慢性腎衰竭合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥致急性心肌梗死1例*

張志敏，黎燚華，康 亮，褚慶民，李 榮△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科 510405)

慢性腎衰竭(chronic kidney disease,CKD)患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，在維持性血液透析的患者中，急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的發(fā)生率逐漸升高，明顯高于非透析患者群[1]，其發(fā)病機(jī)制主要與透析后血流動(dòng)力學(xué)改變、冠狀動(dòng)脈血流量下降有關(guān)。本文報(bào)道了1例在行常規(guī)血液透析后發(fā)生AMI的CKD患者，該患者的冠狀動(dòng)脈造影檢查(coronary arteriography,CAG)顯示其合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥(coronary artery ectasia,CAE)，這在臨床上十分罕見(jiàn)。結(jié)合已有文獻(xiàn)，筆者分析了該患者發(fā)生AMI的機(jī)制及總結(jié)了其診療過(guò)程，以增加對(duì)CAE的認(rèn)識(shí)及對(duì)此類患者的臨床識(shí)別與管理。

1 臨床資料

患者，女，53歲，因“維持血液透析4年余，右前臂內(nèi)瘺處腫脹1個(gè)月”于2020年9月10日入住本院腎病科。既往有CKD(5期)病史。入院查血液分析：血紅蛋白(Hb)106 g/L，生化組合：鉀(K)5.32 mmol/L，鈣(Ca) 2.70 mmol/L，磷(P) 3.17 mmol/L，肌酐(CREA)1 293 mmol/L，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR) 2.79 mL/min，尿酸(UA) 376 mmol/L，同型半胱氨酸(HCY) 141.6 μmol/L，胱抑素C(CysC)9.36 mg/L，清蛋白(ALB)39.8 g/L。甲狀旁腺激素(PTH)34.2 pmol/L，血脂四項(xiàng)未見(jiàn)異常。完善心臟彩超示：主動(dòng)脈硬化，升主動(dòng)脈擴(kuò)張，室間隔增厚(15 mm)，左心房增大(39 mm)，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全(重度)，二尖瓣后葉鈣化伴關(guān)閉不全(輕度)，三尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，左心室收縮功能正常[射血分?jǐn)?shù)(EF)=63%)]。

2020年9月11日22:30患者行血液透析后出現(xiàn)持續(xù)性胸悶，以心前區(qū)為主，無(wú)冷汗出，無(wú)明顯胸痛，無(wú)肩背部放射痛，予硝酸甘油舌下含服后患者癥狀仍不能緩解，遂予急查心電圖示：竇性心動(dòng)過(guò)速，未見(jiàn)明顯缺血性ST-T改變。心肌酶學(xué)、B型鈉尿肽(BNP)、D-二聚體均未見(jiàn)異常，22:42心肌梗死定量二項(xiàng)顯示：肌紅蛋白(Myo)562.1 ng/mL(參考范圍：0～106 ng/mL)，超敏肌鈣蛋白Ⅰ(hscTnⅠ)0.808 ng/mL(參考范圍：0～0.016 ng/mL)。2020年9月12日00:16復(fù)查心肌梗死定量二項(xiàng)顯示：Myo 583.5 ng/mL，hscTnI 1.431 ng/mL。02:09復(fù)查心肌酶五項(xiàng)：肌酸激酶(CK)75 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)26 U/L；心肌梗死定量二項(xiàng)示：Myo 537 ng/mL，hscTnⅠ 2.07 ng/mL。08:10復(fù)查心肌梗死定量二項(xiàng)顯示：Myo 452.2 ng/mL，hscTnⅠ 3.614 ng/mL。12:26復(fù)查心肌酶五項(xiàng)：CK 77 U/L，CK-MB 20 U/L；心肌梗死定量二項(xiàng)顯示：Myo 396.3 ng/mL，hscTnI 3.870 ng/mL?；颊咝碾妶D無(wú)缺血改變，CK、CK-MB雖升高但不明顯，后降至正常水平，Myo明顯升高，但較前下降緩慢，考慮為患者慢性腎衰竭所致，hscTnI存在動(dòng)態(tài)演變，且患者胸悶持續(xù)不緩解，符合AMI心肌損傷標(biāo)志物動(dòng)態(tài)改變規(guī)律，故患者非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)診斷明確，予阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集。為改善患者胸悶癥狀，予硝酸甘油注射液以20 μg/min速度維持靜脈泵入?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓病史，但維持硝酸甘油靜脈泵入期間血壓反而升高且胸悶癥狀無(wú)緩解，血壓最高達(dá)200/100 mm Hg，調(diào)高硝酸甘油走速至50 μg/min及加用口服降壓藥效果均不顯著，停用硝酸甘油后血壓逐漸恢復(fù)正常。此時(shí)，患者心率波動(dòng)在90～100次/分鐘，予口服酒石酸美托洛爾片(25 mg)，1 h后患者心率降低至75～80次/分鐘，胸悶癥狀較前緩解。心血管科會(huì)診后建議擇期行冠狀動(dòng)脈血管造影(CAG)。2020年9月16日CAG顯示(圖1)：冠狀動(dòng)脈呈右優(yōu)勢(shì)型。左主干(LM)全程擴(kuò)張，未見(jiàn)狹窄，左前降支(LAD)近中段管腔擴(kuò)張，未見(jiàn)狹窄，血流通暢；回旋支(LCX)全程擴(kuò)張，未見(jiàn)狹窄，血流通暢；右冠狀動(dòng)脈(RCA)近中段管腔擴(kuò)張，未見(jiàn)狹窄，血流通暢。2020年9月18日07:28復(fù)查心肌梗死定量二項(xiàng)顯示：Myo 388.3 ng/mL，hscTnI 0.641 ng/mL。結(jié)論：CAE。未予植入支架，術(shù)后予氯吡格雷常規(guī)劑量抗血小板聚集，輔以減慢心率、營(yíng)養(yǎng)心肌等治療。

圖1 冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果

2 討 論

CAE是指冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)局部或全程彌漫性直徑增大，擴(kuò)張段冠狀動(dòng)脈的直徑可達(dá)臨近正常冠狀動(dòng)脈的1.5倍或以上。冠狀動(dòng)脈管腔的擴(kuò)大會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血供相對(duì)性不足、血流速度的減慢，易引起冠狀動(dòng)脈缺血，造成心絞痛、心肌梗死，甚至猝死。其中擴(kuò)張長(zhǎng)度不及該支冠狀動(dòng)脈總長(zhǎng)度50%稱為瘤樣擴(kuò)張，稱為冠狀動(dòng)脈局部擴(kuò)張(CAA)。而擴(kuò)張長(zhǎng)度超過(guò)該支冠狀動(dòng)脈總長(zhǎng)度50%的稱為彌漫性擴(kuò)張[2]。二者統(tǒng)稱為CAE。CAE在臨床較為罕見(jiàn)，男性多于女性，發(fā)病率不超過(guò)5%[3]。大多數(shù)CAE患者無(wú)癥狀，但也有一部分患者以心絞痛、心肌缺血癥狀及急性心肌梗死相關(guān)癥狀起病。臨床表現(xiàn)的發(fā)生與伴隨的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或并發(fā)癥的發(fā)展有關(guān)。局部血栓形成、遠(yuǎn)端栓塞、動(dòng)脈瘤破裂、冠狀動(dòng)脈痙攣和冠狀動(dòng)脈大量擴(kuò)大壓迫鄰近結(jié)構(gòu)是目前觀察到的最多的并發(fā)癥[4]。病變以單支血管擴(kuò)張較為常見(jiàn)，其中又以RCA受累居多，LM受累者極其罕見(jiàn)[5]。CAG為CAE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)，隨著CAG技術(shù)的普及，CAE的診斷率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。MARKIS等[6]將CAE據(jù)CAG中可見(jiàn)的病變血管數(shù)量及程度分為4型，Ⅰ型：2～3支血管存在彌漫性擴(kuò)張；Ⅱ型：1支血管存在彌漫性擴(kuò)張，1支血管存在局限性擴(kuò)張；Ⅲ型：1支血管存在彌漫性擴(kuò)張，其余血管未見(jiàn)異常；Ⅳ型：1支血管存在局限性或節(jié)段性擴(kuò)張，其余血管未見(jiàn)異常。據(jù)本例患者CAG結(jié)果可知，本例患者屬Ⅰ型CAE，并累及LM，病變嚴(yán)重且典型。

CAE的病因與發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論。有相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為其病因包括有先天性和后天獲得性原因[7]，前者罕見(jiàn)，常伴發(fā)其他結(jié)構(gòu)性心臟疾病，如主動(dòng)脈瓣二葉畸形、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、室間隔缺損或肺動(dòng)脈瓣狹窄。后者包括動(dòng)脈粥樣硬化、川崎病、感染性膿栓栓塞(如霉菌、梅毒、萊姆疏螺旋體等)、結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、貝赫切特綜合征等)、馬方綜合征、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、遺傳易感性[8]及醫(yī)源性因素如PTCA、支架植入術(shù)等。其他危險(xiǎn)因素包括男性、吸煙、高血壓、長(zhǎng)期吸食可卡因等[9]。目前認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是川崎病成人及兒童的主要病因[4]。值得注意的是，新型冠狀病毒肺炎(COVID-2019)顯著增加了兒童和青壯年川崎病心血管受累的發(fā)病率[10]。CAE的病理機(jī)制尚不清楚，動(dòng)脈粥樣硬化、蛋白降解失衡和炎性反應(yīng)參與了動(dòng)脈瘤的形成[4]。長(zhǎng)期動(dòng)脈硬化病變破壞了動(dòng)脈血管壁中層彈力纖維，使管腔發(fā)生正性重塑，管腔內(nèi)壓力增高，且炎癥系統(tǒng)長(zhǎng)期激活，細(xì)胞因子、蛋白水解物、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞黏附分子等慢性炎癥介質(zhì)參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[11]，最終造成冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。同時(shí)，多種因素如高同型半胱氨酸、高胰島素血癥、肺炎支原體感染、NO代謝產(chǎn)物的增加等，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[12]及細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶等活性增強(qiáng)，引起冠狀動(dòng)脈中層及內(nèi)外彈性膜的降解，導(dǎo)致炎性細(xì)胞向血管中層的彌散，促進(jìn)局部血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移及細(xì)胞外基質(zhì)的生成，引起冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張性重塑，最終導(dǎo)致CAE的形成，另外腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過(guò)度激活、脂蛋白在血管壁的沉積及過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)等與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的危險(xiǎn)因素也參與了血管重塑。家族性高膽固醇血癥患者該病的發(fā)病率較高，并與擴(kuò)張的冠狀動(dòng)脈段的數(shù)量呈正相關(guān)[7]。而Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素。亦有學(xué)者認(rèn)為，CAE的形成與一氧化氮合酶(eNOS)基因多態(tài)性有關(guān)[11]。eNOS基因的表達(dá)差異直接影響NO的釋放，NO可以增強(qiáng)血管擴(kuò)張，降低冠狀動(dòng)脈對(duì)腔內(nèi)壓力的抵抗力，使其易于擴(kuò)張參與CAE形成[4]，該基因的表達(dá)差異使血管擴(kuò)張程度存在個(gè)體差異。

綜合分析本例患者病史可知，該患者CAE的發(fā)生由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致的可能性較大。該患者既往雖無(wú)高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，無(wú)吸煙等不良嗜好，但CKD 5期伴長(zhǎng)期規(guī)律行血液透析治療的病史可能是其冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的“罪魁禍?zhǔn)住?。既往有研究表明，CKD也同樣可作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[13]。流行病學(xué)資料顯示，在CKD患者中，出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的年齡區(qū)間較一般患者提前10～20年[14]。透析齡是加重透析患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的重要危險(xiǎn)因素之一[15]。CKD導(dǎo)致冠脈動(dòng)脈粥樣硬化并最終引發(fā)CAE的可能原因如下：一方面，尿毒癥期血液透析患者的毒素和促炎細(xì)胞因子增加，并且普遍存在程度不一的貧血和低蛋白血癥[15]。STENVINKEL等[16]認(rèn)為，在CKD患者群體中，存在著“營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈硬化綜合征”，由于營(yíng)養(yǎng)不良長(zhǎng)期存在，炎癥因子長(zhǎng)期激活等多因素疊加，造成微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致加速型動(dòng)脈硬化的產(chǎn)生。另一方面，鈣磷代謝異常是血液透析患者常見(jiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，CKD易導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，引發(fā)鈣鹽代謝紊亂，導(dǎo)致鈣鹽異位沉積，而鈣鹽可在多臟器沉積造成臟器鈣化。當(dāng)鈣鹽沉積于冠狀動(dòng)脈時(shí)，便會(huì)加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。此外，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，CKD患者還存在著長(zhǎng)期容量負(fù)荷過(guò)重的繼發(fā)性病理改變，造成長(zhǎng)期慢性交感興奮，進(jìn)一步擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。同時(shí)，本例患者的心臟彩超結(jié)果亦證實(shí)了其動(dòng)脈硬化病變的存在。而CAE的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張程度與血流速度呈負(fù)相關(guān)性，顯著的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致慢血流現(xiàn)象顯著甚至停滯[17]，易致冠狀動(dòng)脈缺血及冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成，最終造成心絞痛或心肌梗死的發(fā)作。心血管系統(tǒng)疾病(CVD)是血液透析患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，本例患者為中老年女性，透析齡4年，處于尿毒癥期，長(zhǎng)期的透析導(dǎo)致存在多種心血管疾病危險(xiǎn)因素，如鈣磷代謝紊亂、腎性貧血、高同型半胱氨酸血癥、高CysC水平、高尿酸血癥、低蛋白水平。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、CAE的病理基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈血流雖通暢，但慢血流導(dǎo)致心肌供氧-需氧不平衡，容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷又于血液透析后驟減，硬化的冠狀動(dòng)脈代償能力下降，從而使冠狀動(dòng)脈血流速度進(jìn)一步減慢，造成心肌細(xì)胞缺血缺氧進(jìn)一步加重，甚至部分壞死，導(dǎo)致持續(xù)性胸悶，最終引發(fā)NSTEMI[18]。

CAE患者的藥物治療目前尚無(wú)共識(shí)，在CAE患者中使用硝酸酯類藥物目前存在爭(zhēng)議。本例患者使用硝酸甘油后癥狀無(wú)改善，可能是由于冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張導(dǎo)致血流緩慢加重心肌缺血導(dǎo)致的。值得注意的是，該CAE患者在使用硝酸甘油后，出現(xiàn)血壓升高，這種現(xiàn)象可能是因?yàn)樵诠跔顒?dòng)脈擴(kuò)張的病理基礎(chǔ)上，又使用可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的硝酸甘油，加重了冠狀動(dòng)脈缺血程度，人體血管代償性收縮以維持更高的壓力負(fù)荷，從而保證冠狀動(dòng)脈供血量，這有待搜集更大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。ABDEL-DAYEM等[19]研究表明，靜脈注射硝酸甘油后，冠狀動(dòng)脈血流量明顯下降；GURLEK等[20]亦認(rèn)為，血管擴(kuò)張劑可導(dǎo)致CAE患者冠狀動(dòng)脈缺血的進(jìn)一步加重。因此，硝酸酯類藥物可能會(huì)導(dǎo)致CAE患者出現(xiàn)心絞痛或使原有的心絞痛程度加重，應(yīng)避免使用。

CAE為臨床少見(jiàn)疾病，其引發(fā)的AMI則更為罕見(jiàn)。然而，維持性血液透析的患者動(dòng)脈硬化發(fā)生率高，在此基礎(chǔ)上CAE患病率大幅提升。透析后因血容量改變而誘發(fā)AMI的案例多有報(bào)道，此類患者若在使用硝酸酯類藥物后心絞痛癥狀加重或無(wú)緩解伴血壓升高，應(yīng)著重考慮CAE導(dǎo)致AMI的可能，此時(shí)應(yīng)及時(shí)停用硝酸酯類藥物，改用β-受體阻滯劑可能有助于改善患者心絞痛癥狀，其機(jī)制可能與β-受體阻滯劑的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、降低心肌耗氧量有關(guān)。CKD患者出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的臨床表現(xiàn)有其特殊性。隨著eGFR的降低，ACS患者出現(xiàn)胸痛的頻率則逐級(jí)遞減，其胸痛發(fā)生率與CKD分期呈負(fù)相關(guān)[21]。同普通人群相比，終末期腎衰竭患者罹患ACS時(shí)其早期精確診斷存在困難：臨床線索相對(duì)少，常無(wú)典型胸痛且NSTEMI更常見(jiàn)[22]。Tn升高應(yīng)作為MHD患者發(fā)生ACS的高危因素[23]。

綜上所述，當(dāng)CKD患者，尤其是MHD患者出現(xiàn)胸悶或胸痛等臨床表現(xiàn)或者暫無(wú)典型癥狀，但伴有血清生物學(xué)指標(biāo)如Tn、CK、CK-MB進(jìn)行性升高，既往未行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)術(shù)，應(yīng)高度懷疑為AMI發(fā)作，主要存在2種類型：(1)Ⅰ型AMI為自發(fā)性AMI。由于長(zhǎng)期的動(dòng)脈粥樣硬化加速了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，斑塊急性破裂或侵蝕，血小板激活，繼發(fā)冠狀動(dòng)脈血栓性阻塞，引起心肌缺血、損傷或壞死；(2)Ⅱ型AMI為繼發(fā)性AMI。即在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的病理基礎(chǔ)上，出現(xiàn)了透析后血容量不足，導(dǎo)致心肌氧供需失衡從而引發(fā)了AMI，即Ⅱ型AMI，無(wú)論其是否具備典型的心電圖改變，都應(yīng)及早完善CAG以明確病因，這對(duì)CKD患者AMI的早期診斷分型、指導(dǎo)用藥、降低病死率及危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)非常重要。然而，因冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張所導(dǎo)致的Ⅱ型AMI在CKD患者群體中較Ⅰ型出現(xiàn)的比例是否更高，還有待大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。