食物蛋白誘導的直腸結(jié)腸炎與沙門菌腸炎臨床對比分析

陳 凡 簡 翠 舒賽男

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 1.兒科,2.檢驗醫(yī)學中心（湖北武漢 430030）

腹瀉是嬰幼兒常見就診原因，在低收入和中等收入國家，是5歲以下兒童患病和死亡的主要原因，其病因分為感染性和非感染性[1]。食物蛋白誘導的直腸結(jié)腸炎（food protein-induced proctocolitis，F(xiàn)PIP）和沙門菌腸炎是嬰幼兒腹瀉的常見病因。FPIP，又稱過敏性結(jié)腸炎，是一種由非IgE介導的食物過敏相關胃腸道疾病，主要表現(xiàn)為血絲便和黏液便為特征的腹瀉，通常在生后幾天到6個月內(nèi)發(fā)病，多見于母乳喂養(yǎng)兒童，飲食回避可疑過敏食物72～96小時臨床癥狀可好轉(zhuǎn)，由于皮膚點刺試驗和血清食物特異性IgE（sIgE）常為陰性以及糞常規(guī)檢出白細胞、紅細胞，容易被誤診為細菌性腸炎。沙門菌腸炎是一種食源性急性傳染病，主要通過接觸被污染的食物、動物等傳播，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、血便和嘔吐等，部分病例可進展為嚴重腸道外侵襲性感染（菌血癥、骨髓炎和腦膜炎等），及時診斷和恰當?shù)目垢腥局委熡葹橹匾?。本研究采用回顧性研究方法，對嬰幼兒期FPIP和沙門菌腸炎臨床資料進行對比分析，總結(jié)臨床特征差異，為早期鑒別兩種腸炎提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月至2019年12月收治的1～36月齡FPIP和沙門菌腸炎患兒為研究對象。FPIP組納入標準[2]：①一般狀況良好的患兒出現(xiàn)血便和/或腹瀉，回避可疑食物后癥狀緩解，再次接觸，癥狀復現(xiàn)；②對于臨床癥狀不典型，常規(guī)治療無反應和/或需要排除其他疾病的患兒，進行結(jié)腸鏡檢查和病理活檢，腸黏膜組織病理學符合Odze等[3]提出的組織學標準。排除標準：患有感染性腸炎、炎癥性腸病、腸息肉、梅克爾憩室、凝血功能障礙、免疫缺陷等疾病。沙門菌腸炎組納入標準：免疫功能正常的患兒糞便培養(yǎng)提示沙門菌陽性，有腹瀉或發(fā)熱表現(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患兒的臨床資料，包括性別、入院時間、入院年齡、發(fā)病年齡、喂養(yǎng)史、濕疹史、特應性疾病家族史、發(fā)病誘因，臨床表現(xiàn)，輔助檢查包括血常規(guī)、C反應蛋白（CRP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、25 羥維生素D、糞常規(guī)、食物過敏原sIgE、糞便培養(yǎng)及藥敏試驗，治療包括抗生素種類及療程。

1.2.2 相關診斷標準 ①貧血：采用國內(nèi)小兒血液會議（1989年）及世界衛(wèi)生組織定義[4]，即1～4月齡血紅蛋白（Hb）＜90 g/L，4～6 月齡＜100 g/L，6 月齡～6 歲＜110 g/L。②肝功能異常：采用國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《兒童臨床常用生化檢驗項目參考區(qū)間》，ALT在28 天～1 歲＞71 U/L，1～2 歲＞42 U/L，2～13 歲＞30 U/L為升高；AST在28 天～1 歲＞80 U/L，1～2 歲＞59 U/L，2～13 歲＞44 U/L為升高。③維生素D缺乏：血清25羥維生素D含量＜20 ng/mL。④食物過敏原sIgE 檢測（包括蛋清、牛奶、花生、大豆、牛肉、羊肉、魚、螃蟹和蝦）判定標準：陰性為＜0.35 IU/mL，陽性≥0.35 IU/mL。

1.2.3 細菌培養(yǎng)及藥敏試驗 糞便標本常規(guī)接種麥康凱平皿和XLD平皿（廣州市迪景微生物科技有限公司），嚴格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行細菌培養(yǎng)。將可疑沙門菌株用Vitek 2 Compact全自動細菌鑒定儀（法國生物梅里埃公司）或MALDITOF MS儀（德國Bruker公司）鑒定，用沙門菌屬血清診斷試劑（購自寧波天潤生物藥業(yè)有限公司）進行血清分型。藥敏試驗采用紙片擴散法（K-B 法）。操作及結(jié)果判讀參照美國臨床實驗室和標準化委員會（CLSI）標準，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、ATCC 35218和銅綠假單胞菌 ATCC 27853。同一患兒選取首次藥敏試驗結(jié)果。

1.2.4 糞菌移植治療 獲醫(yī)院倫理委員會審核批準（TJ-C20140712），所有受菌者和供菌者均簽署知情同意書，采用結(jié)腸鏡及保留灌腸方式，按照國內(nèi)兒童糞菌移植技術規(guī)范[5]進行操作，移植次數(shù)2～4次。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

FPIP組191例，男106例、女85例，中位發(fā)病年齡3.8（1.5～7.4）月；沙門菌腸炎組120例，男75例、女45例，中位發(fā)病年齡14.7（9.9～20.0）月。與沙門菌腸炎組相比，F(xiàn)PIP組入院和發(fā)病年齡均較小，病程較長，濕疹史比例較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。FPIP組的發(fā)病年齡以＜6 月為主，沙門菌腸炎組以6～24月齡為主。見表1。FPIP全年散發(fā)，沙門菌腸炎發(fā)病主要分布于夏秋季節(jié)（6～10 月，圖1）。

表1 FPIP組與沙門菌腸炎組一般資料比較

圖1 季節(jié)分布特征

FPIP組28例（14.7%）患兒起病前有食物種類改變，如轉(zhuǎn)奶、添加新輔食、進食高敏食物等；沙門菌腸炎組13例（10.8%）起病前有可疑不潔飲食史，如冰凍葡萄、西瓜、車厘子、酸奶、黃魚、生雞蛋，外出就餐等，1例起病前有海獅接觸史。

2.2 兩組臨床癥狀比較

FPIP組發(fā)生腹瀉172例（90.1%），其中急性腹瀉31例、遷延性腹瀉94例、慢性腹瀉47例；沙門菌腸炎組腹瀉113例（94.2%），急性腹瀉101例、遷延性腹瀉12 例、慢性腹瀉0 例。兩組之間腹瀉發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；腹瀉類型差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

與沙門氏菌腸炎組比較，F(xiàn)PIP 組肉眼血便、黏液便、黏液血便的發(fā)生率較高，而嘔吐和發(fā)熱的發(fā)生率較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。FPIP組有5例合并輕度營養(yǎng)不良，沙門菌腸炎組無營養(yǎng)不良發(fā)生。見表2。

表2 FPIP組與沙門菌腸炎組臨床癥狀比較[n (%)]

2.3 兩組實驗室檢查比較

與沙門菌腸炎組比較，F(xiàn)PIP組CRP＞10 mg/L，貧血，糞常規(guī)可見紅細胞、白細胞以及紅白細胞均可見的比例較低，嗜酸性粒細胞(EOS)＞0.5×109/L-1、血小板（PLT）＞500×109/L的比例較高，中性粒細胞(NEU)計數(shù)和25羥維生素D水平較低，EOS和PLT計數(shù)較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。FPIP組有2例出現(xiàn)低白蛋白血癥（白蛋白分別為13.9 g/L和27.9 g/L），沙門菌腸炎組白蛋白水平均正常。

表3 FPIP組與沙門菌腸炎組實驗室檢查比較

161例FPIP患兒進行食物過敏原sIgE檢測，45例陽性（牛奶25例、蛋清15例、牛肉15例、羊肉15例、魚7例、大豆6例、花生4例、蝦4例、螃蟹3例）；38例沙門菌腸炎患兒進行sIgE檢測，24例陽性（牛奶16 例、蛋清9 例、牛肉9 例、羊肉3 例、大豆3 例、花生3例、螃蟹3例、魚2例）。沙門氏菌腸炎組食物過敏原sIgE陽性率高于FPIP組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.82，P＜0.001）。

沙門氏菌腸炎組有63 株沙門氏菌進行了血清型鑒定，以鼠傷寒沙門氏菌血清型最多（81.0%，51/63），其他血清型包括湯普遜沙門氏菌 3例，腸炎沙門氏菌、德比沙門氏菌、豬沙門氏菌各2例，倫敦沙門氏菌、新港沙門氏菌、雞沙門氏菌 各 1 例。藥敏結(jié)果，120株沙門氏菌對氨芐西林、氯霉素、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑、氨芐西林-舒巴坦、頭孢曲松、環(huán)丙沙星耐藥率分別為75.0%、44.2%、35.0%、29.2%、20.0%和6.7%。其中，對≥3種抗菌藥物耐藥的多重耐藥株有53株（44.2%）。

2.4 治療

FPIP組185例（96.9%）患兒采用飲食回避過敏食物，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；6例因常規(guī)治療（飲食回避、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、益生菌）效果不明顯，臨床癥狀嚴重，病程較長，患兒家長拒絕激素治療，采用糞菌移植治療。移植2～4次之后患兒腹瀉或血便癥狀改善明顯，無明顯不良反應。

FPIP 組住院前后共90 例（47.1%）應用抗生素治療，抗生素種類涉及24 種，前5 種最常用抗生素依次為頭孢噻肟（16/90，17.9%）、頭孢哌酮（14/90，15.6%）、頭孢克洛（8/90，8.9%）、頭孢米諾（7/90，7.8%）和頭孢地尼（6/90，6.7%），抗生素治療中位療程5.0（3.0～8.0）天。沙門氏菌腸炎組住院前后116例（96.7%）應用抗生素治療，抗生素種類涉及36種，前5種最常用抗生素依次為頭孢哌酮（72/116，62.1%）、頭孢地尼（38/116，32.8%）、頭孢曲松（25/116，21.6%）、頭孢噻肟（23/116，19.8%）、哌拉西林-他唑巴坦（20/116，17.2%）；應用碳青霉烯類（美洛培南/亞胺培南）8例，大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素）5例，氟喹諾酮類（左氧氟沙星）1例，甲氧芐啶-磺胺甲噁唑1 例?？股刂委熤形化煶?0.0（7.0～14.0）天。另有4例患兒未使用抗生素，僅對癥支持治療好轉(zhuǎn)出院。沙門菌腸炎組抗生素使用率高于FPIP 組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=80.90，P＜0.001）。

3 討論

本研究FPIP組患兒相對于沙門菌腸炎組發(fā)病年齡更早。FPIP組多在6月齡以內(nèi)發(fā)病，與相關研究報道基本一致[6]，可能與此年齡段患兒胃腸道功能和免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善有關。而沙門菌腸炎大部分在6～24月齡發(fā)病，12～24月齡比例最高，與相關研究報道一致[7]。6月齡以上兒童接觸食物和活動范圍增加，但2歲以內(nèi)兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，故沙門菌感染以6～24月齡兒童患病居多。FPIP病程明顯長于沙門菌腸炎，除了與疾病本身致病機制有關，也可能與照料者就醫(yī)意識有關。FPIP短期內(nèi)一般不影響生長發(fā)育，不易引起家長重視，或被誤認為細菌性腸炎，而反復使用抗生素可導致病情遷延；沙門菌腸炎往往腹瀉頻繁，癥狀較明顯，影響患兒精神食欲，通常就診及時。

詳細的病史詢問有助于鑒別FPIP和沙門菌腸炎。FPIP全年散發(fā)，無明顯季節(jié)分布差異，但有研究認為食物過敏的發(fā)生與出生季節(jié)密切相關，秋季和冬季出生的兒童食物過敏發(fā)生率更高[8]。本研究沙門菌腸炎病例主要集中于夏秋季節(jié)，與寧波地區(qū)報道一致[9]。武漢為亞熱帶季風氣候，每年6至10月氣溫最高，高溫有利于沙門菌在食物和環(huán)境中定殖和生長，并且在高溫條件下沙門菌的毒力基因表達可能會上調(diào)[10]，因此夏秋季節(jié)沙門菌腸炎病例數(shù)較多。FPIP是免疫機制介導的食物不良反應，與進食高敏食物有關，兒童常見食物過敏原主要有牛奶、雞蛋、大豆、小麥、堅果、花生、魚、海鮮等[11]。人類感染沙門菌主要通過攝入被污染的食物，如動物源性食品（雞蛋、家禽、奶制品、牛肉等）和水果蔬菜，此外還可以通過人與人之間的接觸或與貓、狗、嚙齒動物、爬行動物或兩棲動物等寵物接觸而導致感染[12]。本研究部分FPIP患兒發(fā)病前攝入高敏食物，部分沙門菌腸炎患兒有可疑不潔飲食史。此外，有研究顯示濕疹是FPIP的危險因素[13]，而本研究23.0%的FPIP患兒有濕疹史，高于沙門菌腸炎組（6.7%）。

FPIP 是在食物蛋白驅(qū)動下，EOS 浸潤直腸和結(jié)腸黏膜上皮，導致腸黏膜炎癥反應，從而引起血便、腹瀉等亞急性和/或慢性臨床癥狀，較少出現(xiàn)嘔吐、腹脹、腹痛等癥狀，短時間內(nèi)一般不影響生長發(fā)育，但是嚴重者可出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥和營養(yǎng)不良等[14]。沙門菌腸炎病變主要位于回腸末端、盲腸和結(jié)腸，通常具有自限性，發(fā)熱一般在72小時內(nèi)消退，腹瀉持續(xù)3～7天，部分也會遷延為慢性腹瀉[15]。與沙門菌腸炎對比，F(xiàn)PIP 更容易出現(xiàn)血便和黏液便，這與FPIP主要累及直腸和乙狀結(jié)腸有關，而沙門菌感染更容易出現(xiàn)嘔吐。

沙門菌腸炎通常有白細胞和中性粒細胞增多以及CRP升高，本研究FPIP組白細胞升高比例與沙門菌腸炎組比較，差異無統(tǒng)計學意義，這可能與過敏反應相關的炎癥介質(zhì)及其趨化因子的存在和釋放有關。EOS參與先天性和獲得性免疫反應，近年研究報道EOS增高與FPIP有一定相關性。一項薈萃分析顯示，在263名FPIP兒童中，43.8%出現(xiàn)EOS增高[16]；有文獻報道EOS 增高與FPIP 臨床癥狀的嚴重程度具有相關性[17]。本研究FPIP組亦有31.4%患兒出現(xiàn)EOS 增高，但是EOS 增高在輔助診斷FPIP 中的臨床價值尚需要大樣本、多中心的臨床研究來驗證。血小板可以參與過敏性疾病炎癥反應的發(fā)生發(fā)展，哮喘、過敏性鼻炎和濕疹等過敏性疾病存在血小板過度活化現(xiàn)象[18-19]。本研究FPIP組易出現(xiàn)血小板增多，考慮與腸道過敏炎癥反應有關。FPIP 和沙門菌腸炎均可有腸黏膜損傷表現(xiàn)，糞便中出現(xiàn)紅細胞和白細胞。本研究沙門菌腸炎組糞常規(guī)紅細胞、白細胞檢出率高于FPIP組，但是應注意到FPIP組糞常規(guī)白細胞檢出率高達61.3%，提示糞便白細胞并非細菌性腸炎特有，這也是FPIP易被誤診為細菌性腸炎，應用抗生素的主要原因。

維生素D 具有免疫調(diào)節(jié)功能，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，臨床上主要通過25羥維生素D水平來反映體內(nèi)維生素D 的營養(yǎng)狀況。維生素D 與食物過敏是否具有相關性，觀點不一。有學者認為維生素D不足可能會增加食物過敏的發(fā)生風險，研究也表明食物過敏患兒常伴有維生素D缺乏[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然維生素D缺乏發(fā)生率在FPIP組和沙門菌腸炎組間差異無統(tǒng)計學意義，但FPIP組維生素D含量低于沙門菌腸炎組，可能與FPIP 組患兒病程較長，腸黏膜受損導致維生素D 吸收不良；過敏者進行飲食回避導致供給量不足以及患兒年齡小生長需求更旺盛有關，提示食物過敏患兒應注意足量維生素D的補充。

sIgE 檢測對診斷IgE 介導的食物過敏有輔助作用，但應注意的是，sIgE陽性僅表示機體處于致敏狀態(tài)，不一定代表存在食物過敏。本研究FPIP 組sIgE陽性率比沙門菌腸炎組低，分析其原因可能有多種。①FPIP為非IgE介導的食物過敏，sIgE通常為陰性；②FPIP患兒年齡較沙門菌腸炎者明顯小，體內(nèi)免疫球蛋白水平偏低，故用同一標準衡量時，陽性率相對低。此外，細菌感染可能掩蓋了機體過敏狀態(tài)。雖然沙門菌腸炎組患兒在此次病程中主要表現(xiàn)為急性感染性腸炎，但是可能部分患兒處于食物致敏狀態(tài)。

FPIP首選飲食回避治療，本研究絕大多數(shù)FPIP患兒經(jīng)回避過敏食物后癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有6 例經(jīng)常規(guī)飲食回避后療效不佳，在糞菌移植治療后臨床癥狀改善明顯，這為FPIP的治療提供了新的方法和思路。已有大量臨床研究報道利用糞菌移植治療包括難治性艱難梭菌感染、炎癥性腸病、慢性功能性便秘、腸易激綜合征等腸道疾病以及代謝綜合征、肥胖、自閉癥等腸道外疾病[22]。目前糞菌移植在兒童食物過敏性疾病中的應用僅有少量文獻報道[23-24]，尚需要更多、更深入的研究。本研究發(fā)現(xiàn)有47.1%的FPIP 病例應用抗生素治療，以第二、三代頭孢菌素為主，中位療程5.0天，表明FPIP早期診斷困難，誤診率較高。嬰幼兒暴露于抗生素，不僅會增加發(fā)生食物過敏風險，還是食物免疫耐受延遲的危險因素[25-26]。應用抗生素可造成腸道菌群進一步失調(diào)，加重腹瀉、便血等癥狀，導致病情遷延不愈，因此提高對FPIP的認識，減少抗生素使用十分必要。

目前沙門菌的抗生素耐藥率逐年上升，全球面臨著多重耐藥的威脅，給治療帶來嚴峻考驗。本研究顯示，沙門菌對以往的一線抗菌藥物如氨芐西林、氯霉素、磺胺甲噁唑普遍耐藥；對氨芐西林-舒巴坦和第三代頭孢菌素（頭孢曲松）的耐藥率分別為29.2%、20.0%，與相關研究報道相近[7]。盡管沙門菌對環(huán)丙沙星的耐藥率較低，但是兒童不宜常規(guī)使用氟喹諾酮類藥物。此外，本研究中多重耐藥菌株比例高達44.2%。兒童沙門菌耐藥形勢嚴峻，要求臨床醫(yī)師應慎重用藥，加強抗生素管控，同時也需要更多的藥物研究來指導兒童的治療。有關沙門菌腸炎的抗生素治療，國內(nèi)外指南建議：對于有腸外侵襲性感染、免疫缺陷、慢性基礎疾病、年齡＜3月、早產(chǎn)兒或病情嚴重的沙門菌腸炎患兒經(jīng)驗性使用抗生素治療；對于無基礎疾病的一般性腸炎應用抗生素反而會延長糞便排菌時間，增加耐藥率，一般不推薦使用[27-29]。本研究沙門腸炎抗生素使用率達96.7%，可能與本單位是省級三甲醫(yī)院，部分病例來源于其他醫(yī)療機構(gòu)轉(zhuǎn)診的危重癥患兒有關。本研究中沙門菌血清型以鼠傷寒沙門菌為主，大多數(shù)病例使用第三代頭孢菌素抗感染治療，中位抗生素療程10 天?？股氐姆N類與國內(nèi)指南[28]關于鼠傷寒沙門菌抗生素選擇的建議基本相符。

綜上所述，F(xiàn)PIP 和沙門菌腸炎早期鑒別困難，但是兩者仍有臨床差異能幫助臨床醫(yī)師早期鑒別。對于＜6月齡有血絲便無發(fā)熱的腸炎患兒，要考慮到FPIP，減少抗生素的濫用；對于沙門菌腸炎應當結(jié)合病情，依據(jù)藥敏試驗結(jié)果，謹慎選用抗生素。