新冠肺炎患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的用藥分析及合理性評價

劉小林，盧蕭蕭，瞿 丹，龔婧如，陸惠平（上海市浦東醫(yī)院藥劑科，上海 201399）

自2019年12月以來，世界各地陸續(xù)發(fā)生新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情，至今仍對人類健康造成嚴重威脅。截至2022年8月30日，全球已報告超過5.99億病例，超過646萬人死亡[1]。2021年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準輝瑞公司奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）的緊急使用授權(quán)申請[2]，其作為治療COVID-19的新型口服抗病毒藥，給全球疫情防控帶來了新的希望。2022年2月，國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準Paxlovid進口注冊[3]，用于成人伴有進展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19患者。隨著藥品用量的增多，用藥安全性和有效性的問題日益受到重視。筆者對我院作為定點醫(yī)院期間Paxlovid的使用情況進行回顧性分析，評價Paxlovid臨床用藥合理性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用HIS系統(tǒng)收集2022年4 – 6月我院作為新冠肺炎定點救治醫(yī)院期間使用Paxlovid（輝瑞公司，規(guī)格：150 mg/100 mg）的全部患者病歷資料，對其臨床使用情況進行回顧性調(diào)查分析。

1.2 評價標準[4-5]

1.2.1 適應(yīng)證 用于治療發(fā)病5 d以內(nèi)的成人和青少年（12 ～ 17歲，體重≥40 kg）伴有進展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19患者。

1.2.2 用法用量 奈瑪特韋300 mg（150 mg×2片）聯(lián)用利托那韋100 mg（100 mg×1片），q 12 h，連續(xù)服用5 d。需整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。腎功能異?；颊撸?0≤eGFR < 90 mL·min-1，無需調(diào)整劑量；30≤eGFR < 60 mL·min-1，劑量減少至奈瑪特韋150 mg/利托那韋100 mg，q 12 h，持續(xù)5 d；eGFR < 30 mL·min-1，尚無臨床數(shù)據(jù)，不推薦使用。肝功能異常患者：Child-Pugh A ～ B級無需調(diào)整劑量；Child-Pugh C級尚無臨床數(shù)據(jù)，不推薦使用。

1.2.3 聯(lián)合用藥 不得與高度依賴CYP3A進行清除且其血漿濃度升高會導(dǎo)致嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用，不得與強效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用。

1.2.4 禁忌癥 有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者及對該藥活性成分或任何輔料有臨床顯著過敏反應(yīng)史的患者禁用。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2016對數(shù)據(jù)進行匯總，計數(shù)資料以例數(shù)、例次、百分比表示。使用SPSS 26.0軟件對患者一般資料進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布變量的計量資料用均數(shù)±標準差描述，非正態(tài)分布變量計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）描述。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

共203例患者用藥，男女比例為1.67∶1，年齡中位數(shù)68（50 ～ 81）歲，年齡范圍20 ～ 108歲，診斷分型（以首診計）以輕型（110例，54.19%）和普通型（77例，37.93%）為主，就診科室分布在普外科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科等9個科室。65歲以上患者均合并2種以上基礎(chǔ)疾病，其中合并高血壓的患者最多（71例次，27.95%），詳見表1。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of patients

2.2 不合理用藥科室分布

203例病歷中136例不合理（67.00%），9個科室均存在不合理使用情況，其中不合理用藥問題最多的科室是神經(jīng)內(nèi)科，共30例（22.06%），詳見表2。

表2 不合理用藥科室分布Tab 2 Department distribution of irrational drug use

2.3 不合理用藥類型

Paxlovid不合理用藥共發(fā)生180例次（1份病歷包含多種不合理用藥類型），主要不合理用藥類型為給藥頻次不適宜（100例次，55.56%）和聯(lián)合用藥不適宜（47例次，26.11%），點評中未發(fā)現(xiàn)禁忌癥下用藥，詳見表3。

表3 不合理用藥類型分布.例次Tab 3 Distribution of irrational drug use types. case

2.3.1 適應(yīng)證不適宜 16例首診為重型、危重型患者使用Paxlovid抗病毒治療，主要集中在呼吸內(nèi)科，共11例（68.75%）。

2.3.2 用法用量不適宜 用法用量不適宜共117例次，存在給藥頻次、方式、時機、劑量和療程的不適宜。100例患者給藥頻次為bid；10例患者將藥物研磨后鼻飼給藥；3例患者在癥狀出現(xiàn)5 d后用藥，最長在第10天開始用藥；3例患者未根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量；1例患者用藥療程過長，總療程為10 d。

2.3.3 聯(lián)合用藥不適宜 47例患者存在聯(lián)合用藥不適宜，主要合并使用血脂調(diào)節(jié)劑阿托伐他?。?0 mg·d-1，23例次），鎮(zhèn)靜/催眠藥地西泮、艾司唑侖（共20例次），抗真菌藥伏立康唑（6例次），鎮(zhèn)痛藥哌替啶（3例次），支氣管擴張劑沙美特羅替卡松（3例次），促胃動力藥多潘立酮（2例次）和抗心律失常藥胺碘酮（1例次），47例患者中存在合并兩種以上不適宜用藥。

3 討論

3.1 適應(yīng)證

Paxlovid的獲批主要基于全球Ⅱ/Ⅲ期，干預(yù)、雙盲、雙臂（EPIC-HR）研究[6]。該研究納入的人群是有進展為重癥高風(fēng)險因素的非住院、有癥狀的輕至中度成年COVID-19患者，排除了因COVID-19住院，隨機分組后48 h內(nèi)預(yù)期需要住院的患者。Paxlovid說明書及COVID-19第九版診療方案均推薦Paxlovid用于有重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19患者。因此，對于初次診斷重型、危重型COVID-19患者使用Paxlovid抗病毒治療循證依據(jù)不足。

3.2 用法用量

3.2.1 給藥頻次 給藥間隔是根據(jù)藥物藥效學(xué)及藥動學(xué)相關(guān)試驗參數(shù)所設(shè)定，對于維持穩(wěn)定的血藥濃度至關(guān)重要。改變用藥間隔時間，可使血藥濃度發(fā)生波動，過高時易發(fā)生毒性反應(yīng)，過低時則無效。點評發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者給藥頻次為bid，院內(nèi)對應(yīng)給藥時間為08：00和16：00，q 12 h給藥時間為08：00和20：00，雖然給藥次數(shù)相同，但給藥間隔相差4 h。查閱Paxlovid相關(guān)臨床研究資料，Ⅰ期臨床研究給藥方式為bid[7]，Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗改為q 12 h[6]，與前者相比，給藥間隔的延長，可使血藥濃度水平更加穩(wěn)定，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高用藥安全性。

3.2.2 給藥方式 對于不能吞咽的患者，臨床醫(yī)生將Paxlovid研磨后鼻飼給藥，根據(jù)制劑工藝，Paxlovid為速釋薄膜衣片，該薄膜包衣雖然沒有功能，但給藥時藥物制劑狀態(tài)發(fā)生變化，可能會顯著影響其在體內(nèi)的藥代動力學(xué)，從而影響藥物的有效性和安全性[8]。一項Ⅰ期生物利用度研究（NCT05263895）旨在評估奈瑪特韋/利托那韋4種不同制劑口服給藥后的相對生物利用度，其中包括奈瑪特韋（300 mg）含/不含利托那韋（100 mg）噴霧干燥分散體[9]，但相關(guān)研究結(jié)果暫未公布。故在尚缺少相關(guān)循證證據(jù)支持下，建議規(guī)范用藥。

3.2.3 給藥時機 說明書推薦Paxlovid用藥時機為發(fā)病5 d以內(nèi)，點評發(fā)現(xiàn)3例患者在出現(xiàn)COVID-19癥狀5 d后開始用藥。文獻報道，在Omicron感染的情況下，絕大多數(shù)二次傳播發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后5 d之內(nèi)[10]，也有研究表明，在癥狀出現(xiàn)后8 d收集未住院免疫功能正?；颊叩暮粑罉颖局形礄z測到傳染性病毒[11]。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究證據(jù)，在COVID-19癥狀出現(xiàn)5 d后用藥，其有效性和安全性未知。

3.2.4 用藥療程 Paxlovid說明書推薦抗病毒治療療程為5 d，關(guān)于延長用藥療程，查閱文獻發(fā)現(xiàn)，一項Ⅰ期臨床研究（NCT04756531）預(yù)測了5 d和10 d給藥方案對病毒載量隨時間變化的影響[7]，其構(gòu)建的模型表明，為期5 d的治療方案將顯著降低SARS CoV-2感染患者的病毒載量，并防止發(fā)生嚴重疾病、住院和死亡，延長療程并無有意義的額外獲益。

3.3 聯(lián)合用藥

奈瑪特韋和利托那韋均為CYP3A的底物，任何影響CYP3A代謝酶活性的藥物都會改變奈瑪特韋和利托那韋的代謝，進而影響其有效性和安全性。同時，利托那韋是細胞色素CYP3A的強效抑制劑，在100 mg劑量下達到最大抑制作用，因此可以顯著增加主要由CYP3A代謝的并用藥物的血漿濃度，進而增強聯(lián)用藥物的療效或增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險[12]。因此，Paxlovid不得與高度依賴CYP3A清除且其血漿濃度升高會導(dǎo)致嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用。

點評中發(fā)現(xiàn)與Paxlovid聯(lián)用較多的藥物為阿托伐他?。?0 mg·d-1）和地西泮。地西泮通過CYP3A和CYP2C19代謝為去甲地西泮和替馬西泮，其活性代謝物的半衰期（t1/2）非常長，去甲地西泮的t1/2可長達30 ～ 100 h，重復(fù)給藥后原藥和代謝產(chǎn)物均可蓄積，從而增加這些藥物所致的過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的風(fēng)險[13]。阿托伐他汀雖然對CYP3A代謝的依賴程度較低，但聯(lián)用利托那韋時其血藥濃度增加，可能是轉(zhuǎn)運蛋白受抑制的原因[14]，從而導(dǎo)致患者不良反應(yīng)發(fā)生率的提高（包括橫紋肌溶解癥），說明書及指南均推薦與Paxlovid聯(lián)用應(yīng)予最低劑量或治療期間暫停聯(lián)用[3,12]。利托那韋停用后3 d內(nèi)CYP3A酶活性可恢復(fù)80% ～90%[15]，建議藥物相互作用管理時間窗從Paxlovid起始治療持續(xù)至停藥后3 d內(nèi)，即第1次使用Paxlovid后8 d內(nèi)。對于老年患者或使用t1/2較長或治療窗較窄的CYP3A底物藥物，如胺碘酮、地西泮等，可能需要適當延長管理時間窗，最多至停藥后5 d[16]。

綜上所述，我院作為定點醫(yī)院期間Paxlovid臨床使用存在諸多不合理，主要表現(xiàn)為用法用量和聯(lián)合用藥不適宜。目前，Paxlovid基于中國人群真實世界研究數(shù)據(jù)不足，建議臨床醫(yī)師嚴格按照藥品說明書和診療指南，規(guī)范用藥。同時，應(yīng)加強對患者的用藥監(jiān)護，關(guān)注藥物間相互作用，避免多藥聯(lián)用時不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)加強新準入藥品使用監(jiān)測，開展合理用藥培訓(xùn)、專項點評工作，促進合理用藥。