非酒精性脂肪性肝病與慢性腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

楊夢茹，韓 睿

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，昆明 650032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一組與代謝功能紊亂及遺傳易感因素相關(guān)的疾病。其疾病譜主要包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。目前慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)作為NAFLD肝外相關(guān)疾病正得到越來越多的關(guān)注。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，非NAFLD患者CKD的患病率為5%～35%，而NAFLD患者CKD的患病率為20%～55%[2]。CKD已成為世界性公共衛(wèi)生問題，全球等待替代治療的終末期腎病患者已有490.2萬～708.3萬[3]。面對如此巨大的疾病負(fù)擔(dān)，現(xiàn)階段探明NAFLD與腎臟損害間的可能機(jī)制，實(shí)現(xiàn)疾病早期診斷、開展科學(xué)的臨床管理，顯得尤為重要。

1 NAFLD增加CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究

在國外，越來越多證據(jù)表明NAFLD與CKD的發(fā)生密切相關(guān)。Targher等[4-5]的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)NAFLD會增加2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)及1型糖尿病患者的CKD發(fā)病率。Seo等[6]則提出NAFLD患者存在進(jìn)展期肝纖維化(FIB-4≥2.67)時(shí)才與T2DM患者CKD風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)(aHR=1.75，95%CI：1.15～2.66)。2020年Kaps等[7]的回顧性隊(duì)列研究顯示，校正傳統(tǒng)心腎危險(xiǎn)因素后，NAFLD與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)(HR=1.58，95%CI：1.51～1.66)，這與Akahane等[8]同年發(fā)表文章中肥胖、高血壓和高尿酸血癥可作為NAFLD患者CKD獨(dú)立預(yù)測因子的觀點(diǎn)略有不同。此后，2022年Mantovani等[9]更新一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，NAFLD患者中，第3期及以上CKD發(fā)生的長期風(fēng)險(xiǎn)增加了1.45倍，且與年齡、性別，及其他傳統(tǒng)CKD危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，同時(shí)肝纖維化程度較高的患者更易發(fā)生CKD。

國內(nèi)學(xué)者也對NAFLD與CKD的關(guān)系開展了積極探索。中國心臟代謝疾病和癌癥隊(duì)列研究[10]采用脂肪肝指數(shù)≥60診斷NAFLD，并利用AST/ALT比值評估肝纖維化程度，發(fā)現(xiàn)NAFLD及其肝纖維化嚴(yán)重程度與糖尿病前期、糖尿病患者CKD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(aHR=1.33，95%CI：1.20～1.48)，若患者糖化血紅蛋白、血壓、低密度脂蛋白膽固醇等代謝指標(biāo)控制達(dá)標(biāo)，上述疾病相關(guān)性可減弱。Liu等[11]開展的橫斷面隊(duì)列研究也顯示NAFLD患者CKD患病率高于非NAFLD患者(17.5% vs 13.9%，P<0.001)，且NAFLD嚴(yán)重程度與CKD的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。Cai等[12]進(jìn)行的研究分析表明，在校正糖尿病、肥胖、血脂異常和高血壓等危險(xiǎn)因素后，NAFLD與CKD仍相關(guān)。Zhang等[13]首次比較了不同種族NAFLD與早期腎功能下降的關(guān)系，指出NAFLD增加了中國和美國人群早期CKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但對于CKD晚期階段，疾病復(fù)雜程度的增加可能減弱NALFD對CKD發(fā)生發(fā)展的影響。

總體而言，在糖尿病與非糖尿病患者中，通過生化指標(biāo)、影像學(xué)或組織學(xué)診斷的NAFLD，與CKD顯著關(guān)聯(lián)的研究結(jié)論具有一致性。

2 NAFLD可能增加CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制

2.1 代謝綜合征與炎癥 2020年，國際專家小組建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為成人肝脂肪變基礎(chǔ)上合并超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙三者之一，以強(qiáng)調(diào)代謝風(fēng)險(xiǎn)因素對肝病的影響[14]。Sun等[15]對我國第3次健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES-Ⅲ 1988-1994)數(shù)據(jù)進(jìn)行橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，12 571例受試者中MAFLD和NAFLD的患病率分別為30.2%和36.2%。與NAFLD個(gè)體相比，MAFLD擁有更低的估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)[(74.96±18.21)ml·min-1·1.73 m-2vs(76.46±18.24)ml·min-1·1.73 m-2，P<0.001]和更高的3～5期CKD患病率(29.60% vs 26.56%，P<0.05)。調(diào)整性別、年齡、種族、飲酒史和糖尿病因素后，MAFLD仍與CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，提示MAFLD可能比NAFLD更能識別CKD患者。但Deng等[16]對美國2017年—2018年NHANES數(shù)據(jù)的橫斷面調(diào)查未發(fā)現(xiàn)MAFLD與CKD存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)，研究者通過亞組分析推測MAFLD與CKD之間的聯(lián)系可能是由代謝異常因素介導(dǎo)。因此還需要更多研究明確MAFLD和CKD之間的關(guān)聯(lián)。實(shí)際上，當(dāng)常見疾病共存并具有共同的危險(xiǎn)因素時(shí)，很難解釋其間的因果關(guān)系及混雜因素的作用。肥胖(尤其是中心性肥胖)和胰島素抵抗(insulin resistance, IR)既是代謝綜合征的核心部分，也是NAFLD和T2DM的重要致病因素，臨床中NAFLD和T2DM往往共存，協(xié)同增加肝內(nèi)、外不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。研究[17]顯示若存在NAFLD，T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大約增加2倍，且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨NAFLD嚴(yán)重程度的增加而增加。T2DM同時(shí)也是NAFLD快速向NASH、肝纖維化、肝硬化進(jìn)展，或?qū)е赂尾∠嚓P(guān)死亡的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一[17]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)作為T2DM典型的微血管并發(fā)癥，是CKD的一種重要類型，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因。T2DM患者往往更易伴發(fā)代謝綜合征的一些特征性疾病，如肥胖、高血壓、血脂異常等，這些疾病狀態(tài)可能造成腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、IR、多元醇代謝通路激活、高尿酸血癥以及糖基化終末產(chǎn)物的形成并導(dǎo)致腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化，造成繼發(fā)性腎損傷[18]。

此外，NAFLD被認(rèn)為是一種低級別炎癥性疾病，炎癥表現(xiàn)在NASH和晚期肝纖維化患者中更為顯著[19]。研究[20]表明進(jìn)行性胰島素敏感組織功能障礙和IR在NASH發(fā)展中起著核心作用。炎性細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞浸潤是胰島素敏感組織功能障礙標(biāo)志之一，巨噬細(xì)胞通過分泌TNF、IL-1β和IL-6等因子促發(fā)IR和炎癥，并造成脂肪因子譜紊亂(低脂聯(lián)素、高瘦素、高TNF水平)。腎臟血流灌注量極高，卻并不具備類似肝臟組織的抗氧化、解毒和抗炎防御機(jī)制，因此在慢性疾病中更易受到傷害。持續(xù)性低度炎癥狀態(tài)是CKD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，與不良飲食模式、氧化應(yīng)激、酸中毒、感染、脂肪組織及腸道微生物群代謝失調(diào)有關(guān)[21]，營養(yǎng)管理是減緩CKD進(jìn)展和預(yù)防終末期腎病的重要干預(yù)措施之一[22]。

2.2 過量果糖攝入與內(nèi)源性果糖的產(chǎn)生 果糖是常用甜味劑蔗糖、高果糖玉米糖漿的主要成分，大量存在于高熱量食品和含糖飲料中，肝臟、腎臟與腸道是果糖代謝的主要部位[23]。過量果糖攝入可增加脂肪酸產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激和IR，這也提升了NASH、肝纖維化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。除膳食攝入外，人體還可以通過多元醇途徑，利用醛糖還原酶和山梨糖醇脫氫酶將葡萄糖向山梨糖醇和果糖轉(zhuǎn)化。果糖作為代謝過程中產(chǎn)生尿酸的唯一常見碳水化合物，在肝細(xì)胞中可被已酮糖激酶快速代謝，消耗ATP并導(dǎo)致尿酸積累，增加的尿酸又可利用正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制刺激多元醇途徑中的醛糖還原酶，致使內(nèi)源性果糖增多。如此惡性循環(huán)，可能加重了尿酸介導(dǎo)的腎損害[25]。

2.3 尿酸代謝異常 血清尿酸水平升高被認(rèn)為與NAFLD進(jìn)展相關(guān)[26-27]，黃嘌呤氧化還原酶是催化尿酸生成的關(guān)鍵酶，在NAFLD患者及小鼠模型中顯示高活性[28-29]。尿酸因抑制一氧化氮合酶活性可加重IR，并以濃度依賴性的方式增加果糖激酶活性，促進(jìn)果糖誘導(dǎo)的脂肪變性。尿酸還誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并從中調(diào)控甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，增加肝內(nèi)甘油三酯(TG)的積累[30]。眾所周知，因誘發(fā)高血壓及腎小球灌注損傷、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、增加氧化應(yīng)激、導(dǎo)致線粒體功能障礙、促炎和促血管平滑肌細(xì)胞增殖，高尿酸血癥也是CKD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31-32]，降尿酸治療對延緩CKD進(jìn)展有一定作用[33]。

2.4 飲食-腸道菌群軸失調(diào) 人體腸道內(nèi)存在數(shù)千種與代謝相關(guān)的微生物群落，其結(jié)構(gòu)可受宿主飲食習(xí)慣影響。高熱量、低纖維飲食對腸道菌群生態(tài)有一定破壞作用。腸道菌群失調(diào)后，不但影響短鏈脂肪酸在腸道免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗癌、調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽分泌等方面的作用，還增加內(nèi)源性乙醇等肝毒性分子的生成，破壞腸道緊密連接進(jìn)而影響腸道通透性，加之脂多糖(LPS)等腸源性病原體相關(guān)分子模式水平的升高，可促發(fā)“代謝性內(nèi)毒素血癥”。LPS還可與肝臟中特異性Toll樣受體結(jié)合造成組織慢性低度炎癥狀態(tài)。此外，腸道菌群失調(diào)可能抑制血管生成素樣蛋白4的分泌，引發(fā)β-氧化抑制和TG儲存增加。大量膽堿因被細(xì)菌用于合成磷脂酰膽堿，或向二甲胺和三甲胺轉(zhuǎn)化，其缺乏可加劇肝臟TG積累。三甲胺通過門靜脈循環(huán)到達(dá)肝臟被氧化為三甲胺-N-氧化物(TMAO)后釋放入血，TMAO水平升高往往與NAFLD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[34-35]。

實(shí)際上，循環(huán)TMAO濃度與腎功能損害呈正相關(guān)。作為重要的腎毒性分子，TMAO不僅加劇腎纖維化，還參與高血壓、糖尿病、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病或病理過程損害腎臟健康[36-37]。短鏈脂肪酸[38]和LPS[39]水平的變化，在CKD的發(fā)生發(fā)展中也起著重要的作用。其他腸道菌群失調(diào)所產(chǎn)生的腎毒性分子還包括馬尿酸、苯乙酰谷氨酰胺、次級膽汁酸、吲哚、苯酚、硫酸苯酯等[40]。

2.5 氧化應(yīng)激 在NAFLD患者中，脂代謝異常造成的慢性損傷與機(jī)體氧化劑/抗氧化劑失衡有關(guān)。脂質(zhì)過氧化、β-氧化功能受損及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，脂毒性的產(chǎn)生和活性氧(ROS)生成可誘發(fā)氧化應(yīng)激，從而觸發(fā)肝細(xì)胞應(yīng)激途徑導(dǎo)致炎癥和纖維化，促進(jìn)NASH發(fā)展。目前認(rèn)為由Nrf2/ARE通路調(diào)節(jié)的抗氧化反應(yīng)有助于恢復(fù)正常的脂質(zhì)代謝，減輕氧化應(yīng)激損傷[41]。而腎臟作為人體線粒體含量第二高的器官，氧化還原反應(yīng)豐富，故極易受氧化應(yīng)激的影響[42]。

2.6 血小板激活 氧化應(yīng)激與血脂異常均為血小板活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[43]?；罨难“逋ㄟ^釋放血小板衍生生長因子(PDGF)β、TGFβ、5-羥色胺等介質(zhì)過度激活肝星狀細(xì)胞(HSC)，加之HSC本身收縮作用，為肝纖維化的發(fā)生和門靜脈壓力改變奠定了基礎(chǔ)[44]。Kabra等[45]為此設(shè)計(jì)出多糖治療劑SBR-294，具有抑制血小板活化和PDGF活性的雙重作用，有望發(fā)揮血小板-PDGF拮抗劑在肝纖維化中的治療作用。此外，研究[46]發(fā)現(xiàn)CKD小鼠血清中硫酸吲哚氧基增加，這種常規(guī)透析難以清除的尿毒癥毒素，可通過ROS/p38MAPK通路誘導(dǎo)血小板激活，這與CKD相關(guān)血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)；硫酸吲哚氧基還可激活NF-κB信號通路，降低具有腎臟保護(hù)作用的Klotho蛋白水平，增加ROS。

2.7 遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)機(jī)制 NAFLD被認(rèn)為是一種與生活習(xí)慣、營養(yǎng)和遺傳有關(guān)的多因素疾病。研究[2]表明PNPLA3、HSD17B13、TM6SF2、MBOAT7、GCKR等基因多態(tài)性與NAFLD相關(guān)，其中一部分基因也與腎功能異常相關(guān)。PNPLA3基因在肝臟(主要是肝細(xì)胞和HSC)、脂肪組織和腎臟(主要是足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞)中高度表達(dá)，是NAFLD的主要遺傳決定因素。PNPLA3 rs738409C>G變體型不具備野生型PNPLA3編碼蛋白對TG和視黃酯的水解活性，因此與肝臟脂肪變性、HSC過度激活、肝纖維化相關(guān)，該變體型還增加腎系膜、腎小管脂質(zhì)沉積，利用脂毒性損害足細(xì)胞功能，導(dǎo)致腎纖維化和腎小球硬化[2]。

另一方面，表觀遺傳變化與遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素相互作用，決定個(gè)體對疾病的易感性。NAFLD的發(fā)病可受組蛋白修飾、DNA甲基化和非編碼RNA等表觀遺傳機(jī)制的調(diào)控[47]。研究[48]發(fā)現(xiàn)小鼠及人類NASH模型中，過氧化物酶體增殖物激活受體γ可通過miR-21-5p/SFRP5通路減輕炎癥和氧化應(yīng)激，因此有望成為治療新靶點(diǎn)。此外，miR-21在腎病動(dòng)物模型、人急性腎損傷、人CKD組織樣本中均有上調(diào)，在促纖維化和器官衰竭中動(dòng)態(tài)發(fā)揮作用[49]。

3 有CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的NAFLD患者識別與管理

Paik等[50]指出，CKD的存在及嚴(yán)重程度與NAFLD患者死亡率增加獨(dú)立相關(guān)，更加肯定了在NAFLD患者中早期識別CKD的價(jià)值。介于肝活檢開展的局限性，目前已提出多種無創(chuàng)評分系統(tǒng)，如NAFLD纖維化評分(NFS)、基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)、AST/血小板比值(APRI)、BARD評分等用于預(yù)測NASH和肝纖維化的進(jìn)展。其中，F(xiàn)IB-4還被認(rèn)為是預(yù)測NAFLD患者發(fā)生CKD的最佳指標(biāo)[51]，在T2DM患者中，F(xiàn)IB-4對DN和蛋白尿也有一定預(yù)測作用[52]。此外，生化指標(biāo)也是研究熱點(diǎn)。研究[53]表明我國非肥胖人群血清GGT水平變化可能有助于監(jiān)測NAFLD的發(fā)生發(fā)展，但GGT作為CKD的預(yù)測因子尚存在爭議[54-55]。此外，有學(xué)者[56]認(rèn)為無論GGT升高與否，ALT升高、AST/ALT比值降低均與CKD相關(guān)。邵翠萍等[57]則提出NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)與血清尿酸/肌酐比值升高有關(guān)，肌酐水平監(jiān)測可能指導(dǎo)NAFLD干預(yù)時(shí)機(jī)，改善患者預(yù)后。而血清尿酸/肌酐水平升高也被認(rèn)為是早期DN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對早期DN有很好的預(yù)測價(jià)值[58]。但目前還無足夠研究評估生化指標(biāo)在NAFLD中診斷CKD的準(zhǔn)確性。鑒于CKD在NAFLD患者中的高患病率，準(zhǔn)確評估患者腎功能仍有意義。表1總結(jié)了目前在臨床實(shí)踐中可用于NAFLD患者腎功能評估的監(jiān)測指標(biāo)及優(yōu)缺點(diǎn)。

表1 建議用于NAFLD患者腎功能評估的監(jiān)測指標(biāo)及優(yōu)缺點(diǎn)

與其他代謝相關(guān)疾病類似，健康的生活方式和體質(zhì)量管理對于NAFLD的防治至關(guān)重要。Wong等[59]對77例社區(qū)NAFLD患者進(jìn)行為期12個(gè)月以飲食和運(yùn)動(dòng)處方制定為主的干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，非肥胖患者(BMI<25 kg/m2)在適度減重的情況下達(dá)到NAFLD緩解的比例甚至高于肥胖患者，生活方式干預(yù)對非肥胖和肥胖患者的NAFLD治療均有效。美國肝病學(xué)會對地中海飲食有所推薦，主張控制熱卡攝入在500～1000 kcal/d，以實(shí)現(xiàn)0.5～1.0 kg/周的減重目標(biāo)，總體減重至少在3%～5%來改善肝脂肪變性，減重7%～10%改善NASH和纖維化[60]。此外，適當(dāng)體育活動(dòng)可降低NAFLD患者肝內(nèi)TG水平和肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物而與減重本身無關(guān)，一般建議患者每周進(jìn)行3～5次，總時(shí)間150～200 min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)[61]。但運(yùn)動(dòng)療法需考慮個(gè)體化因素，因此暫無最佳運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度和頻率的定論。在藥物治療領(lǐng)域，前文建議對NAFLD患者腎功能進(jìn)行早期監(jiān)測，可能實(shí)現(xiàn)醫(yī)師對藥物劑量的動(dòng)態(tài)調(diào)整，保證治療安全性。更重要的是，由疾病機(jī)制提示二者共享潛在治療靶點(diǎn)。利拉魯肽是我國唯一上市的藥品說明書中注明能治療糖尿病合并脂肪肝的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，其對NAFLD的改善可能與減重作用有關(guān)[62]。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑還被證實(shí)具有腎臟抗炎、抗纖維化和抗氧化作用；或抑制血管緊張素Ⅱ、近端小管Na-H交換體3的激活而對腎臟有直接及間接保護(hù)作用[63]。相比之下，二肽基肽酶-4抑制劑在腎臟獲益方面還有待研究。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑通過減輕腎小球高濾過、降低尿蛋白、防止高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥抑制等機(jī)制對腎臟發(fā)揮保護(hù)作用，還可獨(dú)立于抗高血糖作用，預(yù)防飲食引起的肝脂肪變性、炎癥和纖維化。這些肝臟相關(guān)獲益的潛在機(jī)制包括胰島素增敏、減脂、改善脂肪組織功能障礙、抗氧化等。更多處在探索階段的治療方案還包括過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑、缺氧誘導(dǎo)因子激活劑、mTOR復(fù)合物1抑制劑、半乳糖凝集素-3抑制劑等[63]。

4 展望

當(dāng)前NAFLD與CKD患病率的增加和影響范圍的擴(kuò)大已引起臨床醫(yī)師及科研人員的重視。目前NAFLD與CKD的因果關(guān)聯(lián)未能闡明，NAFLD與腎臟病理改變之間的關(guān)系也尚不明確。考慮到臨床對于NAFLD患者的腎功能監(jiān)測，或在CKD患者中進(jìn)行NAFLD篩查還缺乏具體實(shí)施意見，未來仍需要進(jìn)行更多的前瞻性和干預(yù)性研究。期待日后能夠從確切的疾病機(jī)制，對疾病開展有效防控和精準(zhǔn)化治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊夢茹負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；韓睿指導(dǎo)文章撰寫及修改、校閱論文。