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    靶向B淋巴細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物制劑:貝利尤單抗與泰它西普

    2022-11-16 08:49:34張瑩瑩王世穎束慶嚴晶葛衛(wèi)紅華冰珠中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院南京0008南京鼓樓醫(yī)院風濕免疫科南京0008南京鼓樓醫(yī)院藥學部南京0008南京臨床藥學中心南京0008
    中南藥學 2022年10期
    關鍵詞:貝利漿細胞臨床試驗

    張瑩瑩,王世穎,束慶,嚴晶,葛衛(wèi)紅,華冰珠*(.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院,南京 0008;.南京鼓樓醫(yī)院風濕免疫科,南京 0008;3.南京鼓樓醫(yī)院藥學部,南京 0008;4.南京臨床藥學中心,南京 0008)

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種系統(tǒng)性自身免疫病,以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復復發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點,如不及時治療,會造成受累臟器的不可逆損害,最終導致患者死亡[1]。SLE 致病原因較為復雜,其中B 淋巴細胞過度激活導致的免疫復合物(IgM、IgA、IgG)大量沉積至關重要[2]。目前臨床的傳統(tǒng)治療藥物主要為糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥等[3]。但是以上傳統(tǒng)的藥物治療存在以下幾點問題:①除糖皮質(zhì)激素外,絕大多數(shù)藥物治療起效較慢;② 約有60%的患者療效不佳;③ 藥物不良反應多等[4]。因此,臨床亟待發(fā)現(xiàn)新的治療藥物。

    隨著SLE 發(fā)病機制的研究進展,研究者發(fā)現(xiàn)使用靶向B 淋巴細胞的治療不僅能達到與傳統(tǒng)療法相似甚至更好的療效,且不良反應更小,起效更快[5]。目前國內(nèi)批準靶向B 淋巴細胞治療SLE的生物制劑僅有貝利尤單抗及泰它西普兩種。本文將從作用機制、用法用量、藥動學、有效性、安全性等方面討論兩者的臨床特征,幫助臨床醫(yī)師了解最新的研究進展。

    1 作用機制

    B 淋巴細胞刺激物(B lymphocytes timulator,BLyS)又稱B 細胞激活因子(B-cell activation factor,BAFF),與增殖誘導配體(a proliferation inducing ligand,APRIL)同屬腫瘤壞死因子配體家族[6]。研究表明在SLE 患者中BLyS 與APRIL水平升高,且高水平的BLyS 及APRIL 與SLE 患者的高疾病活動度和高復發(fā)率密切相關,可能原因為BLyS 與APRIL 共同調(diào)控B 淋巴細胞存活、增殖、分化及抗體分泌[7-8]。具體作用機制主要與BLyS 和APRIL 的下游調(diào)控靶點有關,研究顯示按照結(jié)合強度由強至弱BLyS 依次與BAFF 受體(BAFF receptor,BAFFR)、B 淋巴細胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)及跨膜蛋白活化物(transmembrane activator and calciummodulator and cyclophilin ligand interactor,TACI)結(jié)合,APRIL 依次與BCMA、TACI 結(jié)合[9]。其中BAFFR 分布于除漿細胞外的所有B 淋巴細胞中,研究表明BAFFR 通過介導IκB 激酶 1 和IκB 激酶 2 激活非經(jīng)典和經(jīng)典NF-κB 通路,該通路能夠維持B 淋巴細胞凋亡抑制因子水平,從而促使幼稚B 淋巴細胞成熟和記憶細胞存活[10-11];BAFFR 缺乏或抗BLyS 治療將阻滯未成熟B 淋巴細胞發(fā)育和抑制記憶細胞的存活,這導致成熟B 淋巴細胞、漿細胞和記憶細胞循環(huán)量減少,進一步降低IgM(主要由從頭激活的幼稚B 淋巴細胞分泌)及IgG(主要由記憶細胞重新激活分泌)水平,而IgA 的分泌不受BAFFR 的影響,表現(xiàn)為IgA 水平正?;蛏遊10,12]。TACI 主要分布于邊緣區(qū)B 淋巴細胞、濾泡性B 淋巴細胞和漿細胞中[6],研究表明TACI 可介導B 淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子誘導漿細胞分化,影響NF-κB 通路和抑制促凋亡蛋白共同促進漿細胞存活[13-15];此外,邊緣區(qū)B 淋巴細胞和濾泡性B 淋巴細胞中TACI 水平上調(diào)后,IgA 和 IgG 分泌隨之增加[6,16],原因可能是BLyS 和/或APRIL 與TACI 的結(jié)合增加了激活誘導的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)錄水平,導致多糖特異性抗體同種型轉(zhuǎn)換為IgA 和IgG[6];記憶細胞中雖表達TACI,但其如何影響記憶細胞尚未可知[6]。BCMA 主要分布于漿細胞,研究表明BCMA 也可以通過影響NF-κB 通路及上調(diào)抗凋亡蛋白促進漿細胞的存活[6,15],尤其是長壽漿細胞的存活[17]。BAFFR、BCMA、TACI 三種受體作用于B 淋巴細胞發(fā)育的不同時期,共同發(fā)揮促進SLE患者抗體異常分泌的作用。泰它西普及貝利尤單抗均為靶向B 淋巴細胞的生物制劑,具體作用機制見圖1。

    圖1 泰它西普及貝利尤單抗靶向B 淋巴細胞治療SLE 的機制Fig 1 Mechanism of telitacicept and belimumab targeting B lymphocytes in the treatment of SLE

    泰它西普于2021年3月在國內(nèi)上市,它是非傳統(tǒng)單抗類的新型融合蛋白生物制劑,由BLyS及APRIL 的共同配體TACI 蛋白基因片段與人體IgG 蛋白的可結(jié)晶片段(Fc)融合構(gòu)成,能夠同時阻滯BLyS 及APRIL 與TACI 結(jié)合而抑制漿細胞分化和存活、邊緣區(qū)B 淋巴細胞和濾泡性B 淋巴細胞的抗體同種型轉(zhuǎn)換發(fā)揮治療SLE的作用[13-16,18-19],對BAFFR 特異性影響的幼稚B 淋巴細胞及BCMA 影響的長壽漿細胞作用較小[10,17]。臨床用于治療常規(guī)治療基礎上仍有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的成年SLE 患者。臨床禁忌證參考貝利尤單抗。

    貝利尤單抗是一種重組的完全人源化IgG2λ單克隆抗體,靶向結(jié)合BLyS 并抑制BAFFR、TACI 和BCMA 對幼稚B 淋巴細胞、記憶細胞、漿細胞、邊緣區(qū)B 淋巴細胞和濾泡性B 淋巴細胞的分化、存活和抗體分泌作用[20-21]。鑒于APRIL 仍可與TACI 和BCMA 結(jié)合,貝利尤單抗治療中以幼稚B 淋巴細胞減少最為常見[22]。臨床用于治療5 歲及以上兒童及成年人的活動性、自身抗體陽性的成年SLE 患者及聯(lián)合免疫抑制劑治療活動性狼瘡的成年患者[23-24]。過敏、合并重度活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動性狼瘡腎炎、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、感染、結(jié)核、乙肝、丙肝、低丙種球蛋白血癥及器官或細胞移植史患者禁用[23-24]。

    2 用法用量

    泰它西普和貝利尤單抗在用法、用量、用時和用藥頻次方面存在明顯差異。泰它西普目前僅有皮下注射的給藥方式,推薦劑量為每次160 mg[25],每周一次。貝利尤單抗有靜脈和皮下注射兩種不同給藥方式,靜脈注射或滴注貝利尤單抗推薦劑量為10 mg·kg-1[26];皮下注射貝利尤單抗推薦劑量為每次200 mg[24];使用頻次均為每周一次,皮下用藥時間一般為幾分鐘,靜脈用藥時間最少1 h[25,27]。

    3 藥代動力學

    中國人群藥代動力學臨床試驗表明,每周皮下注射泰它西普顯示一級動力學吸收的二室靶點介導藥物代謝動力學模型[28]。在此模型下,泰它西普吸收和轉(zhuǎn)運速率與其劑量成正比,進入人體后以高親和力與BLyS 緊密結(jié)合后轉(zhuǎn)化為結(jié)合型泰它西普并通過內(nèi)化作用消除,消除程度由泰它西普暴露量及其靶點量的相對大小而定。當泰它西普暴露量大于靶點量時,該消除途徑達到飽和,表現(xiàn)為清除率隨著劑量的增大而減小,藥物代謝曲線呈現(xiàn)出非線性特征,反之呈現(xiàn)為線性藥動學特征[29-30]。此外,因泰它西普進入人體后與BLyS 結(jié)合轉(zhuǎn)化成結(jié)合型泰它西普,因此人體內(nèi)的泰它西普一般描述為總泰它西普、游離型泰它西普和結(jié)合型泰它西普三種類型[30]。首次給藥后,血清總泰它西普和游離型泰它西普濃度在1~2 d 內(nèi)達到峰濃度(Cmax),經(jīng)多次皮下注射后,患者體內(nèi)藥物積蓄,Cmax隨之升高[19],達Cmax后呈指數(shù)下降,消除半衰期(t1/2)分別為19.8 d 和11.7 d,且Cmax和藥時曲線(AUC)變化趨勢近似[19,30]。結(jié)合型泰它西普形成和消除均較緩慢,皮下注射泰它西普后17~63 d 后才可達Cmax,同時存在蓄積現(xiàn)象,維持7 周后逐漸下降,t1/2為19.4 d,且其t1/2隨泰它西普劑量增加而增加[19];但也有研究表明結(jié)合型泰它西普在連續(xù)4 周每周皮下180 mg 后,第84日測得結(jié)合型泰它西普濃度仍大于Cmax的50%[19],此現(xiàn)象提醒臨床醫(yī)師在應用泰它西普治療SLE 時應特別注意劑量及蓄積效應。此外,研究表明在類風濕關節(jié)炎(RA)患者中,泰它西普也表現(xiàn)出與SLE 患者相似的藥物代謝動力學特征[18-19]。

    貝利尤單抗靜脈注射10 mg·kg-1或皮下注射每周200 mg 患者血清藥物濃度相當,但皮下注射給藥方案血清濃度的波動較小[27]。目前僅有靜脈注射用的貝利尤單抗(倍力騰)在中國上市。中國人群的群體藥代動力學臨床試驗表明,靜脈用貝利尤單抗是無吸收的線性二室藥代動力學模型[31]。在此模型中,貝利尤單抗在輸注完成時或完成后不久即可達Cmax(約為221 μg·mL-1),而后向外周組織分布和消除,t1/2約為14.6 d[32];在日本人群中的藥代動力學特征與之相近(Cmax222 μg·mL-1、t1/215.7 d)[33],在美國人群中的數(shù)據(jù)略有不同(Cmax為192 μg·mL-1、t1/2為10.6 d)[34]。皮下注射貝利尤單抗僅有國外研究數(shù)據(jù),顯示一級動力學吸收的線性二室藥代動力學模型,此模型中吸收滯后時間為4.25 h,貝利尤單抗的生物利用度為74%,首次給藥達峰時間(tmax)為5.1 d,t1/2為18.7~19.4 d[21,27]。兩種藥物的具體藥代動力學特點對比見表1。

    表1 泰它西普與貝利尤單抗藥代動力學特點對比Tab 1 Pharmacokinetic characteristics of telitacicept and belimumab

    4 有效性和安全性

    目前,泰它西普雖尚未有Ⅲ期臨床試驗結(jié)果發(fā)布,但泰它西普Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗都顯示出對SLE 患者治療的有效性和安全性。研究人群集中于18~65 歲符合SLE 診斷標準、SELENASLEDAI ≥8 且ANA 和/或抗 dsDNA 抗體陽性、有穩(wěn)定傳統(tǒng)治療方案的SLE 患者,排除過敏、禁忌證、妊娠及哺乳、入組前3 個月內(nèi)使用任何靶向B 淋巴細胞生物制劑及入組前1 個月內(nèi)行血漿置換或注射疫苗的患者;治療方案為實驗組在傳統(tǒng)治療基礎上加用泰它西普,對照組在傳統(tǒng)治療基礎上加用安慰劑[19,25,35]。在泰它西普Ⅰ期單中心、隨機、單盲和安慰劑臨床試驗中,實驗組(n=9)SLE 患者病情穩(wěn)定,而對照組(n=3)患者病情惡化,具體免疫學表現(xiàn)為實驗組患者B淋巴細胞數(shù)量及IgM、IgA、IgG 水平降低,補體C3、C4 水平增加[19];安全性方面,大多數(shù)不良事件為輕中度,其中實驗組咽炎、頭痛、疲乏、惡心發(fā)生率小于對照組[19][(33.3%vs66.7%)、(22.2%vs66.7%)、(33.3%vs66.7%)、(22.2%vs66.7%)];上呼吸道感染(33.3%vs33.3%)、肌肉骨骼疼痛(33.3%vs33.3%)發(fā)生率一致,腰肋骨痛(44.4%vs0%)、帶狀皰疹(22.2%vs0%)、皮疹(55.6%vs33.3%)等發(fā)生率高于對照組[19]。泰它西普Ⅱb 期多中心、隨機、雙盲、安慰劑臨床試驗部分實驗結(jié)果顯示,泰它西普80 mg(n=62)、160 mg(n=63)、240 mg(n=62)均觀察到了相似的療效和安全性,實驗組以批準的每周皮下注射泰它西普160 mg 治療方案為例,在48 周時SLE 患者反應指數(shù)4(SRI 4)、SELENASLEDAI 評分降低 ≥ 4 分、研究者總體評價(PGA)無進展率均顯著高于對照組[(68.3%vs33.9%)、(77.8%vs50%)、(92.1%vs75.8%)][25];實驗組和對照組不良事件發(fā)生率相近(92.1%vs82.3%),常見不良事件主要是上呼吸道感染和注射部位反應,其中嚴重不良事件發(fā)生率也無顯著性差異(15.9%vs16.1%)[25]。此外,國內(nèi)泰它西普Ⅱb 期單中心臨床試驗中也觀察到了與上述Ⅱb期多中心臨床試驗相似的療效與安全性[35],不同的是實驗組在上呼吸道感染、帶狀皰疹、過敏性皮炎發(fā)生率高于對照組[(28.6%vs0%)、(28.6%vs0%)、(14.3%vs0%)][35]。值得注意的是泰它西普也可有效降低RA 患者IgM、IgG 和IgA 水平,但其對甲氨蝶蛉或TNF-α抑制劑反應不足的活動性RA 患者無效[18,30],在SLE 人群中暫未發(fā)現(xiàn)此種趨勢,有待進一步研究確認。

    目前貝利尤單抗在臨床應用較為成熟,禁忌和慎用人群研究較為明確。在中、日、韓開展的一項多中心隨機、雙盲、安慰劑Ⅲ期臨床試驗中,實驗組(n=451)在傳統(tǒng)治療基礎上加用每周靜脈用貝利尤單抗10 mg·kg-1,對照組(n=226)在傳統(tǒng)治療基礎上加用安慰劑,實驗組52 周時SRI4 反應指數(shù)、SLE 患者反應指數(shù)7(SRI7)、SELENA-SLEDAI 評分降低 ≥ 4 分均高于對照組[(53.8%vs40.1%)、(32.4%vs23.5%)、(55.7%vs42.2%)][36];糖皮質(zhì)激素用量也顯著低于對照組(P<0.01);實驗組與對照組總體不良事件發(fā)生率無顯著性差異(75.7%vs74.9%),其中實驗組上呼吸道感染(13.8%vs16.6%)、鼻咽炎發(fā)生率(11.1%vs11.9%),與對照組無顯著性差異,且其余不良事件(腹瀉、帶狀皰疹、惡心等)發(fā)生率均小于10%,然而嚴重不良事件發(fā)生率實驗組低于對照組(12.3%vs18.3%)[36]。兩種藥物的療效與安全性對比見表2。

    表2 泰它西普與貝利尤單抗療效與安全性對比Tab 2 Efficacy and safety of telitacicept and belimumab

    5 其他

    泰它西普及貝利尤單抗在妊娠、哺乳、兒童、老年等人群方面的研究尚不明確。兩種藥物雖均未開展藥物相互作用研究,但也沒有證據(jù)表明兩者與SLE 常用治療藥物糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑(如羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)合用時產(chǎn)生藥物相互作用[25,37]。

    6 結(jié)論

    從作用機制上看,泰它西普作用于B 淋巴細胞的兩個調(diào)控因子BLyS 及APRIL,貝利尤單抗僅靶向BLyS 因子。從用法用量對比看,泰它西普皮下注射僅需幾分鐘,而貝利尤單抗為靜脈滴注時間多為1 h 以上。從藥代動力學對比看,靜脈用貝利尤單抗吸收及消除速度均快,便于劑量調(diào)控和停藥,而泰它西普Tmax最快也需要1~2 d,連續(xù)使用蓄積且因存在結(jié)合型泰它西普而消除速度較慢,不利于及時調(diào)控藥物作用。從藥效學對比來看,泰它西普在升高患者SRI4 應答率和降低SELENA-SLEDAI 評分等方面均優(yōu)于貝利尤單抗。從安全性對比來看,泰它西普和貝利尤單抗的總體不良事件發(fā)生率與對照組相比無顯著性差異,但泰它西普組中帶狀皰疹、上呼吸道感染發(fā)生率高于對照組,且出現(xiàn)了不同于貝利尤單抗的腰肋骨痛不良事件。

    值得注意的是Atacicept 作為首個進入臨床試驗的靶向BLyS 及APRIL 的生物制劑,其結(jié)構(gòu)與泰它西普相似,區(qū)別僅在于泰它西普與Fc 結(jié)合的TACI 片段稍長于Atacicept[38-39],該結(jié)合方式顯著增強TACI 與BLyS、APRIL 的結(jié)合力[18]。既往研究表明Atacicept 在降低中、重度SLE 患者復發(fā)率方面的作用較顯著,在降低輕度SLE 患者復發(fā)率方面的作用不明顯,甚至會因過度抑制B 淋巴細胞功能而增加不良反應發(fā)生風險和復發(fā)率[8]。此外AtaciceptⅢ期臨床試驗療效與安全性方面數(shù)據(jù)表明,SLE 患者每周應用Atacicept 150 mg 時,雖能顯著降低SLE 患者B 淋巴細胞數(shù)量及IgG、IgA、IgM、抗dsDNA 抗體水平、升高補體C3、C4 水平,卻因其出現(xiàn)致命性肺部感染及嚴重的丙種球蛋白血癥,導致實驗終止[38]。然而有研究表明出現(xiàn)此種現(xiàn)象可能與合用狼瘡腎炎首選藥物嗎替麥考酚酯有關,聯(lián)合Atacicept 時導致自身感染風險加劇[40-42]。而目前的泰它西普臨床試驗中未曾提到合用嗎替麥考酚酯的相關信息,因此作為相似結(jié)構(gòu)和作用機制的泰它西普在后續(xù)臨床試驗或治療中可能呈現(xiàn)出相似的治療效果和不良事件,醫(yī)師應特別注意。

    相比泰它西普,2011年已在國外批準用于治療SLE 的貝利尤單抗在臨床應用已較為成熟[3]。開展的多項大型多中心、隨機、雙盲、對照的貝利尤單抗Ⅲ期臨床試驗和上市后臨床試驗表明[43-45],在美洲、亞洲、歐洲、非洲等人群中應用貝利尤單抗治療活動性SLE(尤其是血清學活動、疲勞、皮膚關節(jié)受累的患者)均可顯著降低疾病活動度、預防疾病嚴重發(fā)作、減少糖皮質(zhì)激素劑量、改善患者疲勞和健康評分,且患者不良反應可耐受。尤其對于非重度活動性的狼瘡腎炎患者,貝利尤單抗(聯(lián)合或不聯(lián)合嗎替麥考酚酯)可顯著降低蛋白尿、減少器官損傷[4,46];2019年EULAR 發(fā)布的SLE 治療指南也肯定了貝利尤單抗作為一線治療后疾病仍持續(xù)活動或反復發(fā)作或糖皮質(zhì)激素不能減量至≤7.5 mg·d-1的狼瘡腎炎患者的備選治療藥物[47]。然而SLE 患者累及腦部出現(xiàn)神經(jīng)、精神方面的癥狀時,應用貝利尤單抗易出現(xiàn)嚴重不良事件(如進展性多灶性腦白質(zhì)病、抑郁、自殺)[48],因此應用前需認真權(quán)衡。

    綜上所述,結(jié)合泰它西普及貝利尤單抗作用機制、用法用量、藥代動力學、有效性和安全性,醫(yī)師應在充分考慮患者病情嚴重程度、疾病表現(xiàn)、緊急情況等諸多因素,選擇最適藥物,保證臨床用藥安全有效。但泰它西普研究數(shù)據(jù)有限,且缺乏直接比較兩種生物制劑療效與安全性方面的數(shù)據(jù),因此后續(xù)應繼續(xù)開展大型臨床試驗進一步驗證。

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