胰管結(jié)石治療方案的選擇分析與比較

董金斌，方衛(wèi)兵，石益海

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200135；2 池州市二院 超聲醫(yī)學(xué)科，安徽 池州 247100

胰管結(jié)石(pancreatic ductal stones, PDS)是慢性胰腺炎的主要并發(fā)癥，頑固性腹痛是其臨床常見癥狀。PDS治療的主要目的是去除結(jié)石、降低胰管壓力、消除或緩解疼痛、預(yù)防或改善并發(fā)癥以及提高患者生活質(zhì)量等。PDS治療后腹痛緩解情況是療效評價的主要指標(biāo)之一[1-2]。目前以內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)為主的微創(chuàng)治療和外科手術(shù)均為慢性胰腺炎的一線治療手段[3]。本研究回顧性對比分析分別行ERCP、腹腔鏡術(shù)和開腹手術(shù)治療的PDS患者臨床資料，總結(jié)針對不同分型PDS的治療效果，以期為臨床治療選擇提供有益參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集并分析2014年6月—2018年12月海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院采用ERCP、腹腔鏡術(shù)、開腹手術(shù)治療的162例PDS患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者無治療絕對禁忌證；(2)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)、術(shù)前除外胰腺惡性占位者；(3)均充分知情且簽署手術(shù)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有胰腺手術(shù)史或嚴(yán)重影響ERCP操作的其他手術(shù)史；(2)慢性胰腺炎急性發(fā)作期；(3)依從性差以及失訪者。最終納入分析131例，根據(jù)手術(shù)情況分為3組：ERCP取石組(ERCP組)；腹腔鏡術(shù)組(腔鏡組)；開腹手術(shù)組(開腹組)。

1.2 相關(guān)定義與標(biāo)準(zhǔn) 慢性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性胰腺炎診治指南(2018, 廣州)》[4]，術(shù)后胰瘺的定義與分級參考2016版國際胰腺外科研究組(ISGPS)術(shù)后胰瘺定義和分級系統(tǒng)[5]。采用數(shù)字評定量表(numerical rating scale, NRS)對疼痛進(jìn)行評分與分級：無痛(0分，0級)；輕微疼痛(1～3分, 1級)；中度疼痛(4～6分, 2級)；重度疼痛(7～9分, 3級)；最劇烈疼痛(10分, 4級)[6]。PDS分型如下：I型結(jié)石，位于胰頭部主胰管；Ⅱ型結(jié)石，位于胰體-尾部主胰管；Ⅲ型結(jié)石，位于全胰管[7]。

1.3 治療方法

1.3.1 ERCP組 所有患者均于靜脈麻醉或氣管插管麻醉下先行電子十二指腸鏡乳頭口插管造影(必要時副乳頭插管)，了解PDS位置、大小、形態(tài)及胰管狹窄、梗阻及擴(kuò)張等情況，經(jīng)導(dǎo)絲插入切開刀，行乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy, EST)/胰管括約肌切開術(shù)(endoscopic pancreatic sphincterotomy, EPS)、胰管擴(kuò)張術(shù)，成功取石后植入胰管支架。合并膽總管結(jié)石者同時行膽總管擴(kuò)張術(shù)，成功取石后予鼻膽管引流(endoscopic nasal bile drainage, ENBD)或植入膽總管支架。

1.3.2 腔鏡組 患者全麻下取仰臥位。臍下緣穿刺，建立CO2人工氣腹、壓力為1.8～2.2 kPa。10 mm Trocar穿剌置入腹腔鏡及相關(guān)手術(shù)器械、顯露胰腺后置入腹腔鏡超聲(laparoscopic ultra sonography, LUS)，探頭頻率5.0～9.0 MHz，順次從胰頭至胰尾縱橫多方位及多角度反復(fù)掃査、力度適中，仔細(xì)觀察PDS及胰管、胰腺實(shí)質(zhì)及周圍鄰近結(jié)構(gòu)等，并重點(diǎn)掃查有無胰腺占位或結(jié)節(jié)，彩色多普勒了解病灶血供及周圍重要血管分布情況。確定PDS部位后縱行切開胰管、取凈胰石。結(jié)石體積較大且質(zhì)地較硬時，可借助于膽道鏡或輸尿管鏡鈥激光碎石后取出。術(shù)中所見胰腺質(zhì)地較硬，PDS單發(fā)或多發(fā)、多呈卵圓形，胰頭部結(jié)石多呈鹿角狀、形態(tài)不規(guī)則以及沿胰管縱軸生長的鑄型結(jié)石，胰管均有不同程度的擴(kuò)張、管壁增厚。

1.3.3 開腹組 30例患者行開腹手術(shù)治療，其中4例為ERCP取石失敗、3例為腹腔鏡術(shù)中轉(zhuǎn)。術(shù)中胰腺質(zhì)地、PDS形態(tài)、胰管情況等多與腹腔鏡下表現(xiàn)類似。

對所有胰腺可疑占位性病變者均行術(shù)中病理活檢排除惡性占位可能。所有患者術(shù)后予內(nèi)科治療以及針對特殊并發(fā)癥的治療與處理。

1.4 術(shù)后隨訪 隨訪患者術(shù)后腹痛、血糖、脂肪瀉、體質(zhì)量及血液學(xué)等指標(biāo)變化。所有入組病例均得到隨訪。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評估

1.5.1 觀察指標(biāo) (1)ERCP組、腔鏡組及開腹組均檢測手術(shù)前后血WBC、CRP、PCT、淀粉酶(AMY)、穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)及CA19-9、CEA等變化；(2)術(shù)前需使用較大劑量胰島素控制血糖，而術(shù)后予小劑量胰島素或通過控制飲食、增強(qiáng)活動即可良好控制血糖視為糖尿病緩解；(3)與術(shù)前相比，術(shù)后進(jìn)食等量脂肪餐后無腹瀉或腹瀉程度明顯減輕視為脂肪瀉緩解；(4)分別記錄并比較腔鏡組及開腹組手術(shù)時長、術(shù)中出血量、術(shù)后應(yīng)用止痛藥的頻次、術(shù)后首次排氣時間、腹腔引流管拔除時間、術(shù)后平均住院時長和術(shù)后并發(fā)癥等；考慮時間跨度、價格變化及醫(yī)改政策等因素，三組病例間住院總費(fèi)用未納入分析。

1.5.2 療效評估指標(biāo) 術(shù)后6個月按照NRS做疼痛程度評估及分級，(1)腹痛完全緩解：術(shù)后疼痛為0級；(2)腹痛部分緩解：術(shù)后疼痛等級降低1級以上；(3)無效：術(shù)后疼痛等級未降低甚至升高者。有效=完全緩解+部分緩解，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 131例患者中男81例，女50例，年齡19～97歲，平均(53.91±17.64)歲，中位年齡56歲。病程3～232個月，中位時間10個月，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、程度不等的腹痛。其中89例伴腰背部放射痛，多于劇烈活動、飽餐或脂肪餐及飲酒后發(fā)作。既往有急性或慢性胰腺炎急性發(fā)作史47例、糖尿病史62例、免疫性胰腺炎8例、長期吸煙史(日均吸煙≥20支，持續(xù)10年以上)49例、長期飲酒史(日均飲酒≥80 g，持續(xù)5年以上)53例、腹部手術(shù)史32例(其中膽囊切除術(shù)8例、畢Ⅰ式手術(shù)7例、畢Ⅱ式手術(shù)5例、剖宮產(chǎn)手術(shù)12例)、體質(zhì)量下降39例、脂肪瀉27例、血AMY增高42例、CA19-9增高24例、CEA增高19例、總膽紅素增高12例、胰膽管合流異常者4例。所有患者均具有典型癥狀、體征以及病史，結(jié)合超聲、CT、MR及ERCP、超聲內(nèi)鏡和/或穿刺活檢等明確診斷。三組患者治療前一般資料無明顯差異，具有可比性(P值均>0.05)，腔鏡組與開腹組患者具體手術(shù)方式的病例分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.93，P>0.05)(表1、2)。

表1 三組PDS患者術(shù)前一般資料比較

表2 腔鏡組與開腹組主要手術(shù)方式

2.2 手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)差異與比較 三組間手術(shù)前WBC、CRP、PCT、HOMA-IR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。但前述指標(biāo)手術(shù)前后動態(tài)變化在腔鏡組與開腹組間存在明顯差異，結(jié)果提示術(shù)后腔鏡組較開腹組指標(biāo)改善明顯(P值均<0.05)(表3)。

表3 腔鏡組與開腹組患者術(shù)前及術(shù)后7天WBC、CRP、PCT及HOMA-IR比較

2.3 腔鏡組與開腹組手術(shù)指標(biāo)比較 腔鏡組手術(shù)時長、術(shù)中出血量、術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后哌替啶使用頻次、腹腔引流管拔除時間、術(shù)后近期并發(fā)癥、術(shù)后住院時長等觀察指標(biāo)均較開腹組明顯減少或縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。

表4 腔鏡組與開腹組手術(shù)觀察指標(biāo)的比較

2.4 三組間術(shù)后近期并發(fā)癥比較 (1)ERCP組：術(shù)后急性胰腺炎4例、上消化道出血3例、生化漏1例、胰管破裂伴B級術(shù)后胰瘺1例、假性囊腫2例、十二指腸壁急性穿孔1例、遲發(fā)型穿孔2例、結(jié)石殘留2例。本組術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率24.64%。(2)腔鏡組：切口感染、肺部感染、腹腔感染、結(jié)石殘留各1例；B級術(shù)后胰瘺2例，其中1例合并膽瘺、術(shù)后第12天腹腔少量出血，數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)未見腹腔血管活動性出血；DSA證實(shí)胰腸吻合口出血1例。本組術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率28.13%。(3)開腹組：切口感染、肺部感染、尿路感染、胸腔積液1例；應(yīng)激性潰瘍2例、腹腔感染3例；生化漏2例，其中合并胃癱1例；B級術(shù)后胰瘺3例，合并膽瘺1例；2例分別于術(shù)后第9、12天腹腔少量出血，DSA未見腹腔血管活動性出血；1例術(shù)后第13天腹腔出血，經(jīng) DSA證實(shí)為胰背動脈出血，介入栓塞治療后止血；1例術(shù)后5個月因遠(yuǎn)端膽管狹窄二次手術(shù)行膽腸吻合。本組術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率66.67%。三組間術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.12，P<0.001)，ERCP組與腔鏡組術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.14，P=0.71)，ERCP組及腔鏡組術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率均顯著低于開腹組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為15.78、9.24，P值分別為<0.001、0.02)。

2.5 三組間主要療效指標(biāo)(腹痛)比較 術(shù)后6個月按照NRS疼痛評分與分級標(biāo)準(zhǔn)評估療效。ERCP組、腔鏡組、開腹組治療有效率分別為91.30%、93.75%、73.33%，治療PDS的總有效率為87.79%。三組間有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.70，P=0.02)，ERCP組及腔鏡組有效率均好于開腹組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.56、4.77，P值分別為0.02、0.03)，而ERCP組與腔鏡組間有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.18，P=0.67)(表5)。

表5 三組患者術(shù)后腹痛情況比較

2.6 PDS患者術(shù)后癥狀、體征及血液學(xué)指標(biāo)變化 術(shù)后6個月患者主要癥狀、體征及血液學(xué)指標(biāo)隨訪情況：131例腹痛患者中術(shù)后腹痛完全及部分緩解者115例，無明顯緩解者16例；39例體質(zhì)量下降患者中術(shù)后體質(zhì)量增加者34例，無明顯改善者5例；27例脂肪瀉患者中術(shù)后脂肪瀉改善或消失者23例，無明顯改善者4例；62例2型糖尿病患者中術(shù)后血糖代謝正?；蚋纳普?9例，無明顯改善者13例；42例術(shù)前血AMY增高患者中術(shù)后血AMY恢復(fù)正?；蚋纳普?0例，無明顯改善者2例；24例術(shù)前血CA19-9增高患者中術(shù)后CA19-9恢復(fù)正?；蚋纳普?3例，無明顯改善者1例；19例術(shù)前血CEA增高患者術(shù)后CEA均恢復(fù)正?；虻玫礁纳疲?2例術(shù)前血TBil增高患者術(shù)后TBil均恢復(fù)正?；虻玫礁纳?。

3 討論

PDS可能與長期大量飲酒、慢性胰腺炎、胰管狹窄扭曲、膽系疾病、高鈣血癥、營養(yǎng)不良、遺傳以及基因突變、自身免疫性疾病等因素有關(guān)，文獻(xiàn)[8]報道我國慢性胰腺炎患者中酒精性因素占35.40%。本研究中有長期飲酒史者53例，與膽源性疾病有關(guān)70例、免疫性胰腺炎8例。PDS常以反復(fù)發(fā)作的頑固性腹痛為主要表現(xiàn)，同時伴或不伴消化功能紊亂、脂肪瀉、體質(zhì)量下降、糖尿病等。本研究病例中均有反復(fù)發(fā)作、程度不等的腹痛，89例伴有腰背部放射痛，62例合并2型糖尿病。

通常將PDS分為3型：Ⅰ型主要分布于胰頭部、Ⅱ型主要分布于胰腺體-尾部、Ⅲ型分布于全胰管。根據(jù)PDS分型及其病變特點(diǎn)，制定合理的治療方案及手術(shù)方式，有助于提高治療效果。

因PDS可能誘發(fā)胰腺癌變，故明確診斷后應(yīng)盡快治療，且應(yīng)遵循個體化、最優(yōu)化治療原則，但國內(nèi)外目前針對PDS的治療尚缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)共識，存在一定的困難和疑惑[9]。PDS的治療主要包括一般保守治療、內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)等，以ERCP和外科手術(shù)治療為主。目前ERCP已成為微創(chuàng)治療PDS的首選方法[4,10-12]。ERCP取石成功與否和PDS大小、數(shù)量、位置分布以及是否存在局部解剖結(jié)構(gòu)改變或異常等密切相關(guān)。當(dāng)結(jié)石直徑≤10 mm、數(shù)量<3個且結(jié)石位于胰頭或體部時取石成功率明顯增高[13-14]?？偨Y(jié)ERCP取石成功的主要因素有：(1)PDS以Ⅰ型及部分Ⅱ型為主；(2)胰管近端無嚴(yán)重狹窄、扭曲或匯合畸形；(3)PDS數(shù)量≤3個、最大直徑≤10 mm、結(jié)構(gòu)松散、不易嵌頓。ERCP具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少且可反復(fù)干預(yù)等優(yōu)勢，但對直徑較大、外形不規(guī)則、合并存在胰管明顯狹窄、扭曲或匯合畸形的PDS則存在一定的困難。ERCP常見并發(fā)癥有術(shù)后胰腺炎、出血、穿孔、胰管損傷及假性囊腫等。本組中1例胰管破裂后伴巨大假性囊腫形成，2次留置胰管支架引流未見囊腔消失，后于超聲內(nèi)鏡下經(jīng)胃壁行假性囊腫穿刺造瘺引流術(shù)后囊腔明顯縮小。1例合并膽總管結(jié)石患者操作中并發(fā)十二指腸壁穿孔，于內(nèi)鏡下金屬鋏夾閉破孔處，同時放置胰管支架及鼻膽引流管引流胰液、膽汁等。遲發(fā)型穿孔2例，予保守治療后恢復(fù)。ERCP并發(fā)癥主要與患者自身危險因素和操作相關(guān)危險因素有關(guān)。(1)患者自身危險因素主要包括：高齡、女性、Oddi括約肌功能障礙、局部解剖結(jié)構(gòu)改變或異常(如畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)、胰管狹窄、扭曲或匯合異常等)、出凝血功能障礙等；(2)操作相關(guān)危險因素主要包括造影劑黏膜內(nèi)注射、操作時間過長、括約肌切開、擴(kuò)張不當(dāng)、ERCP醫(yī)師技術(shù)和/或經(jīng)驗(yàn)欠缺等。充分注意以下幾點(diǎn)有助于預(yù)防和減少ERCP并發(fā)癥：(1)治療前積極糾正出凝血功能障礙；(2)ERCP前、后(立即)肛塞吲哚美辛栓；(3)無菌化操作，避免暴力插管，防止切割失控或方向錯誤，避免切口過大或過??；(4)嚴(yán)格把控球囊/探條直徑、擴(kuò)張壓力及時間等，避免括約肌或胰膽管撕裂、穿孔及出血；(5)盡量避免無效插管及反復(fù)造影。PDS外科手術(shù)原則和目的為取盡結(jié)石、通暢引流、緩解疼痛及切除病變組織，同時盡可能多的保留正常胰腺組織以維護(hù)內(nèi)外分泌功能、改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量等[4]。目前PDS主要手術(shù)方式包括各種引流術(shù)和胰腺部分或全胰切除術(shù)等。PDS的位置分布、胰管有無狹窄、扭曲或匯合畸形、是否合并存在胰腺良惡性腫瘤以及手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平與經(jīng)驗(yàn)等是決定手術(shù)方式的重要影響因素[15]。但胰腺傳統(tǒng)外科手術(shù)均有創(chuàng)傷大、存在近遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥可能。本研究表明開腹組患者術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)改善恢復(fù)程度、術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥次數(shù)、排氣時間、拔除腹腔引流管時間、術(shù)后平均住院時長等均劣于腔鏡組(P值均<0.05)，ERCP組及腔鏡組術(shù)后腹痛緩解有效率均好于開腹組(P值均<0.05)。因此，創(chuàng)傷較大的傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療應(yīng)逐漸減少，而腹腔鏡術(shù)必將成為治療胰腺良性或交界性病變的重要手段，對于治療復(fù)雜型PDS具有創(chuàng)傷小、痛苦少、恢復(fù)快及術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，但亦存在操作難度大、技術(shù)復(fù)雜以及受設(shè)備和醫(yī)師技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)限制等問題。

綜上，PDS的分型對于治療方案的選擇具有一定的指導(dǎo)意義。ERCP應(yīng)為臨床微創(chuàng)治療部分Ⅰ、Ⅱ型PDS的首選，安全有效、嚴(yán)重并發(fā)癥少。外科手術(shù)是治療復(fù)雜型PDS的重要手段，尤其是對合并存在膽道結(jié)石、胰腺內(nèi)外分泌功能障礙、胰腺腫瘤可能者。腹腔鏡術(shù)在減少手術(shù)時長和術(shù)中出血量、減小手術(shù)創(chuàng)傷、降低嚴(yán)重并發(fā)癥及縮短術(shù)后平均住院時長等方面較開腹手術(shù)具有明顯優(yōu)勢。有文獻(xiàn)[16]報道體外震波碎石術(shù)聯(lián)合ERCP是治療PDS的有效方法之一，預(yù)期或可明顯降低復(fù)雜型PDS的外科手術(shù)率，值得進(jìn)一步研究和探討?？傊?，針對PDS的治療宜多學(xué)科協(xié)作，遵循微創(chuàng)化、個性化及最優(yōu)化治療原則，從而使患者獲益最大。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年10月21日通過海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批號：研預(yù)審第2020-68號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：董金斌、石益海負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)與指導(dǎo)，資料收集、分析與論文撰寫及審校、修改等；方衛(wèi)兵參與部分胰腺疾病的超聲診斷與分析以及部分資料與數(shù)據(jù)收集等。