基于物料粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)5種制劑品種顆粒溶化性的相關(guān)性研究

汪盛華，閆 明, *，徐芳芳，章晨峰，王團(tuán)結(jié), ，王振中，肖 偉, *

基于物料粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)5種制劑品種顆粒溶化性的相關(guān)性研究

汪盛華1，閆 明1, 2, 3*，徐芳芳2, 3，章晨峰2, 3，王團(tuán)結(jié)1, 2, 3，王振中2, 3，肖 偉1, 2, 3*

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023 2. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001 3. 中藥制藥過程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222001

以杏貝止咳顆粒（Xingbei Zhike Keli，XZK）、桂枝茯苓膠囊（Guizhi Fuling Jiaonang，GFJ）、天舒膠囊（Tianshu Jiaonang，TJ）、腰痹通膠囊（Yaobitong Jiaonang，YJ）與參烏益腎片（Shenwu Yishen Pian，SYP）5個(gè)品種的中間體粉末及顆粒為研究對(duì)象，研究中間體粉體學(xué)性質(zhì)與顆粒溶化性的相關(guān)性，篩選出影響顆粒溶化性的關(guān)鍵物料屬性，為提升產(chǎn)品質(zhì)量屬性提供參考。通過對(duì)5個(gè)品種各20批粉末及顆粒取樣，以物料粉體的休止角（）、松密度（a）、振實(shí)密度（c）、孔隙率（e）、卡爾指數(shù)（IC）、豪斯納比（IH）、含水量（HR）、吸濕性（）、粒徑（10、50、60、90）、均勻性（UN）、比表面積（SSA）、相對(duì)均齊度（Iθ）、分布范圍（span）、寬度（width）、粒徑＜50 μm百分比（Pf）為自變量，中間體顆粒溶化率（DR）為因變量構(gòu)建關(guān)聯(lián)模型，并以物理指紋圖譜與熱點(diǎn)圖分別對(duì)各品種批次間及品種間物理屬性相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析方法研究中藥物料粉體學(xué)與顆粒溶化性的相關(guān)性。對(duì)所繪制雷達(dá)圖進(jìn)行相似度分析，XZK混合粉相似度為86.52%～99.92%，GFJ、TJ軟材細(xì)粉相似度分別為90.38%～99.97%、89.79%～99.99%，YJ噴干細(xì)粉相似度為87.98%～99.90%，SYP干膏粉相似度為86.94%～99.97%；品種間物性參數(shù)相關(guān)性矩陣熱點(diǎn)圖顯示，各品種指標(biāo)間相關(guān)系數(shù)為?0.964～0.998，且在a、c、e、IC、IH、HR、Iθ及span上存在較高相似性，在與粒徑分布范圍上存在差異性。主成分分析（principal component analysis，PCA）提取了2個(gè)主成分，主成分1主要由IC、IH、SSA及代表粒徑性質(zhì)的10、50、60、90與Iθ、width、Pf構(gòu)成，解釋率達(dá)到57.06%；主成分2由α、a、c、e、HR及UN、span組成，解釋率達(dá)到20.76%。偏最小二乘回歸分析（partial least squares regression analysis，PLS）結(jié)果顯示，對(duì)DR影響顯著的是c、、SSA、HR、IH、e及IC。運(yùn)用數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法所建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)中間體影響顆粒溶化性的關(guān)鍵物料屬性，通過控制相關(guān)屬性指標(biāo)來達(dá)到改善顆粒生產(chǎn)中出現(xiàn)的析出、焦屑、結(jié)塊等溶化性問題。

中藥中間體；粉體學(xué)性質(zhì)；溶化性；相關(guān)性；杏貝止咳顆粒；桂枝茯苓膠囊；天舒膠囊；腰痹通膠囊；參烏益腎片；物理指紋圖譜；主成分分析；偏最小二乘回歸分析

中藥制劑質(zhì)量受多種因素影響，中間體物料粉體學(xué)性質(zhì)是制劑前重要的內(nèi)容，而粉末與顆粒的質(zhì)量控制是保證最終產(chǎn)品穩(wěn)定可控的關(guān)鍵[1-2]。顆粒溶化性是中藥顆粒劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在實(shí)際大生產(chǎn)過程中會(huì)出現(xiàn)顆粒溶化性問題，最終影響產(chǎn)品的質(zhì)量。中藥生產(chǎn)過程中，質(zhì)量控制的工藝參數(shù)及控制限設(shè)計(jì)大多源于經(jīng)驗(yàn)和片面了解[3]。實(shí)際生產(chǎn)工序上存在的溶化性問題的相關(guān)影響因素主要是化學(xué)成分及提取精制工藝差異[4]。課題前期調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)多品種、多批次中藥物料粉體物理屬性的測(cè)定，能夠從數(shù)字的角度探尋中藥粉體物性參數(shù)與顆粒溶化性的相關(guān)性。研究中運(yùn)用SeDeM專家系統(tǒng)[5-8]以及基于粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)粉末與顆粒進(jìn)行綜合表征[9-11]。同時(shí)以粉末的休止角（）、松裝密度（a）、振實(shí)密度（c）、孔隙率（e）、卡爾指數(shù)（IC）、豪斯納比（IH）、含水量（HR）、吸濕性（）、粒徑（10、50、60、90）、均勻性（UN）、比表面積（SSA）、相對(duì)均齊度（Iθ）、分布范圍（span）、寬度（width）、粒徑＜50 μm百分比（Pf）、中間體顆粒溶化率（DR）12個(gè)物性參數(shù)構(gòu)建中間體粉末的物理指紋圖譜與二維相關(guān)性矩陣熱圖評(píng)價(jià)各品種粉末批次間及品種指標(biāo)間的差異性，結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)方法偏最小二乘回歸（partial least squares regression method，PLS）及主成分分析（principal component analysis，PCA）[12]對(duì)影響顆粒溶化率相關(guān)物性參數(shù)進(jìn)行篩選，擬預(yù)測(cè)物料在工藝單元傳遞中的質(zhì)量變化。

中藥物理指紋圖譜是繼中藥化學(xué)指紋圖譜[13]、中藥生物指紋圖譜[14]而發(fā)展起來的用來表征粉末物理屬性的圖譜，以更好評(píng)價(jià)其質(zhì)量一致性，預(yù)測(cè)中間體粉末與制劑的兼容性[15-16]，達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量的可控有效。PLS是1種新型的多元統(tǒng)計(jì)方法，可以用來分析多變量對(duì)因變量的模型分析，實(shí)現(xiàn)多因子的篩選[17]。PCA是1種數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化方法，主要利用降維思維把多個(gè)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為幾個(gè)主要綜合指標(biāo)，同時(shí)保持?jǐn)?shù)據(jù)集對(duì)方差貢獻(xiàn)最大的特征。2種統(tǒng)計(jì)方法結(jié)合分析可以很好地預(yù)測(cè)對(duì)顆粒溶化性產(chǎn)生影響的關(guān)鍵物性屬性（critical material attributes，CMA），為后期工藝改善提供指導(dǎo)方向。

本實(shí)驗(yàn)中以杏貝止咳顆粒（Xingbei Zhike Keli，XZK）、桂枝茯苓膠囊（Guizhi Fuling Jiaonang，GFJ）、腰痹通膠囊（Yaobitong Jiaonang，YJ）、天舒膠囊（Tianshu Jiaonang，TJ）及參烏益腎片（Shenwu Yishen Pian，SYP）5個(gè)品種的中間體為研究對(duì)象，分別對(duì)各品種制粒前一步物料及制粒后的顆粒（各品種批次20批）進(jìn)行物料粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)顆粒溶化性的影響相關(guān)性研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

BT1001型智能粉體特性測(cè)試儀、Bettersize 2600型激光粒度分布儀，丹東百特儀器有限公司；LHS-250HC-II型恒溫恒濕箱、DHG-9145A型電熱鼓風(fēng)干燥箱、HWS26型電熱恒溫水浴鍋，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；Mettler Toledo 204型電子天平，德國(guó)梅特勒-托利多公司；MYP11-2型磁力攪拌器，上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司。

1.2 材料

XZK混合粉和顆粒（XZK1～XZK20）、GFJ軟材細(xì)粉和顆粒（GFJ1～GFJ20）、TJ軟材細(xì)粉和顆粒（TJ1～TJ20）、YJ噴干細(xì)粉和顆粒（YJ1～YJ20）、SYP混合粉和顆粒（SYP1～SYP20），以上各品種批次中間體物料均為一一對(duì)應(yīng)，所有物料均購(gòu)自江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司。

2 方法

2.1 粉末與顆粒屬性測(cè)定方法

2.1.1使用智能粉體特性測(cè)試儀測(cè)定，采用固定底面積法，底面為直徑100 mm的圓盤，通過往進(jìn)料筒里進(jìn)入待測(cè)粉末，啟動(dòng)儀器后，樣品經(jīng)振動(dòng)過篩后流落圓盤，待形成的錐體角度穩(wěn)定后，讀取數(shù)據(jù)，平行測(cè)定3次后取其平均值計(jì)算。

2.1.2a采用智能粉體特性測(cè)試儀測(cè)定。將待測(cè)樣品加入進(jìn)料筒內(nèi)，經(jīng)振蕩過篩后流落至密度容器中，待粉末流滿容器后，用刮板將多余的粉末刮去，分別稱定加樣前與加樣后容器的質(zhì)量0與1。

a＝(1－0)/100

2.1.3c采用智能粉體特性測(cè)試儀測(cè)定。測(cè)定方法為固定體積法，按提示要求安裝相應(yīng)組件后，測(cè)定前稱定空杯質(zhì)量0，向裝有延長(zhǎng)筒的量杯中加入待測(cè)粉末，經(jīng)250 Hz，1250次振動(dòng)后取下延長(zhǎng)筒，將多余樣品刮去，稱定裝滿樣品的量杯質(zhì)量1，平行測(cè)定3次。

c＝(1－0)/100

2.1.4е由a與c計(jì)算而得，公式如下[9,15]。

е＝(c－a)/(a×c)

2.1.5 IC 由a和c計(jì)算而得，公式如下。

IC＝(c－a)/c

2.1.6 IH 由a與c計(jì)算得到，公式如下。

IH＝c/a

2.1.7 HR 精密稱定2 g粉末樣品，均勻平鋪于恒定質(zhì)量后的稱量瓶（2）中，置于105 ℃干燥箱中恒定質(zhì)量，分別稱定恒定質(zhì)量前與恒定質(zhì)量后的質(zhì)量3、4，平行測(cè)定樣品3份，計(jì)算含水量，公式如下。

HR＝(3－4)/(3－2)

2.1.8取干燥潔凈的稱量瓶置于恒溫恒濕箱中，溫度（25±2）℃，濕度（75±2）%，平衡12 h后，取出稱定質(zhì)量（5），分別取平行樣3份，每份約1 g均勻平鋪于稱量瓶中，稱定質(zhì)量（6），將稱量瓶敞口置于上述條件恒溫恒濕箱中24 h，蓋上瓶蓋后取出稱定質(zhì)量（7），計(jì)算，公式如下。

＝(7－6)/(6－5)

2.1.9 Pf和Iθ 使用激光粒度分布儀，以空氣為介質(zhì)，將粉末樣品加入干法進(jìn)料斗中，計(jì)算粒徑小于50 μm的粉末所占比例，即為Pf。分別選取粒徑355、212、100、50 μm 4個(gè)粒徑節(jié)點(diǎn)的粉末，計(jì)算其所占比例，公式如下[18]。

Iθ＝F/[100＋(d－d－1)F－1＋(d＋1－d)F＋1＋(d－d－2)F－2＋(d＋2－d)F＋2＋…＋(d＋－d)F＋]

F為粒徑在100～212 μm的粉末質(zhì)量百分比，F－1為粒徑分布在50～100 μm的質(zhì)量百分比，F＋1為粒徑分布在212～355 μm的質(zhì)量百分比，d、d－1、d＋1為相應(yīng)粒徑范圍的平均粒徑

2.1.10 粒徑（10、50、60、90）、span及width 使用激光粒度分布儀測(cè)定，以空氣為介質(zhì)，將樣品加入干法分散系統(tǒng)的進(jìn)料斗中，分別測(cè)定累積粒度分布數(shù)達(dá)到10%、50%、60%、90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑10、50、60、90及粒徑比表面積（specific surface area，SSA）、均勻性（uniformity，UN）。span和width計(jì)算公式如下[9,18]。

span＝(90－10)/50

width＝90－10

2.1.11 DR 參照《中國(guó)藥典》2020年版3部0104顆粒劑溶化性測(cè)定方法[19]。稱取約10 g待測(cè)樣品（8），加入200 mL熱水（75±2）℃攪拌5 min后，趁熱濾過，取濾液置恒定質(zhì)量后的蒸發(fā)皿（9）上蒸干后，于105 ℃干燥箱中干燥至恒定質(zhì)量（10），計(jì)算DR，計(jì)算公式如下。

DR＝(10－9)/8

2.2 各品種批次間物理指紋圖譜的構(gòu)建

物理指紋圖譜既能表征中間體粉末和顆粒的物理性質(zhì)，還能直觀反映出各品種中間體粉末批次間的差異性和相似性[2]。為方便對(duì)2級(jí)質(zhì)量屬性參數(shù)進(jìn)行分析，通過參考文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[20-21]，以穩(wěn)定性、均一性、流動(dòng)性、堆積性及可壓性作為物理指紋圖譜的一級(jí)指標(biāo)，12個(gè)參數(shù)為二級(jí)指標(biāo)。對(duì)5個(gè)品種各20批測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)行范圍統(tǒng)計(jì)，確定各指標(biāo)轉(zhuǎn)化公式，以便計(jì)算各參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)范圍（0～10）。各二級(jí)指標(biāo)轉(zhuǎn)化公式見表1。

表1 二級(jí)物理質(zhì)量指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換公式

2.3 數(shù)據(jù)分析軟件

采用Sigmaplot 12.5（美國(guó)Systat軟件公司）軟件建立各品種粉體二級(jí)屬性指紋圖譜，繪制相應(yīng)雷達(dá)圖，結(jié)合Matlab 2020a（美國(guó)MathWorks公司）軟件對(duì)批次間相似度進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用GraphPad Prism 8.0（美國(guó)GraphPad Software公司）對(duì)品種批次及品種指標(biāo)間相似性繪圖。采用SPSS 24.0（美國(guó)IBM公司）對(duì)各品種粉體屬性的物理參數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，結(jié)合SIMCA 14.1（瑞典MKS Umetrics公司）進(jìn)行PCA分析及PLS模型預(yù)測(cè)。

3 結(jié)果與分析

3.1 制劑粉末物理屬性的數(shù)據(jù)特征

以5個(gè)品種制粒前一步粉末及制粒后顆粒為測(cè)定對(duì)象，各取20批中間體物料對(duì)相關(guān)物性參數(shù)進(jìn)行測(cè)定，部分均值數(shù)據(jù)見表2。數(shù)據(jù)顯示，XZK中間體混合粉均大于46°，a為0.24～0.31 g/mL，c為0.56～0.73 g/mL，HR為6.21%～7.48%，為15.71%～25.04%，width、span及粒徑小于50 μm的范圍分別為36.75～63.42 μm、1.82～2.32 μm、68.32%～93.88%；GFJ軟材細(xì)粉均大于40°，TJ軟材細(xì)粉、YJ噴干細(xì)粉及SYP干膏粉均大于37°，其中YJ噴干細(xì)粉與SYP干膏粉的分別為18.02%～27.14%、27.19%～30.59%，同時(shí)兩者HR分別為3.44%～6.05%、4.84%～7.24%。

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版[19]中對(duì)吸濕性要求，當(dāng)2%＜＜15%時(shí)具有引濕性，XZK混合粉的粒徑分布區(qū)間范圍較大，且存在吸濕現(xiàn)象；干燥失重要求不得超過2%，說明XZK、YJ與SYP中間體粉末含水量影響較大。綜上所述，各品種中間體粉體在、HR、及粒徑分布區(qū)間范圍差異較大。按照《歐洲藥典》規(guī)定[20]，＞35°、IH＞1.35且IC＞0.25時(shí)，流動(dòng)性差，表明5個(gè)品種的流動(dòng)性不佳，各品種物理屬性及批次間差異需做進(jìn)一步分析。

3.2 品種批次間差異性評(píng)價(jià)

對(duì)HR、、Pf、Iθ、span、width、IH、、a、c、е、IC共12個(gè)物性參數(shù)構(gòu)成的物理指紋圖譜二級(jí)指標(biāo)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其數(shù)值在1～10。分別對(duì)所選品種粉體批次間相似度進(jìn)行評(píng)估，并最終以雷達(dá)圖的形式直觀可視地呈現(xiàn)粉末物理指紋圖譜，其中陰影部分面積越大代表各品種粉末批次間差異性越小，產(chǎn)品生產(chǎn)越穩(wěn)定，見圖1?；趭A角余弦值方法[22]，物理指紋圖譜相似度越接近于1，表明各品種批次間粉體越相近。各品種批次間相似度結(jié)果顯示，XZK的混合粉相似度分布在86.52%～99.92%，YJ的噴干細(xì)粉相似度分布在87.98%～99.90%，SYP干膏粉相似度在86.94%～99.97%，GFJ相似度在90.38%～99.97%，TJ的軟材細(xì)粉相似度在89.79%～99.99%。并以5個(gè)品種的12個(gè)指標(biāo)轉(zhuǎn)化后參數(shù)的平均值繪制雷達(dá)圖作為對(duì)照?qǐng)D譜，其平均相似度為94.14%。結(jié)果說明各品種中間體粉末批次間粉體學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，適合做進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。

3.3 制劑品種間物理屬性相關(guān)性分析

為了對(duì)各品種物理屬性相關(guān)性進(jìn)行更全面分析，在原來12個(gè)物性指標(biāo)基礎(chǔ)上增加粒徑指標(biāo)（10、50、60、90）及UN、SSA進(jìn)行分析。以5個(gè)品種各20批粉體物料構(gòu)建的物性參數(shù)相關(guān)性矩陣熱點(diǎn)圖分析見圖2。熱圖中顏色越深或色差越小代表其品種間相似性越高，反之，顏色越淺或色差越大，表明相關(guān)性弱。圖2-A中反映各品種批次在18個(gè)物理屬性上的相關(guān)性，結(jié)果顯示，各品種在a、c、e、IC、IH、HR、Iθ及span上存在較高相似性，在及粒徑分布范圍上存在差異性，各品種指標(biāo)間相關(guān)系數(shù)為?0.964～0.998。

表2 各品種部分批次12個(gè)物性指標(biāo)測(cè)定數(shù)據(jù)

圖2-B中反映其二維矩陣相關(guān)性，結(jié)果顯示，c、10與呈顯著相關(guān)（＜0.05），、HR及SSA與a呈顯著相關(guān)（＜0.05），Iθ及粒徑50、60、90、UN、span、width、Pf與吸濕性呈顯著相關(guān) （＜0.05），同時(shí)發(fā)現(xiàn)粉體間均勻性會(huì)對(duì)其豪斯納比及吸濕性產(chǎn)生影響，表明制劑物料的吸濕性受多種物性屬性影響。

3.4 基于粉體學(xué)性質(zhì)的PCA

各品種不同批次的18個(gè)粉體物性參數(shù)在PCA模型中的分析結(jié)果見表3。結(jié)果顯示，主成分1對(duì)模型主成分變量解釋率為57.06%，主成分2主變量解釋率為20.76%，主成分3主變量解釋率為9.23%，前2個(gè)主成分累積解釋變量達(dá)77.82%，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求[23]。故以前2個(gè)主成分參與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

基于PCA所得到的載荷分散圖見圖3，圖中橫坐標(biāo)代表主成分1，縱坐標(biāo)代表主成分2，各參數(shù)指標(biāo)距離原點(diǎn)越遠(yuǎn)，說明對(duì)相應(yīng)主成分貢獻(xiàn)率越大?？梢钥闯?，IC、IH、SSA及代表粒徑性質(zhì)的10、50、60、90與Iθ、width、Pf對(duì)主成分1貢獻(xiàn)率較大；主成分2由、a、c、e、HR及UN、span構(gòu)成。

圖4的得分圖中可以看出，基于主成分1與主成分2之間的關(guān)系，XZK混合粉及GFJ軟材細(xì)粉分布較集中，反映批次間物性差異較?。籝J噴干細(xì)粉、TJ軟材細(xì)粉及SYP干膏粉分布較離散，受物理屬性影響波動(dòng)較大。此外，XZK相較于其他品種相對(duì)獨(dú)立，也反映干法制粒與濕法制粒過程中物料屬性的差異性，為課題組后期改善顆粒溶化性提供思路。整體而言，各品種物料粉體屬性在模型內(nèi)，適合用于模型建立的預(yù)測(cè)。

圖1 各品種批次中間體粉末及對(duì)照指紋圖譜

表3 數(shù)學(xué)模型的PCA

2為主變量解釋變量，2CUM為累積解釋變量

2is the main explanatory variable,2CUMis the cumulative explanatory variable

圖3 PCA模型分析載荷分散圖

圖4 PCA模型分析得分圖

3.5 制劑中間體顆粒溶化性CMA的篩選

對(duì)18個(gè)物性參數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后作為自變量，以顆粒DR為因變量進(jìn)行PLS模型分析，得到的模型性能指標(biāo)：校正決定系數(shù)2＝0.953，預(yù)測(cè)決定系數(shù)2＝0.852，交叉驗(yàn)證決定系數(shù)2＝0.767（2、2和2越接近1，表明模型具有較好的校正或預(yù)測(cè)性能），其模型相對(duì)預(yù)測(cè)誤差為8.40%小于10%，說明模型預(yù)測(cè)性能良好。圖5反映的是物料粉體對(duì)顆粒溶化性響應(yīng)值的相關(guān)系數(shù)。從中也可以看出，c、e、IC、IH、HR、、SSA、Iθ及代表粒徑的50、60、90、width與顆粒DR呈顯著正相關(guān)，粒徑10、span、Pf及UN與顆粒DR呈負(fù)相關(guān)。其粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)顆粒DR的投影變量重要響應(yīng)值（variable importance for the projection，VIP）見圖6。VIP值大于1，說明該變量對(duì)因變量的影響顯著?？梢钥闯?，對(duì)DR影響顯著的是c、、SSA、HR、IH、e、IC及span。、HR反映物料粉體的穩(wěn)定性，e、IC反映粉體的可壓性，c、span及SSA分別為粉體的堆積性、均一性、表面形態(tài)指標(biāo)，因此在工藝生產(chǎn)上可以通過物料粉體的穩(wěn)定性、壓縮性、表面形態(tài)等參數(shù)指標(biāo)來改善顆粒的溶化性。因此除Iθ與代表粒徑的50、60、90、width外，對(duì)DR呈顯著影響的指標(biāo)一致，即c、e、IC、IH、HR、、SSA是影響中間體顆粒溶化性的CMA。

圖5 模型的相關(guān)系數(shù)

圖6 模型的VIP分布

4 討論

本實(shí)驗(yàn)以5個(gè)制劑品種各20批制粒前粉末與顆粒為研究對(duì)象，以12個(gè)物性參數(shù)建立各品種中間體粉末的物理指紋圖譜與相似性矩陣熱圖來評(píng)價(jià)各品種批次及品種間的差異性。結(jié)果表明，各品種批次間相似度波動(dòng)不大，說明品種物料的屬性較穩(wěn)定。進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行PCA及PLS分析，結(jié)果顯示，c、e、IC、IH、HR、、SSA是影響中間體顆粒溶化性的CMA，其反映物料粉體的堆積性、穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓性及表面形態(tài)會(huì)對(duì)顆粒溶化性工藝造成影響，后期將針對(duì)相關(guān)指標(biāo)的關(guān)鍵因素進(jìn)行分析與改進(jìn)。

中藥制劑質(zhì)量問題受多重因素影響，通過對(duì)制劑物料進(jìn)行粉體學(xué)性質(zhì)表征，可以解析物料屬性與制劑質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性[24]。中藥固體物料的表面性質(zhì)與固態(tài)物料粒子的粒徑、孔隙率、表面粗糙度和形態(tài)等因素相關(guān)[25]，因此在實(shí)際工藝生產(chǎn)中通過控制粒徑來改變表面性質(zhì)，粒子表面包覆技術(shù)作為表面改性的常用手段[26]。例如，根據(jù)中藥浸膏粉末粒子的粒徑、孔隙、形貌等空間構(gòu)造性質(zhì)與吸濕性、壓縮性等面、體性質(zhì)的相關(guān)性，運(yùn)用輔料及工藝改性技術(shù)解決制劑成型性問題[27]。針對(duì)制劑工藝存在的析出、結(jié)塊等溶化性問題，也可以考慮輔料配用及制粒方式來達(dá)到改善目的。

本研究中運(yùn)用多元統(tǒng)計(jì)方法對(duì)關(guān)鍵變量進(jìn)行辨識(shí)以及預(yù)測(cè)，將制劑中間體顆粒溶化性與粉體物理性質(zhì)聯(lián)系起來。研究中收集的品種批次樣本數(shù)據(jù)遠(yuǎn)小于生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的大批量數(shù)據(jù)，采用的PCA及PLS算法相對(duì)簡(jiǎn)單，建立的模型相對(duì)預(yù)測(cè)誤差偏大。后期將考慮采用算法的更換或者次變量的剔除，來降低其相對(duì)預(yù)測(cè)誤差，同時(shí)增大模型分析的樣本量，提高模型預(yù)測(cè)效能，實(shí)現(xiàn)相關(guān)共性技術(shù)平臺(tái)的搭建，以期加快中藥制劑過程質(zhì)量控制的規(guī)范化與現(xiàn)代化進(jìn)程。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 賈曉斌, 楊冰, 封亮, 等. 中藥藥劑學(xué)研究前沿: 組分制劑技術(shù)基礎(chǔ)與關(guān)鍵科學(xué)問題 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 53(12): 1943-1953.

[2] 祝明利, 張芳語(yǔ), 張翰, 等. 中藥大品種制造關(guān)鍵質(zhì)量屬性表征: 粉末與顆粒物理屬性的蘇黃止咳膠囊中間體過程質(zhì)量控制方法研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2021, 46(07): 1636-1643.

[3] 熊皓舒, 田埂, 劉鵬, 等. 中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2020, 51(16): 4331-4337.

[4] 金城. 基于理化-生物關(guān)聯(lián)檢測(cè)的中藥(板藍(lán)根)生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法初步研究 [D]. 北京: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 2009.

[5] Sune-Negre, Pérez-Lozano P, Minarro M,. Application of the SeDeM diagram and a new mathematical equation in the design of direct compression tablet formulation [J]., 2008, 69(3): 1029-1039.

[6] Galdon E, Casas M, Gayango M,. First study of the evolution of the SeDeM expert system parameters based on percolation theory: Monitoring of their critical behavior [J]., 2016, 109: 158-164.

[7] Aguilar-Díaz J E, Garcia-Montoya E, Perez-Lozano P,. SeDeM expert system a new innovator tool to develop pharmaceutical forms [J]., 2014, 40(2): 222-236.

[8] Pérez P, Sune-Negre, Minarro M,. A new expert systems (SeDeM diagram) for control batch powder formulation and preformulation drug products [J]., 2006, 64(3): 351-359.

[9] 崔向龍, 徐冰, 張毅, 等. 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在銀杏葉片制粒工藝中的應(yīng)用 (I): 顆粒粉體學(xué)性質(zhì)綜合評(píng)價(jià) [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2017, 42(6): 1037-1042.

[10] 熊志偉, 寧汝曦, 趙櫻霞, 等. 中藥制劑前物料的性質(zhì)體系及其表征技術(shù)研究 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 56(8): 2048-2058.

[11] 李遠(yuǎn)輝, 伍振峰, 李延年, 等. 基于粉體學(xué)性質(zhì)分析浸膏干燥工藝與中藥配方顆粒制粒質(zhì)量的相關(guān)性 [J]. 中草藥, 2017, 48(10): 1930-1935.

[12] 劉璐璐, 李月婷, 蘇汝彬, 等. 基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的芪參顆?；瘜W(xué)組成測(cè)定及一致性分析 [J]. 中草藥, 2022, 53(8): 2312-2323.

[13] 謝培山. 中藥色譜指紋圖譜鑒別的概念、屬性、技術(shù)與應(yīng)用 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2001, 26(10): 653-655.

[14] 劉東方, 趙麗娜, 李銀峰, 等. 中藥指紋圖譜技術(shù)的研究進(jìn)展及應(yīng)用 [J]. 中草藥, 2016, 47(22): 4085-4094.

[15] 張毅, 徐冰, 孫飛, 等. 中藥提取物粉末物理指紋譜研究及應(yīng)用 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2016, 41(12): 2221-2227.

[16] 畢映燕, 李俊江, 李季文, 等. 基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念的祛寒逐風(fēng)顆粒制備工藝及其物理指紋圖譜研究 [J]. 中草藥, 2021, 52(19): 5891-5898.

[17] Geladi P, Kowalski B R. Partial least-squares regression: A tutorial [J]., 1986, 185: 1-17.

[18] 戴勝云. 中藥直接壓片處方智能設(shè)計(jì)方法研究 [D].北京: 北京中醫(yī)藥大學(xué), 2019.

[19] 中國(guó)藥典 [S]. 四部. 2020: 485.

[20] European Pharmacopeia. Dosage Forms Monographs [S]. 2013: 346-348.

[21] 王晴, 徐冰, 王芬, 等. 桂枝茯苓膠囊內(nèi)容物吸濕性預(yù)測(cè)建模研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2020, 45(2): 242-249.

[22] 楊巖濤, 吳春英, 劉文龍, 等. 不同相似度法對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯指紋圖譜分析的比較研究 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2013, 28(5): 1431-1435.

[23] 王潔, 趙國(guó)巍, 蔣且英, 等. 基于多元數(shù)據(jù)分析研究腫節(jié)風(fēng)顆粒粉體學(xué)性質(zhì)及其與片劑成型性的相關(guān)性 [J]. 中草藥, 2014, 45(14): 1998-2004.

[24] 徐玉玲, 謝敏, 梁悅, 等. 基于QbD理念優(yōu)選川明參口含片的制備工藝 [J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2018, 24(17): 14-19.

[25] Fujimori M, Kadota K, Kato K,. Low hygroscopic spray-dried powders with trans-glycosylated food additives enhance the solubility and oral bioavailability of ipriflavone [J]., 2016, 190: 1050-1055.

[26] 曾榮貴, 蔣且英, 廖正根, 等. 表面包覆改性技術(shù)改善中藥浸膏粉體流動(dòng)性及吸濕性研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2016, 41(12): 2245-2249.

[27] Li Z, Zhou M M, Wu F,. Direct compaction properties ofextracted powders coated with various shell materials: Improvements and mechanism analysis [J]., 2019, 564: 10-21.

Study on correlation of particle solubility of five kinds of preparation based on material powder science

WANG Sheng-hua1, YAN Ming1, 2, 3, XU Fang-fang2, 3, ZHANG Chen-feng2, 3, WANG Tuan-jie1, 2, 3, WANG Zhen-zhong2, 3, XIAO Wei1, 2, 3

1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China 3. State Key Laboratory of New-Tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001, China

Five varieties of intermediate powder and particles of Xingbei Zhike Keli (XZK, 杏貝止咳顆粒), Guizhi Fuling Jiaonang (GFJ, 桂枝茯苓膠囊), Tianshu Jiaonang (TJ, 天舒膠囊), Yaobitong Jiaonang (YJ, 腰痹通膠囊) and Shenwu Yishen Pian (SYP, 參烏益腎片) were used as the research objects to study the correlation between intermediate powder properties and particle solubility, and the key material properties affecting the solubility of the preparation were selected to provide reference for improving quality properties of product.The correlation model was constructed by sampling 20 batches of powder and particles of five varieties, with angle of repost (), bulk density (a), vibration density (c), porosity (e), Carr index (IC), hausner ratio (IH), water content (HR), hygroscopicity (), particle size (10,50,60,90), uniformity (UN), specific surface area (SSA), relative homogeneity (Iθ), distribution range (span), width, particle size < 50 μm percentage (Pf) of the material powder as independent variables and the dissolution rate (DR) of intermediate particles as dependent variable. Physical fingerprint and hot spot maps were used to analyze the correlations of physical properties between batches and varieties. Combined with multivariate statistical analysis method, the correlation between powder chemistry and particle solubility of traditional Chinese medicine preparation was studied by multivariate statistical analysis.The similarity analysis of the radar diagram showed that the similarity of XZK mixed powder was 86.52%—99.92%, and the similarity distribution of GFJ and TJ soft material was 90.38%—99.97% and 89.79%—99.99%, respectively. The range of YJ spray dried fine powder similarity was 87.98%—99.90%, and that of SYP dry cream powder was 86.94%—99.97%. The results of the heat map of the correlation matrix of physical parameters among varieties showed that the correlation coefficients of each index were in the range of ?0.964—0.998. There were high similarities ina,c,e, IC, IH, HR, Iθ and span, but there were differences in theand particle size distribution range. Two principal components were extracted by principal component analysis (PCA). Principal component 1 was mainly composed of IC, IH, SSA,10,50,60,90, Iθ, width and Pf, and the interpretation rate was 57.06%. Principal component 2 was composed of,a,c,e, HR, UN and span, and the interpretation rate reached 20.76%. Partial least squares regression analysis (PLS) showed thatc,, SSA, HR, IH,e, and IC had significant effect on DR.The model established by data statistical analysis can predict the key material properties of intermediates that affect the solubility of particles and improve the solubility problems such as precipitation, coke chips, and caking in the preparation production by controlling the related property indexes.

intermediate of traditional Chinese medicine; powder properties; dissolubility; correlation; Xingbei Zhike Keli; Guizhi Fuling Jiaonang; Tianshu Jiaonang; Yaobitong Jiaonang; Shenwu Yishen Pian; physical fingerprint; principal component analysis; partial least squares regression analysis

R283.6

A

0253 - 2670(2022)22 - 7082 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.011

2022-05-25

連云港市重大技術(shù)攻關(guān)“揭榜掛帥”項(xiàng)目：中藥口服固體制劑智能化連續(xù)制造關(guān)鍵技術(shù)研究（CGJBGS2101）

汪盛華，男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幮滤幍难芯颗c開發(fā)。E-mail: 2332946559@qq.com

肖 偉，中國(guó)工程院院士，研究員級(jí)高級(jí)工程師，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幮滤幍难芯颗c開發(fā)。E-mail: kanionlunwen@163.com

閆 明，博士，研究方向?yàn)橹兴幮滤幯邪l(fā)。E-mail: ymhezhizhuo-@163.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]