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    文拉法辛與去甲文拉法辛致低鈉血癥文獻(xiàn)分析

    2022-11-18 10:40:26張登山江蘇省中醫(yī)院江蘇南京009南京鼓樓醫(yī)院江蘇南京0008
    關(guān)鍵詞:文拉法血鈉滲透壓

    衛(wèi) 菁,蔡 俊,張登山(.江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 009;.南京鼓樓醫(yī)院,江蘇 南京 0008)

    文拉法辛經(jīng)過(guò)肝臟代謝形成活性代謝產(chǎn)物去甲文拉法辛,通過(guò)抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)的再攝取發(fā)揮抗抑郁作用,是強(qiáng)效的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor,SNRI)。作為首個(gè)上市的SNRI類藥物,文拉法辛因其獨(dú)特的藥理性質(zhì),在療效、起效時(shí)間方面優(yōu)于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI),在安全性方面優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressant,TCA),在臨床中得到廣泛應(yīng)用[1]。目前文拉法辛適用于各種類型抑郁癥及廣泛性焦慮癥,多國(guó)指南均將文拉法辛列為一線治療藥物[2]。隨著該藥在臨床的廣泛應(yīng)用,其安全性得到越來(lái)越多的關(guān)注。文拉法辛常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、心悸、多汗、皮疹和食欲不振等,低鈉血癥(患者血鈉< 135 mmol·L-1)為其罕見(jiàn)不良反應(yīng)[3]。目前關(guān)于抗抑郁藥引起低鈉血癥的文獻(xiàn)報(bào)道越來(lái)越多[4]。因此,本文通過(guò)全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,分析文拉法辛與去甲文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥的特征規(guī)律及風(fēng)險(xiǎn)因素,為臨床安全用藥提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 資料來(lái)源

    以“文拉法辛”、“去甲文拉法辛”、“SNRI”、“NE/5-HT再攝取抑制劑”、“5-HT/NE再攝取雙重抑制劑”、“5-HT、NE再攝取雙重抑制劑”、“5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑”、“5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑”、“低鈉血癥”、“抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征”、“抗利尿激素異常分泌綜合征”、“抗利尿激素分泌不適當(dāng)綜合征”、“抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征”、“抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征”等為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù);以“venlafaxine”、“desvenlafaxine”、“SNRI”、“serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor”、“hyponatremia”、“SIADH”、“syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2021年12月31日的相關(guān)原始文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):使用文拉法辛或去甲文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥的個(gè)案報(bào)道和病例系列研究。排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)文獻(xiàn)以及臨床研究、藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)分析、綜述等無(wú)法獲得完整信息的文獻(xiàn)。最終納入24篇文獻(xiàn),其中中文文獻(xiàn)1篇,外文文獻(xiàn)23篇;涉及24例患者,其中文拉法辛致低鈉血癥21例,去甲文拉法辛致低鈉血癥3例。

    1.2 統(tǒng)計(jì)方法

    逐篇查閱原文,提取患者基本信息、文拉法辛或去甲文拉法辛日劑量、合并用藥、不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、確診時(shí)血鈉、尿鈉、血清滲透壓、尿滲透壓、危險(xiǎn)因素、治療、轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等信息,使用Excel軟件對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

    2 結(jié)果

    2.1 患者基本情況

    24例患者中,女性15例(62.50%),男性9例(37.50%);年齡分布在30 ~ 92歲,平均年齡66.75歲,60歲以上患者占比66.67%,詳見(jiàn)表1。患者原患疾病包括抑郁癥22例(91.66%),邊緣型人格障礙1例(4.17%)、廣泛性焦慮癥1例(4.17%)。24例患者中5例合并致低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的疾病,其中合并甲狀腺功能減退癥、肺部疾病、充血性心力衰竭、腫瘤各1例,另有1例同時(shí)合并甲狀腺功能減退癥及肺部疾病。24例患者中5例存在低鈉血癥史,3例存在飲酒史,1例堅(jiān)持低鈉飲食(每日氯化鈉攝入量為2 g)。

    表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

    2.2 用藥情況

    21例文拉法辛致低鈉血癥病例中17例有明確的藥品用法用量,劑量范圍為37.5 ~ 200 mg·d-1,中位劑量75 mg·d-1,其中4例給藥劑量為37.5 mg·d-1,8例為75 mg·d-1,3例為150 mg·d-1,187.5 mg·d-1和200 mg·d-1各1例。3例去甲文拉法辛致低鈉血癥病例中2例有明確的藥品用法用量,分別為50 mg·d-1和100 mg·d-1。8例患者聯(lián)合使用其他藥物16例次,其中合并使用其他抗抑郁藥物、利尿劑、ACEI/ARB各3例次,合并使用抗精神病藥物、丙戊酸各2例次,合并使用卡馬西平、拉莫三嗪、質(zhì)子泵抑制劑各1例次。

    2.3 低鈉血癥發(fā)生時(shí)間

    24例患者中19例有明確低鈉血癥發(fā)生時(shí)間,時(shí)間范圍1 d ~ 2年,中位時(shí)間為14 d。66.67%的患者在用藥后4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥,詳見(jiàn)表2。5例發(fā)生時(shí)間不詳?shù)幕颊咧校?例在文拉法辛劑量由150 mg·d-1加量至200 mg·d-12 d后發(fā)生低鈉血癥,1例在文拉法辛劑量由150 mg·d-1加量至187.5 mg·d-11 d后發(fā)生低鈉血癥。

    表2 低鈉血癥發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of hyponatremia

    2.4 低鈉血癥累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

    低鈉血癥主要累及系統(tǒng)/器官包括中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等;主要臨床表現(xiàn)包括意識(shí)模糊、嗜睡、癲癇、惡心等。詳見(jiàn)表3。

    表3 低鈉血癥累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in hyponatremia and clinical manifestations

    2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

    24例患者血鈉范圍為99 ~ 127 mmol·L-1,平均血鈉為118 mmol·L-1,其中2例患者< 105 mmol·L-1,6例為105 ~ 114 mmol·L-1,8例為115 ~ 124 mmol·L-1,8例為125 ~ 127 mmol·L-1。10例有明確的尿鈉值,尿鈉范圍為50 ~ 177 mmol·L-1,中位尿鈉為62 mmol·L-1。16例有明確的血清滲透壓和尿滲透壓,血清滲透壓范圍為212 ~ 270 mmol·L-1,平均血清滲透壓為250 mmol·L-1;尿滲透壓范圍為90 ~ 1500 mmol·L-1,中位尿滲透壓為468 mmol·L-1。共18例(75.00%)確診為抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone,SIADH)。

    2.6 誘發(fā)低鈉血癥的危險(xiǎn)因素

    24例患者中有2例在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)低鈉血癥,其余22例共存在52例次危險(xiǎn)因素。主要包括高齡(16例次,30.77%)、女性(14例次,26.92%)、聯(lián)用其他致低鈉血癥的藥物(8例次,15.38%)等,詳見(jiàn)表4。

    表4 誘發(fā)低鈉血癥的危險(xiǎn)因素Tab 4 Risk factors for hyponatremia

    2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

    24例患者經(jīng)過(guò)限水、靜脈或口服補(bǔ)鈉、使用血管加壓素V2受體拮抗劑、高鈉飲食的治療后血鈉均恢復(fù)正常。19例有明確的低鈉血癥恢復(fù)時(shí)間,恢復(fù)時(shí)間范圍為2 ~ 60 d,中位恢復(fù)時(shí)間為7 d。

    2.8 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

    基于諾氏評(píng)估量表對(duì)不良反應(yīng)與用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),其中2例(8.33%)評(píng)價(jià)為肯定,15例(62.50%)評(píng)價(jià)為很可能,7例(29.17%)評(píng)價(jià)為可能。

    3 討論

    3.1 文拉法辛致低鈉血癥的機(jī)制

    本研究納入的24例患者中有18例確診為SIADH,表明文拉法辛與去甲文拉法辛導(dǎo)致的低鈉血癥多與SIADH相關(guān)。目前,文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥、SIADH的機(jī)制尚不明確,有研究認(rèn)為文拉法辛等抗抑郁藥導(dǎo)致的低鈉血癥與抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)分泌增加或生理作用增強(qiáng)有關(guān)[5]。文拉法辛與去甲文拉法辛作用于α腎上腺素能受體和5-HT受體,導(dǎo)致體內(nèi)5-HT、NE水平升高[6],產(chǎn)生NE和5-HT的神經(jīng)激素效應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)表明,ADH的分泌受到5-HT和NE的刺激。文拉法辛與去甲文拉法辛通過(guò)抑制5-HT和NE再攝取,升高二者水平,進(jìn)而刺激ADH分泌[7]。另外,文拉法辛與去甲文拉法辛可能會(huì)改變腎小管對(duì)ADH的反應(yīng)性,導(dǎo)致生理作用增強(qiáng)[6]。

    3.2 患者性別年齡

    本研究納入的24例患者中女性患者明顯多于男性患者(62.50% vs 37.50%),這與既往研究結(jié)果基本一致[1,4,7]。在一項(xiàng)納入462 661例使用文拉法辛等神經(jīng)精神類藥物患者的研究中,210例患者發(fā)生低鈉血癥,其中156例(74.29%)為女性,女性占比顯著高于男性(P < 0.001)[7]。這可能是因?yàn)榕詫?duì)ADH及其類似物反應(yīng)性高于男性,且已發(fā)現(xiàn)多種鈉離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)存在性別差異,導(dǎo)致女性出現(xiàn)低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)更高,以及女性對(duì)藥物誘導(dǎo)的低鈉血癥敏感性更高[8]。本研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛與去甲文拉法辛所致低鈉血癥患者多為老年患者,其中60歲以上患者占比達(dá)66.67%,既往研究也指出老年患者數(shù)量明顯多于中青年患者[7],但具體機(jī)制尚不明確。

    3.3 藥物使用情況

    本研究發(fā)現(xiàn)雖然僅有5例患者文拉法辛日劑量大于75 mg·d-1,但其中2例在加量后2 d內(nèi)發(fā)生低鈉血癥,提示對(duì)于使用較大劑量文拉法辛的患者在加量時(shí)需密切關(guān)注患者新發(fā)癥狀,及時(shí)監(jiān)測(cè)血鈉。這可能是由于當(dāng)給藥劑量較低時(shí)(≤75 mg·d-1),文拉法辛主要表現(xiàn)出5-HT再攝取抑制作用,作用類似于SSRI;隨著劑量增加,文拉法辛逐漸發(fā)揮NE再攝取抑制作用,發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。但也有研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛的高劑量組與低劑量組相比,低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)并未增加[10]。不同研究結(jié)果反映出文拉法辛在不同人群中存在較大的個(gè)體差異。文拉法辛經(jīng)CYP2D6和CYP2C19代謝,基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝存在較大影響,而ABCB1(rs2235040)位點(diǎn)與文拉法辛不良反應(yīng)相關(guān)[11]。因此,有指南建議當(dāng)患者在推薦劑量下出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí),可通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)幫助鑒別不良反應(yīng)是否與血藥濃度過(guò)高相關(guān)[12]。

    3.4 低鈉血癥的發(fā)生時(shí)間、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查

    本研究顯示66.67%的患者在使用文拉法辛或去甲文拉法辛4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥。發(fā)生低鈉血癥時(shí)最常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)包括意識(shí)模糊、嗜睡、癲癇、惡心等,患者平均血鈉為118 mmol·L-1。這些與既往研究基本相似[7,8,13]。值得引起關(guān)注的是當(dāng)血鈉在130 mmol·L-1左右時(shí),患者通常并無(wú)明顯癥狀[14]。隨著血鈉繼續(xù)下降至125 mmol·L-1,患者可能出現(xiàn)嗜睡、疲勞等輕微癥狀,易被誤認(rèn)為是抑郁癥狀的惡化。隨著血鈉繼續(xù)下降至120 mmol·L-1以下,患者可能出現(xiàn)譫妄、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙和昏迷等危及生命的嚴(yán)重癥狀[7]。因此,在使用文拉法辛與去甲文拉法辛的4周內(nèi),當(dāng)患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)立即監(jiān)測(cè)血鈉。

    3.5 低鈉血癥的危險(xiǎn)因素

    本研究結(jié)果顯示文拉法辛致低鈉血癥的危險(xiǎn)因素包括高齡、女性、聯(lián)用其他致低鈉血癥的藥物、低鈉血癥史及存在致低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的疾病等,目前對(duì)高齡、女性、低鈉血癥史及存在致低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的疾病等研究較為充分[1,4,7,15-17],對(duì)聯(lián)合用藥相關(guān)的研究較少,但有研究提示聯(lián)用其他存在致低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)藥物的影響更大。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)高齡(OR:6.3)和同時(shí)使用利尿劑(OR:11.2 ~ 13.5)會(huì)增加抗抑郁藥引起低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)。Seifert等[7]發(fā)現(xiàn)SNRI聯(lián)合使用ACEI時(shí)出現(xiàn)低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加16倍,聯(lián)合利尿劑、質(zhì)子泵抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)增加20余倍,聯(lián)合ARB的風(fēng)險(xiǎn)增加42倍。因此使用文拉法辛與去甲文拉法辛的患者應(yīng)避免使用上述高風(fēng)險(xiǎn)藥物,以降低低鈉血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

    目前關(guān)于文拉法辛與去甲文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥的文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多,建議臨床應(yīng)提高對(duì)文拉法辛與去甲文拉法辛的安全性認(rèn)識(shí),識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者,了解不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律,減少危險(xiǎn)因素,密切關(guān)注患者的臨床癥狀,及時(shí)進(jìn)行血鈉監(jiān)測(cè),切實(shí)保障患者用藥安全。

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