程在不同器官的臨床表現(xiàn)[18]。AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，皮膚屏障功能障礙及免疫功能紊亂是其關(guān)鍵。

3.1 皮膚屏障功能障礙

皮膚屏障主要組成部分是皮膚最外層的角質(zhì)層，可起到物理防御的作用，減少機(jī)械性損傷及外界物質(zhì)的入侵。而絲聚蛋白是形成角質(zhì)層的重要蛋白[19]，它的分解產(chǎn)物是構(gòu)成天然保濕因子不可或缺的成分，具有維持皮膚屏障功能、保持水分和降低pH值的重要作用[20]。目前認(rèn)為絲聚蛋白的基因突變是皮膚屏障功能障礙的主要原因，表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞分化及完整性異常、皮膚水合能力下降、表皮pH升高等方面，致使皮膚屏障功能異常，無(wú)法保護(hù)皮膚，若此時(shí)接觸過敏原，即可發(fā)生過敏原致敏，從而導(dǎo)致過敏進(jìn)程。在美國(guó)的一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)中，證實(shí)了絲聚蛋白基因突變的小鼠其所誘發(fā)的AD更嚴(yán)重[21]。目前研究結(jié)果也表明在絲聚蛋白基因突變導(dǎo)致的屏障功能異常與AD和哮喘的發(fā)病相關(guān)，即增加了兒童發(fā)生早期和嚴(yán)重AD的風(fēng)險(xiǎn)，以及AD兒童發(fā)生哮喘的概率[22]。Hoyer認(rèn)為絲聚蛋白基因突變可以增加?jì)雰撼錾?個(gè)月內(nèi)皮膚屏障功能受損的嚴(yán)重程度及AD的發(fā)病率[23]。這些證據(jù)也進(jìn)一步證明AD在過敏進(jìn)程中的重要性。早期的研究發(fā)現(xiàn)約有20%歐洲人存在絲聚蛋白基因突變導(dǎo)致的AD，但隨著近年來研究的深入，發(fā)現(xiàn)越來越的亞洲族裔存在該問題，一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，最常見的聚絲蛋白基因突變主要是由rs479844、rs2164983及rs2897442三個(gè)最密切相關(guān)的易感基因點(diǎn)，而在中國(guó)主要是與5q22.1和20q13.33相關(guān)[23-24]，嬰兒期對(duì)粉塵螨的接觸是其是危險(xiǎn)因素[25]，故需要注意粉塵螨的預(yù)防。

3.2 免疫功能紊亂

參與AD免疫應(yīng)答的細(xì)胞包括T細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞等多種類型。T細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞分泌不同可分為Th1和Th2型細(xì)胞，各自具有不同的功能，其中Th1型細(xì)胞因子主要調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG、IgM，誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Th2型細(xì)胞因子主要調(diào)節(jié)體液免疫，激活B細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生IgE，誘導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)。目前研究認(rèn)為Th2細(xì)胞是AD發(fā)病中的主要免疫細(xì)胞[26]，日本的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移的動(dòng)物皮膚上發(fā)現(xiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞聚集，這與AD患者的表現(xiàn)相似[27]。李曉靜等通過觀察120例AD患兒后認(rèn)為，Th2分泌的IL-13可促進(jìn)B細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)B細(xì)胞與同型之間的轉(zhuǎn)化，使IgE水平升高，從而參與AD的全過程[28]。且Th2細(xì)胞可調(diào)節(jié)表皮角化和抗微生物蛋白的產(chǎn)生，抑制表皮分化絲聚蛋白等，進(jìn)一步保護(hù)皮膚屏障功能[29]，當(dāng)Th2細(xì)胞循環(huán)回皮膚可使AD愈發(fā)嚴(yán)重；若這些細(xì)胞分布到腸道、肺和鼻子中，則可增加兒童對(duì)食物及環(huán)境變應(yīng)原的致敏性，導(dǎo)致食物過敏、哮喘和變應(yīng)性鼻炎，出現(xiàn)過敏進(jìn)程[30]。因此抑制Th2細(xì)胞因子目前已經(jīng)成為AD的治療手段之一。

4 過敏進(jìn)程的預(yù)防和治療

4.1 母乳喂養(yǎng)

兒童可能對(duì)母乳中的某些物質(zhì)過敏，對(duì)于嬰兒來說, 母乳蛋白屬于同種蛋白, 分子較小，易于吸收，對(duì)嬰兒免疫系統(tǒng)無(wú)刺激，同時(shí)母乳中還存在少量來自哺乳母親的食物特異性抗原,可適當(dāng)刺激嬰兒的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫發(fā)育和免疫耐受，可降低過敏概率[31-32]。故世界衛(wèi)生組織建議嬰兒出生后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，并提出這項(xiàng)建議適用于所有的嬰兒，目前研究同樣證實(shí)純母乳喂養(yǎng)6個(gè)月嬰兒AD的發(fā)病率比人工喂養(yǎng)嬰兒的發(fā)病率明顯降低[33]。盡管母乳屬于低敏物質(zhì), 但純母乳喂養(yǎng)仍然不可避免的會(huì)出現(xiàn)過敏現(xiàn)象, 主要是由于母親的日常飲食會(huì)直接影響到母乳的成分，故可先繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，并回避辛辣類刺激性食物，避免大量進(jìn)食敏感食物進(jìn)而減少嬰兒濕疹發(fā)病率，回避時(shí)間一般持續(xù)2-4周[34]。對(duì)于牛奶、蛋白過敏的嬰兒需選擇特殊配方奶粉，其抗原性較正常奶粉要低，能夠降低致敏性。根據(jù)抗原性的強(qiáng)弱分為部分水解配方和深度水解配方，部分水解配方保留了一定的抗原活性，有助于耐受性的形成，因而部分水解配方經(jīng)常被作為初級(jí)干預(yù)手段，深度水解配方的抗原性極低，其預(yù)防效果優(yōu)于部分水解配方, 可應(yīng)用于食物過敏的治療中[35]。新加坡的一項(xiàng)研究表明，使用部分水解蛋白奶粉可以降低兒童患有AD的概率及縮短患AD的時(shí)間[36]。且一份長(zhǎng)達(dá)15年的試驗(yàn)顯示，在兒童出生后的前4個(gè)月進(jìn)行深度水解奶粉喂養(yǎng)，對(duì)青春期的AD、AR、哮喘均勻不同程度的預(yù)防作用[37]。

4.2 輔食添加

嬰兒應(yīng)在過敏癥狀，得到良好控制時(shí)，開始添加輔食。目前認(rèn)為在滿4月齡后，且能安全進(jìn)食固體食物時(shí)，開始添加輔食[38-39]。因?yàn)樵缙诘氖澄锉┞犊梢苑乐惯^敏進(jìn)展，早期形成過敏耐受[40]。對(duì)促進(jìn)味覺發(fā)育、鍛煉咀嚼、吞咽消化功能，培養(yǎng)兒童良好的飲食習(xí)慣，避免挑食、偏食等都有重要意義[39]。且對(duì)容易致敏的食物，如雞蛋、大豆、小麥、堅(jiān)果、魚類等，起初應(yīng)少量攝入，若沒有明顯反應(yīng)再逐漸增加攝入量[41]。

4.3 藥物選擇

對(duì)于過敏癥狀顯著的患兒，應(yīng)選用藥物治療，可分為局部外用藥物治療及全身性系統(tǒng)治療，局部外用藥物治療包括外用糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑，可控制AD的皮膚炎癥反應(yīng)，其中，外用糖皮質(zhì)激素是AD治療的一線用藥，且配合上鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑是目前AD長(zhǎng)期治療的首選方案[42]。臨床上需根據(jù)患兒年齡、皮損性質(zhì)及嚴(yán)重程度選擇不同的治療方案。有研究表明，糖皮質(zhì)激素可有效抑制Th2細(xì)胞因子合成并抑制過敏反應(yīng)期間的炎癥，而Th2細(xì)胞是AD、食物過敏、AR、哮喘發(fā)生的重要免疫細(xì)胞，故外用糖皮質(zhì)激素可用于延緩過敏進(jìn)程的進(jìn)展[43]。日本的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不僅可以控制皮膚過敏反應(yīng)，對(duì)哮喘也有一定的緩解作用[44]。全身性系統(tǒng)治療的常見藥物為第二代抗組胺H1受體拮抗劑，較第一代有更好的特異性和選擇性。因其安全有效已經(jīng)成為AD、AR、哮喘的推薦用藥[42，45]。目前最新研究也發(fā)現(xiàn)與H1受體同屬組胺受體家族的H4受體也參與過敏反應(yīng)的表達(dá)，有望成為治療AD的新方法[46]。

4.4 變應(yīng)原特異性免疫治療

變應(yīng)原特異性免疫治療這是目前唯一一種有可能改變過敏進(jìn)程的方法。是指將患者過敏的過敏原通過皮下注射，口服或是舌下含服等方式攝入體內(nèi)，劑量從低到高，可以逐漸提高患者對(duì)過敏原的耐受，調(diào)節(jié)過敏原對(duì)過敏患者有害的免疫反應(yīng)，緩解過敏癥狀[47]。2012年的中國(guó)特異性免疫治療的專家共識(shí)認(rèn)為：變應(yīng)原特異性免疫治療適合于癥狀由單一或少數(shù)變應(yīng)原引起，與變應(yīng)原接觸關(guān)系密切，且無(wú)法避免接觸變應(yīng)原的過敏性疾病患者，目前大量研究證實(shí)，采用螨、草、樹木和雜草變的變應(yīng)原提取物對(duì)呼吸道過敏性疾病患者進(jìn)行治療可有效改善其癥狀評(píng)分、藥物評(píng)分和呼吸道高反應(yīng)狀況，已廣泛用于治療AR及哮喘等呼吸道過敏性疾病，且治療確切，在AD治療方面尚需大量高證據(jù)級(jí)別的臨床試驗(yàn)來證實(shí)[48-49]。Hajdu通過觀察14位粉塵螨過敏的AD患者，對(duì)其進(jìn)行變應(yīng)原特異性免疫治療并觀察其療效后發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)原特異性免疫可明顯改善患者的臨床癥狀，且可改善皮膚屏障功能[50]。近年來，舌下脫敏治療又以其無(wú)創(chuàng)的安全性而備受關(guān)注，有試驗(yàn)證明使用舌下脫敏聯(lián)合粉塵螨滴劑可有效緩解兒童AD，并在1年后仍有效[51]，歐洲的一項(xiàng)研究認(rèn)為舌下脫敏降低哮喘的短期癥狀，具有長(zhǎng)期有效性和經(jīng)濟(jì)效益[52]，得到兒童哮喘國(guó)際共識(shí)的認(rèn)可[53]。過敏原特異性免疫治療適用于塵螨過敏導(dǎo)致的癥狀持續(xù)、采取過敏原避免措施和控制藥物治療不能完全消除癥狀的輕、中度哮喘或哮喘合并AR，合并其他少量過敏原的患兒，臨床需要根據(jù)患兒具體情況，選擇適合患兒的治療方案[54]。

5 結(jié)語(yǔ)

過敏進(jìn)程的主要病變部位在皮膚、消化道和呼吸道，伴隨著年齡的增長(zhǎng)，而相繼出現(xiàn)或消失。其中AD是過敏進(jìn)程的起點(diǎn)，故對(duì)AD的抗過敏的預(yù)防及治療就尤為重要，可有效延緩及阻斷過敏進(jìn)程的發(fā)展，變應(yīng)原特異性免疫治療是唯一一種有可能改變過敏進(jìn)程的方法，且有大量研究表明該方法具有較高的療效及安全性，但需要根據(jù)其適應(yīng)證及禁忌證做出合選擇。