空氣污染物與膿毒癥的關(guān)系研究進(jìn)展

陳璟 史菲

深圳市人民醫(yī)院暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，深圳518020

膿毒癥是感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)而致危及生命的器官功能損害的癥候群［1］。膿毒癥作為一種高病死率的臨床綜合征，起病急、臨床癥狀重、病情兇險(xiǎn)，已成為全球第3 大死因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年大約有3150 萬(wàn)人患膿毒癥，死亡人數(shù)高達(dá)530萬(wàn)［2］。膿毒癥不僅嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，也給醫(yī)療衛(wèi)生帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。明確膿毒癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素已成為膿毒癥預(yù)治的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

近年來(lái)空氣污染作為人類(lèi)健康的最大環(huán)境危險(xiǎn)因素，已成為全球心血管和呼吸系統(tǒng)疾病病死率增高的主要原因之一［3-5］。2016年據(jù)世界衛(wèi)生組織保守估計(jì)，全球每年約有420 萬(wàn)人死于環(huán)境空氣污染［6］。當(dāng)前常見(jiàn)的空氣污染物包括大氣顆粒物粒PM（PM2.5、PM10）、臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）和一氧化碳（CO）等。有研究表明，長(zhǎng)期∕或短期暴露于各類(lèi)空氣污染物中，機(jī)體發(fā)生感染甚至死亡的概率可隨污染物濃度升高而同步上升［7-9］。因此，空氣污染物可能是膿毒癥發(fā)生、進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。本文現(xiàn)就近年來(lái)空氣污染物與膿毒癥的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述。

大氣顆粒物粒PM與膿毒癥

PM 是大氣中各種顆粒狀物質(zhì)的混合體，有著不同的化學(xué)組成和生物學(xué)成分，其主要來(lái)源為汽車(chē)尾氣、工廠(chǎng)灰塵、煤炭麥秸燃燒等?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑小于10 μm 為PM10，直徑小于2.5 μm 為PM2.5。顆粒物的直徑越小，其表面積越大且可攜帶、吸收的有毒物質(zhì)越多，例如重金屬、有機(jī)化合物和黑碳，從而明顯增加健康風(fēng)險(xiǎn)。PM 被人體吸入后沉積在呼吸道、肺泡等部位并通過(guò)肺部進(jìn)入血液引發(fā)各種疾病［10］。

Groves 等［11］研究了PM2.5、PM10、NO2水平對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒癥患者病死率的影響。研究者們從維多利亞環(huán)境保護(hù)局的62 個(gè)監(jiān)測(cè)站取得PM2.5、PM10、NO2的每日污染物濃度的數(shù)據(jù)，收集了澳大利亞和新西蘭重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)庫(kù)（ANZICS-APD）成人患者的資料，在調(diào)整了溫度、濕度、公眾假期和流感病毒期的影響后，采用條件邏輯回歸模型對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，對(duì)2008 至2016年急診心肺、卒中和膿毒癥重癥監(jiān)護(hù)的住院時(shí)間進(jìn)行了時(shí)間序列分析。此研究提示，PM2.5、PM10 均與30 d 內(nèi)ICU 病死率呈顯著正相關(guān)，其中入院當(dāng)天PM2.5 濃度的相關(guān)性最強(qiáng)。一項(xiàng)美國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，短期暴露于PM2.5 與膿毒癥住院風(fēng)險(xiǎn)之間也呈正相關(guān)關(guān)系，即使每天的PM2.5 濃度低于世界衛(wèi)生組織24 h 指南建議時(shí)，這種情況仍保持不變［12］。研究者收集了2000年1月1日至2012年12月31日共95277169 例的Medicare 非計(jì)劃住院患者，根據(jù)每個(gè)人的居住地，利用衛(wèi)星的空氣污染物數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)模型，估算出他們所生活地區(qū)短期暴露的（滯后0～1 d）PM2.5濃度；隨后據(jù)疾病類(lèi)型分類(lèi)，按每個(gè)疾病組創(chuàng)建了1 個(gè)病例交叉數(shù)據(jù)集。通過(guò)時(shí)間分層、病例交叉分析及條件對(duì)數(shù)回歸模型來(lái)估算短期暴露于（滯后0～1 d）PM2.5 與入院風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)（滯后0～1 d）PM2.5 每增加1 μg∕m3，膿毒癥組每天入院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加百分比約在0.15%，研究還發(fā)現(xiàn)PM2.5短期暴露會(huì)導(dǎo)致患者的入院次數(shù)增加、住院天數(shù)延長(zhǎng)及醫(yī)療保健成本提高。

然而，并非所有臨床研究結(jié)果都支持上述結(jié)論。Sarmiento 等［13］在“卒中的地理和種族差異的原因”（REGARDS）隊(duì)列中抽取了因膿毒癥首次住院的30239 名成年社區(qū)居民。根據(jù)發(fā)病率密度抽樣，以按年齡（±5歲）、性別和種族將膿毒癥病例與4 個(gè)對(duì)照進(jìn)行匹配。對(duì)于每個(gè)匹配組，計(jì)算了膿毒癥事件發(fā)生前的短期（30 d 內(nèi)）和長(zhǎng)期（1年內(nèi)）平均每日PM2.5 暴露量。使用條件對(duì)數(shù)回歸評(píng)估PM2.5 暴露與膿毒癥之間的關(guān)聯(lián)，并根據(jù)教育程度、收入、地區(qū)、溫度、城市化程度、煙草和酒精使用量以及醫(yī)療條件進(jìn)行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30 d和1年的PM2.5暴露與膿毒癥發(fā)生的概率之間并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。因此，PM2.5 與膿毒癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系尚需進(jìn)一步的研究來(lái)明確。

O3與膿毒癥

O3是二次空氣污染物，是由車(chē)輛和工業(yè)排放的氮氧化物（NOx）揮發(fā)性的有機(jī)化合物和大氣中的陽(yáng)光進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)形成的。O3是已知最強(qiáng)大的氧化劑之一，它通過(guò)多種機(jī)制對(duì)人體造成損害，包括自由基形成、脂質(zhì)過(guò)氧化、酶活性喪失、膜通透性改變以及直接導(dǎo)致器官炎癥、氧化應(yīng)激和損傷［14］。

Rush 等［15］研究表明，膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著暴露于O3水平的增加而升高，而與PM 污染物水平無(wú)關(guān)。研究者根據(jù)安格斯膿毒癥定義，將2011年全美約444928 名符合膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)的住院患者與來(lái)自環(huán)境保護(hù)署的環(huán)境空氣污染數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，獲取發(fā)病8 h的O3暴露量及年平均PM2.5 污染水平，采用管理數(shù)據(jù)及病情模型來(lái)控制膿毒癥的嚴(yán)重程度。結(jié)論表明，O3空氣污染水平的增加與全美膿毒癥患者的高病死率呈正相關(guān)；其中，肺炎患者更易受到O3污染的影響，這一關(guān)聯(lián)性在非肺源性膿毒癥患者中依然顯著。然而，PM 污染物的水平與膿毒癥病死率增加并無(wú)顯著相關(guān)性。

其他空氣污染物與膿毒癥

NO2是地面O3的前驅(qū)物，并參與PM 的二次形成。人為排放NO2主要來(lái)源于燃燒過(guò)程，包括機(jī)動(dòng)車(chē)尾氣、燃料燃燒、工業(yè)過(guò)程和火災(zāi)等。有研究表明，NO2暴露可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，這些炎癥因子主要作用于深部呼吸道可直接侵入肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞，釋放蛋白分解酶，促進(jìn)炎性反應(yīng)，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而破壞肺泡［16］。綜合人類(lèi)、動(dòng)物和細(xì)胞模型的研究結(jié)果，NO2能在肺內(nèi)誘導(dǎo)潛在的促炎和促氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肺部炎癥發(fā)生［17］。

SO2是無(wú)色氣體，具有強(qiáng)烈的氣味。它是通過(guò)燃燒化石燃料（煤和石油）和冶煉含硫礦物礦石而產(chǎn)生的。SO2的主要人為來(lái)源是用于家庭取暖、發(fā)電和機(jī)動(dòng)車(chē)輛的含硫礦物燃料的燃燒。它易被上呼吸道和支氣管的黏液吸收，還可與飄塵產(chǎn)生協(xié)同作用進(jìn)而被吸附于微粒表面，進(jìn)入呼吸道深部。研究表明，SO2暴露與肺功能降低、氣道炎癥增加密切相關(guān)，可引發(fā)嚴(yán)重的肺部炎性反應(yīng)［18-19］。

西班牙學(xué)者álvaro-Meca 等［20］就2013 全年的西班牙膿毒癥患者進(jìn)行了雙向病例交叉研究，采集了西班牙國(guó)家氣象局的多種環(huán)境因素—溫度、相對(duì)濕度、NO2、SO2、O3、CO 和PM10，對(duì)短期接觸各類(lèi)環(huán)境因素影響肺源性膿毒癥住院情況進(jìn)行了綜合評(píng)估。對(duì)所有因素使用多變模型調(diào)整混雜因素之后，最終確定了253467 位肺源性膿毒癥患者，隨后采用logistic回歸分析來(lái)評(píng)估環(huán)境變量和膿毒癥患者之間的聯(lián)系。研究結(jié)果顯示，短期暴露于室外空氣污染物（NO2、SO2、O3、CO 和PM10）與肺源性膿毒癥導(dǎo)致住院之間存在直接關(guān)聯(lián)，尤其是免疫功能較弱的65歲以上老人和5歲以下兒童，更易隨空氣污染物濃度的升高而罹患肺源性膿毒癥。因此，室外空氣污染物含量增高可能是導(dǎo)致肺源性膿毒癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

小結(jié)與展望

迄今為止，空氣污染物對(duì)膿毒癥發(fā)病的影響至今尚未明確。雖然，少數(shù)報(bào)道認(rèn)為暴露于空氣污染物中對(duì)膿毒癥影響不大，但大多數(shù)的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，空氣污染物可誘發(fā)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激從而引發(fā)機(jī)體感染，與膿毒癥的發(fā)生、病情加重之間存在密切聯(lián)系。然而，目前就空氣污染物對(duì)肺源性膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的影響屈指可數(shù)，尤其是我國(guó)的相關(guān)研究尚處于空白狀態(tài)。因此，深入分析空氣污染物對(duì)不同感染來(lái)源膿毒癥的影響，對(duì)于該病的早期防控具有極為重要的意義，并將為制定合理的膿毒癥防控措施提供科學(xué)依據(jù)。