食物蛋白誘導性小腸結(jié)腸炎綜合征診治中的臨床問題

顏偉慧 吳青青

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒消化營養(yǎng)科（上海 200092）

食物蛋白誘導性小腸結(jié)腸炎綜合征（food protein-induced enterocolitis syndrome，F(xiàn)PIES）是非IgE 介導的食物過敏相關胃腸道疾病之一，常發(fā)生于嬰幼兒期。其發(fā)病率遠低于常見的食物蛋白誘導性直腸結(jié)腸炎，報道為0.015%～0.7%[1-2]。根據(jù)起病年齡，可分為早發(fā)（＜9 月齡）和晚發(fā)（≥9 月齡）。根據(jù)是否存在IgE 抗體，可分為典型FPIES 和不典型FPIES。根據(jù)發(fā)作情況，可分為急性FPIES和慢性FPIES。急性FPIES常表現(xiàn)為進食過敏食物1～4小時出現(xiàn)反復、噴射性嘔吐，隨后出現(xiàn)腹瀉，可伴有嗜睡、面色蒼白、低體溫、休克等癥狀[3]。慢性FPIES常表現(xiàn)為間歇發(fā)作但逐漸加重的嘔吐、反復腹瀉，可導致生長發(fā)育遲緩。

FPIES 的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)均缺乏特異性，加之過敏原可能為大米等谷物，目前臨床診治中仍存在一些難點或誤區(qū)，可能誤診為急性胃腸炎或膿毒癥等，導致延誤診斷或漏診。2017 年，西班牙的一項多中心回顧性研究顯示，從癥狀首次發(fā)作至明確診斷FPIES的間隔中位時間為3.7(8.7)～16.6(16.7)周，其中雞蛋延遲診斷時間最長，甚至可達7個月[4]。Mehr等[5]發(fā)現(xiàn)，在第一次、第二次和第三次FPIES發(fā)作后得到了正確診斷的患兒僅有25%、44%和30%。現(xiàn)就FPIES臨床診治中實際存在的幾個問題展開討論，以期提高FPIES 的診斷效率。

1 如何診斷FPIES

FPIES 主要通過病史、回避可疑過敏原后癥狀改善、口服激發(fā)試驗（oral food challenge，OFC）陽性明確診斷，但由于缺乏可靠的特異性檢查方法，診斷往往面臨巨大挑戰(zhàn)。

1.1 急性FPIES

急性FPIES 主要表現(xiàn)為進食過敏食物后1～4小時內(nèi)（通常2 小時）出現(xiàn)反復嘔吐和/或24 小時內(nèi)出現(xiàn)腹瀉癥狀，常導致脫水、代謝性酸中毒、嗜睡，但不影響生長發(fā)育。在絕大多數(shù)急性FPIES 患兒中，通過詢問病史（飲食史、發(fā)病期間癥狀、體征等）即可明確臨床診斷，其特征性表現(xiàn)為：在回避可疑過敏食物24 小時內(nèi)患兒的癥狀可恢復至正常。

根據(jù)2017年美國變態(tài)反應、哮喘和免疫學會食物不良反應委員會聯(lián)合國際 FPIES 協(xié)會制定的指南[6]，當存在疑似表現(xiàn)時，滿足1個主要標準和至少3個次要標準（表1），即可診斷急性FPIES。若僅有一次發(fā)作史，強烈推薦進一步行診斷性OFC。

表1 急性FPIES診斷標準

然而，目前國際上尚無公認的疑似診斷標準，簡單地采用該診斷標準可能仍存在一些問題[6]。Miceli Sopo等[7]提出，若患兒符合上述診斷標準，但在兩次發(fā)作之間攝入同一種可疑食物而無不良反應，則不應該考慮急性FPIES 或進行診斷性OFC，因此提出了一些疑似診斷的建議如下：①在進食后2～4小時出現(xiàn)噴射性、反復嘔吐，單次發(fā)作，并伴有中重度的面色蒼白和嗜睡；在嘔吐發(fā)作后若攝入同一種食物將再次出現(xiàn)不良反應；②在攝入相同食物后2～4小時出現(xiàn)單發(fā)（非反復性）嘔吐，不伴面色蒼白和嗜睡，至少連續(xù)發(fā)作兩次；在嘔吐發(fā)作后若攝入同一種食物將再次出現(xiàn)不良反應。急性FPIES 根據(jù)癥狀嚴重程度進一步劃分為輕中度和重度。

1.2 慢性FPIES

患兒反復接觸過敏原后表現(xiàn)出間歇性但逐漸加重的嘔吐、頻繁水樣腹瀉（偶爾伴有血液或黏液），可合并脫水、代謝紊亂及體重增長緩慢等并發(fā)癥[8]。一旦回避過敏原后，患兒癥狀會在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)消失；若再次重新引入該食物，患兒會出現(xiàn)反復嘔吐和腹瀉等急性FPIES的癥狀[9]。

慢性FPIES 診斷更為困難，因此臨床醫(yī)師在接診嬰幼兒群體時需注意鑒別，最可靠的診斷方法仍然是通過OFC，若在引入可疑食物后出現(xiàn)急性FPIES的表現(xiàn)：1～4小時內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，24小時（通常5～10小時）出現(xiàn)腹瀉，可以診斷[6]。

1.3 如何識別FPIES的致敏原

1.3.1 常見過敏原 任何食物均可能誘發(fā)FPIES，曾有純母乳喂養(yǎng)兒罹患FPIES 的報道[10]。常見的過敏原存在地域、年齡差異。在嬰兒和兒童的急性FPIES中，大米和燕麥是最常見的過敏原，其次為牛乳、大豆、雞蛋、魚、水果和蔬菜[11-14]。一項研究表明，住院治療的FPIES中，46%是由大米引起的[15]。

在嬰兒的慢性FPIES 中，牛乳和大豆是最常見的過敏原[16]。大齡兒童FPIES通常由海鮮誘發(fā)。

1.3.2 口服激發(fā)試驗 OFC 是診斷FPIES 的金標準。對于病史不明、無法確認過敏食物或在回避可疑過敏食物后癥狀未緩解時可行OFC，明確是否存在FPIES。若OFC陽性即可診斷為FPIES。

需要注意的是，盡管經(jīng)典FPIES是非IgE介導的過敏反應，但急性發(fā)作時往往合并低容量表現(xiàn)，可能需要液體復蘇；此外，非典型FPIES則是IgE和非IgE混合介導的，仍然有出現(xiàn)速發(fā)型癥狀的風險，因此，疑似FPIES需行OFC時，建議在醫(yī)院內(nèi)開展，并同時開放靜脈通路。

國際共識建議，每公斤體重給予0.06～0.60 g（通常是0.3 g）的食物蛋白（最大劑量≤3 g 蛋白質(zhì)或10 g總食物），平均分為3份，＞30 min完成食物供給[6]。食物攝入和癥狀出現(xiàn)之間的時間范圍從0.5～6.0 h不等[6]，由于相關研究較少，目前建議進食過敏食物后觀察4～6 h。

FPIES 的OFC 診斷標準：當滿足主要標準且至少2個次要標準，則OFC結(jié)果視為陽性[6]（表2）。

表2 FPIES的OFC診斷標準

1.4 輔助檢查的價值

FPIES可出現(xiàn)白細胞計數(shù)（伴中性粒細胞）增多，C-反應蛋白、降鈣素原升高，可伴有代謝性酸中毒和高鐵血紅蛋白血癥等異常結(jié)果。這些指標雖然缺乏特異性，但外周血中性粒細胞計數(shù)在急性反應開始時呈升高趨勢，6小時后達到峰值，大約18～24小時內(nèi)可恢復到正常水平。因此，可以用于OFC 過程中，通過動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)協(xié)助診斷。但是，單一的根據(jù)實驗室指標判斷FPIES可能出現(xiàn)漏診的情況。

1.4.1 外周血嗜酸性粒細胞計數(shù) 急性FPIES和慢性FPIES 均有可能出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）升高[1]。但有研究表明，牛奶蛋白FPIES 與非FPIES（感染性或非感染性）相比，EOS無顯著差別[16]。因此，EOS計數(shù)正常時，并不能排除FPIES。

1.4.2 過敏原的實驗室檢測 FPIES多數(shù)為非IgE介導的消化道食物過敏，目前尚無特異性生物標志物。食物特異性IgE檢測、皮膚點刺試驗均不適用于識別經(jīng)典FPIES 的過敏原；有部分不典型FPIES 可檢出致敏食物特異性IgE，見于約20%的固體食物FPIES和18%～30%的牛奶或大豆FPIES?？傊?，其結(jié)果陰性無法排除FPIES，陽性界值也有待明確，因此目前不推薦對可疑FPIES患兒常規(guī)行食物特異性IgE檢測和皮膚點刺試驗[6]。

斑貼試驗對診斷FPIES最常見的過敏原（牛奶、大豆、燕麥、水稻）無診斷意義，但對小麥導致的食物過敏有一定診斷價值[17]。

食物特異性IgG 和IgG 4 抗體水平對于診斷非IgE介導的食物過敏尚缺乏強有力的證據(jù)，導致了它們在兒童時期使用的不確定性[18-19]，因此目前不推薦作為常規(guī)檢測方法[20-21]。

過敏原特異性淋巴細胞刺激試驗（allergenspecific lymphocyte stimulation test，ALST）可以作為診斷非IgE 介導的胃腸道食物過敏的檢查手段。有2 項研究表明，ALST 在攝入牛乳配方奶后出現(xiàn)非IgE 胃腸道癥狀的新生兒和嬰兒中具有診斷價值[22-23]，但目前兒童中尚無統(tǒng)一標準[24]，需要進一步臨床研究。

1.4.3 消化內(nèi)鏡 FPIES內(nèi)鏡表現(xiàn)較為多樣，可表現(xiàn)為黏膜脆弱、潰瘍、出血等，組織學可顯示不同程度的絨毛萎縮、組織水腫、隱窩膿腫、炎癥細胞浸潤（淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞增多）。因此，單從內(nèi)鏡和組織學表現(xiàn)，F(xiàn)PIES 與炎癥性腸病往往也難以鑒別，仍需結(jié)合病史和診斷性OFC謹慎區(qū)別。

2 FPIES容易發(fā)生的誤診

在臨床上，F(xiàn)PIES可能容易被誤診為膿毒癥、胃腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、早發(fā)型炎癥性腸病、腸梗阻，以及食物過敏相關的其他胃腸道疾病，如嗜酸性粒細胞食管炎、嗜酸細胞性胃腸炎、食物蛋白誘導性腸病等[25]。延遲診斷的時間越長，則發(fā)生過度檢查和錯誤治療的風險就越大，甚至導致手術探查[26]。下面就臨床上最容易混淆的疾病加以鑒別。

2.1 急性胃腸炎

由于消化道病毒或細菌引起的胃腸道感染也可能具有先吐后瀉、白細胞升高、脫水等臨床表現(xiàn)，輕癥FPIES 最易與急性胃腸炎混淆，尤其是首次發(fā)作的FPIES，很難鑒別準確。需要注意的是，即使患兒合并發(fā)熱，并不能排除FPIES 可能。日本的一項研究表明，13%的FPIES 患兒有發(fā)熱[27]；我國重慶地區(qū)總結(jié)了21 例FPIES，有23.81%出現(xiàn)發(fā)熱[28]。因此當“胃腸炎”反復發(fā)作時，臨床醫(yī)師應警惕FPIES可能性，仔細詢問病史，分析嘔吐癥狀是否與某種特定食物攝入有相關性，必要時可行診斷性OFC。

2.2 膿毒性休克

FPIES 急性發(fā)作可伴降鈣素原和白細胞升高、發(fā)熱或低體溫、休克等表現(xiàn)，很可能被誤診為膿毒性休克，并給予經(jīng)驗性使用抗生素治療[4,29-30]。Kono等[29]報道了1例11月齡大的女嬰，在口服配方奶激發(fā)試驗中表現(xiàn)出明顯的發(fā)熱、休克和降鈣素原升高。筆者也曾會診了2 例多次發(fā)生“嘔吐、黏液便、膿毒癥”的患兒，予嚴格特殊配方治療后未再發(fā)生類似表現(xiàn)，遺憾的是未行OFC進一步明確。

相比膿毒性休克，以下幾點有助于臨床醫(yī)師識別FPIES：在規(guī)避致敏原而不使用抗生素的情況下，患者的降鈣素原和白細胞在發(fā)病次日即明顯下降；使用液體療法可快速糾正休克；血培養(yǎng)陰性；癥狀與重復的食物攝入有相關性；OFC陽性。

2.3 壞死性小腸結(jié)腸炎

新生兒時期的急性FPIES 可表現(xiàn)為患兒突然出現(xiàn)嘔吐、血便、嗜睡和代謝性酸中毒等癥狀，且腹部X 線片亦可觀察到腸壁內(nèi)積氣，故極易被診斷為壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。韓國學者在最近發(fā)表的一項研究中顯示，在疑似NEC的新生兒中，有6.7%早產(chǎn)兒和44.7%足月兒最終被診斷為FPIES[31]。及時鑒別NEC 及急性FPIES 十分重要，可以避免不必要的抗生素使用、長期禁食或手術治療。尤其是懷疑足月兒NEC 時，更應小心鑒別。發(fā)病初期往往難以分辨，但若禁食后病情迅速好轉(zhuǎn)，重新開奶后再次發(fā)生類似癥狀，則應考慮FPIES可能。

2.4 周期性嘔吐

由于反復發(fā)作嘔吐，F(xiàn)PIES 可能會被診斷為周期性嘔吐。周期性嘔吐常表現(xiàn)為非器質(zhì)性原因?qū)е碌姆磸?、固定模式的嘔吐，發(fā)作間期正常，可導致生長發(fā)育不良。部分周期性嘔吐患兒有頭痛、畏光等前驅(qū)癥狀及家族史，嘔吐與進食食物無相關性，且該病具有自限性；而FPIES 患兒則為反復接觸過敏原而導致發(fā)作性的嘔吐，不會在兩次發(fā)作之間攝入同一種可疑食物而無不良反應。因此，臨床醫(yī)師應仔細詢問病史，明確嘔吐與攝入可疑過敏原的關系，必要時可行診斷性OFC來明確診斷。

2.5 極早發(fā)型炎癥性腸病

該病主要發(fā)生在2 歲以下嬰幼兒群體，患兒表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉（血便或黏液便）、嘔吐、生長發(fā)育遲緩等癥狀，癥狀與慢性FPIES極為相似，但通常與特定的飲食無相關性?；純嚎赡苡醒装Y性腸病家族史。通過內(nèi)鏡下胃腸道活檢及基因檢測有助于明確診斷[32]。若FPIES 誤診為該疾病，則會導致不必要的胃腸鏡檢查和基因檢測。臨床醫(yī)師可以在患兒就診早期先回避飲食，觀察癥狀改善情況，而對于飲食回避治療無效需進一步激素治療的患兒，則應警惕極早發(fā)型炎癥性腸病的可能。

3 治療

FPIES 治療主要為急性發(fā)作時的對癥治療和規(guī)避致敏原。

3.1 急癥處理

急性FPIES 可能需要補液和糾酸，甚至需要擴容。對于存在中至重度癥狀的6 月齡以上患兒，可使用昂丹司瓊止吐。研究表明，鹽酸昂丹司瓊是一種有效的治療藥物，可加速癥狀消退[33]，但心臟病患兒應慎用該藥，因為有QT 間期延長的風險。病情嚴重者，可能需要血管活性藥物、吸氧或機械通氣等。

3.2 規(guī)避致敏原

若純母乳喂養(yǎng)的嬰兒發(fā)生FPIES，應從母親的飲食中去除可疑過敏食物，繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，若患兒癥狀無明顯改善，則需要選擇特殊配方奶喂養(yǎng)?；旌匣蛉斯の桂B(yǎng)的嬰兒若對牛乳過敏，可以選擇深度水解配方奶甚至氨基酸配方奶代替。

3.3 食物規(guī)避無效后的處理

3.3.1 評估食物規(guī)避程度 回避飲食不僅要回避前期導致過敏的具體食物，也要同時回避含有相關成分的食物，例如：懷疑患有牛乳或大豆引起的FPIES的嬰兒通常需避免所有形式的這些食物，包括烘焙和加工食品。深度水解配方奶可緩解大多數(shù)患兒的癥狀，但仍有10%～20%的患兒可能需要氨基酸配方奶[34]。當過敏原不明確或多種食物過敏時，可予以單一氨基酸配方喂養(yǎng)2～4周，待癥狀消失后，再逐一引入其他食物。

3.3.2 加用藥物治療 對于回避飲食或更換配方奶無效的FPIES患兒，可能需要使用糖皮質(zhì)激素，以減少嚴重癥狀出現(xiàn)時的炎癥反應[6]。筆者曾治療1例慢性FPIES，予嚴格氨基酸喂養(yǎng)，療效欠佳，給予口服激素治療1個月后順利停藥，目前已隨訪2年，患兒雖在添加新輔食時曾有急性發(fā)作，但規(guī)避后迅速好轉(zhuǎn)，生長發(fā)育正常。

3.3.3 重新審視診斷問題 對于食物回避癥狀無改善或激素治療后癥狀反復的患兒，需考慮患兒罹患或合并其他疾病的可能，如炎癥性腸病、嗜酸細胞性胃腸炎、免疫缺陷病等。

3.4 添加輔食或重新引入食物的方案

對于FPIES，需謹記谷物過敏的風險較高，因此，在新添加輔食時，推薦先添加致敏風險相對低的食物（如水果、蔬菜），后添加致敏風險相對高的食物（如谷物、紅肉）[6]。過去6個月無過敏反應者，可考慮重新嘗試引入原本過敏的食物。需要注意的是，重度 FPIES 患兒如需添加輔食或重新引入，推薦在醫(yī)院進行[6,35]。

4 結(jié)語

FPIES為非IgE介導的胃腸道過敏反應，缺乏特異性臨床表現(xiàn)及實驗室檢查。當臨床癥狀不典型時，則需要通過OFC 明確診斷。當“胃腸炎”“膿毒癥”“NEC”多次發(fā)作時，臨床醫(yī)師需注意鑒別FPIES，以避免不必要的檢查和錯誤治療。重度FPIES 患兒推薦在醫(yī)院添加輔食。