以低鉀血癥、反復(fù)骨折為首發(fā)表現(xiàn)的庫(kù)欣綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉英曉 林雯雯 張玉盼

山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，威海 264200

庫(kù)欣綜合征（Cushing’s syndrome，CS）又稱為皮質(zhì)醇增多癥，以向心性肥胖、高血壓、血脂異常、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松伴或不伴骨折、皮膚紫紋、滿月臉等為典型臨床表現(xiàn)的一種綜合征［1］。在歐美國(guó)家，有研究發(fā)現(xiàn)在已知病因的CS患者中，庫(kù)欣病比例占63.0%，異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）占5.9%，而在日本和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）非依賴型CS占大多數(shù)［2］。CS臨床表現(xiàn)可不典型。本文報(bào)道1例以低鉀血癥、反復(fù)骨折為首發(fā)表現(xiàn)的庫(kù)欣綜合征。

病例資料

患者女性，62歲，因“反復(fù)血鉀低、骨折4 個(gè)月余”入院。4 個(gè)月前因“胸椎骨折”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院時(shí)發(fā)現(xiàn)血鉀2.90 mmol∕L，給予輸液和補(bǔ)鉀后好轉(zhuǎn)。1 d 前復(fù)查發(fā)現(xiàn)血鉀2.58 mmol∕L，給予補(bǔ)鉀等治療后復(fù)查血鉀4.30 mmol∕L。有時(shí)感周身乏力，無心慌、怕熱、多汗、煩躁，體質(zhì)量無明顯變化。既往“高血壓病”病史7年余，血壓最高160∕108 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服“硝苯地平、卡維地洛、替米沙坦”控制血壓，血壓未規(guī)律監(jiān)測(cè)。4 個(gè)月前因胸背部疼痛發(fā)現(xiàn)“胸椎骨折”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“胸椎手術(shù)”，住院期間發(fā)生“急性胰腺炎”。3個(gè)月前因腰部疼痛發(fā)現(xiàn)“腰椎骨折”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“腰椎手術(shù)”，否認(rèn)外傷史。50歲絕經(jīng)。否認(rèn)煙酒嗜好。否認(rèn)家族性遺傳病、傳染病病史。入院體檢：體溫35.8 ℃，心率78 次∕min，呼吸頻率18 次∕min，血壓136∕101 mmHg。神志清，無滿月臉、水牛背、皮膚紫紋，無皮膚瘀斑，顏面部浮腫，甲狀腺未觸及腫大，雙肺未聞及啰音，心率78次∕min，律齊，心音有力，未聞及雜音，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度浮腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。

門診查腹部CT 示：脂肪肝，左肝內(nèi)膽管結(jié)石，部分肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。左腎囊腫，雙腎小結(jié)石。雙側(cè)腎上腺增粗。右側(cè)胸壁肌肉下脂肪瘤。局部胸椎骨水泥填充術(shù)后改變，局部腰椎鋼板固定術(shù)后改變；甲狀旁腺激素測(cè)定124 ng∕L；生化：鉀2.58 mmol∕L，鈉149.50 mmol∕L，二 氧 化 碳 結(jié) 合 力34.60 mmol∕L，葡萄糖6.71 mmol∕L，總膽固醇7.67 mmol∕L，低密度脂蛋白膽固醇5.18 mmol∕L；尿pH 5.5（乳山市人民醫(yī)院）。入院查降鈣素原、血沉、C 反應(yīng)蛋白、凝血功能、D-二聚體、尿常規(guī)、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子I 正常；腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)：醛固酮47.65 μg∕L，腎素0.6 μg∕L，比 值7.9。電解質(zhì)：鉀2.57 mmol∕L，鈉146.80 mmol∕L，氯108.80 mmol∕L，二 氧 化 碳 結(jié) 合 力26.00 mmol∕L，總 鈣2.03 mmol∕L；24 h 尿 鉀54.94 mmol∕24 h，24 h 尿 鈣 總 量4.44 mmol∕24 h（尿量1700 ml）。促腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律：（8：00）16.3 pmol∕L（1.6～13.9 pmol∕L）-（16：00）15.5 pmol∕L（1.0～10.2 pmol∕L）-（24：00）13.2 pmol∕L；皮 質(zhì) 醇 節(jié) 律：（8：00）929.8 nmol∕L（101.2～535.7 nmol∕L）-（16：00）835.8 nmol∕L（79.0～477.8 nmol∕L）-（24：00）541.8 nmol∕L；甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.73 pmol∕L，游離甲狀腺素16.4 pmol∕L，血清促 甲 狀 腺 激 素0.12 μIU∕ml↓，抗 甲狀腺過氧化物酶抗體＜9.00 IU∕ml，促甲狀腺素受體抗體＜0.800 U∕L；性腺6項(xiàng)：泌乳素37.2 μg∕L（4.79～23.3 μg∕L），睪酮0.440 μg∕L（0.029～0.408 μg∕L），孕酮0.5 μg∕L，雌二醇7.76 ng∕L，黃 體 生 成 素1.63 mIU∕ml，促 卵 泡 生 成 素21.5 mIU∕ml。24 h 尿游離皮質(zhì)醇2078.9 nmol∕24 h（11.8～485.6 nmol∕24 h）（尿量1260 ml）。2 mg地塞米松抑制試驗(yàn)：24 h 尿游離皮質(zhì)醇被抑制到1946.6 nmol∕24 h，8：00 皮質(zhì)醇抑制到684.0 nmo∕L，未被抑制。8 mg 地塞米松抑制試驗(yàn)：24 h尿游離皮質(zhì)醇被抑制到619.9 nmol∕24 h，8：00皮質(zhì)醇被抑制到310.6 nmol∕L，被抑制。心電圖：竇性心律，正常心電圖；骨密度：橈骨遠(yuǎn)端T 值-3.6。甲狀旁腺ECT：甲狀旁腺M(fèi)IBI顯像未見明顯異常。心臟超聲：射血分?jǐn)?shù)59%，左房輕度增大，主動(dòng)脈瓣退行性變，左心舒張功能減退。胸部CT示：雙肺慢性炎癥可能，雙側(cè)多發(fā)肋骨骨折修復(fù)期改變，部分椎體術(shù)后表現(xiàn)。顱腦MRI+鞍區(qū)MRI 平掃+增強(qiáng)：⑴符合老年腦、腦白質(zhì)疏松、微出血灶MRI表現(xiàn)；⑵鞍區(qū)占位，符合垂體瘤表現(xiàn)（大小約1.4 cm×1.9 cm×1.2 cm，與雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈界限不清，海綿竇受侵，鞍底下陷，視交叉明顯受壓上抬。注入對(duì)比劑后病灶明顯強(qiáng)化）。診斷“CS、鞍區(qū)ACTH 型垂體瘤、骨質(zhì)疏松、高血壓病2 級(jí)（很高危）、空腹血糖調(diào)節(jié)受損、膽結(jié)石、多發(fā)肋骨骨折、胸椎骨折術(shù)后、腰椎骨折術(shù)后”，后轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科行“經(jīng)鼻蝶入路鞍區(qū)垂體瘤切除”治療，術(shù)后病理示垂體腺瘤。術(shù)后復(fù)查血電解質(zhì)正常范圍內(nèi)，葡萄糖4.94 mmol∕L。

討論

該患者結(jié)合病史及相關(guān)檢查明確診斷：CS、鞍區(qū)ACTH型垂體瘤、骨質(zhì)疏松。該患者診斷明確之前有反復(fù)骨折病史，且外傷史不明確，因體征不典型未引起臨床重視，未尋找導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的病因。內(nèi)源性CS 最常見病因?yàn)閹?kù)欣病和ACTH 型垂體瘤，每年0.7∕1000000～2.4∕1000000 病例被報(bào)道，腎上腺或垂體腫瘤引起的CS主要發(fā)生在25～45歲之間，女性、男性發(fā)病率之比約為5∶1［3-4］。內(nèi)源性CS 患者盡管骨密度正?；蜉p微降低，但脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加6.55 倍［5］。CS 導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換的強(qiáng)烈激活，以骨形成和骨吸收增加為特征，骨鈣蛋白和堿性磷酸酶的活性顯著降低，對(duì)松質(zhì)骨影響較大［6-7］。骨病是CS的一個(gè)共同特征，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)為50%～59%，骨折發(fā)生在30%～50%的患者中，這些病例在男性比女性更為常見［3-4，8］，尤其是在肋骨、胸椎和腰椎等松質(zhì)骨［9-10］，并且與皮質(zhì)醇增多癥的程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。5%繼發(fā)性骨質(zhì)疏松由高皮質(zhì)醇血癥引起［11］。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨病與以下機(jī)制有關(guān)：糖皮質(zhì)激素過量影響成骨細(xì)胞分化和功能，導(dǎo)致骨丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加；此外，它還影響骨細(xì)胞數(shù)量和功能，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少礦物質(zhì)腔隙大小增加的基質(zhì)［12］，因此導(dǎo)致在小梁部位出現(xiàn)與骨強(qiáng)度相關(guān)的骨量不成比例的丟失［13］；另外，高皮質(zhì)醇抑制生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、促性腺激素等促合成代謝類激素的分泌，抑制腸道鈣的吸收［8］。CS 治療成功后6 個(gè)月患者骨密度迅速升高［14］，骨量恢復(fù)需要5～10年［15］；未緩解的患者骨密度仍處于低水平。

CS 患者經(jīng)常發(fā)生低鉀血癥。異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征和腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者低血鉀性堿中毒最明顯。有報(bào)道10%～30%庫(kù)欣病患者存在低鉀血癥［16］。皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，還能與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結(jié)合，產(chǎn)生醛固酮樣作用，正常人由于11β 羥基類固醇脫氫酶2（11β-HSD2）將有活性的皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為無活性的皮質(zhì)醇，不能與MR 結(jié)合發(fā)揮作用［17-18］。Stewart 等［19］研究認(rèn)為高水平皮質(zhì)醇使11 羥基類固醇脫氫酶（11-HDSD）的作用達(dá)到飽和，以及較高的ACTH水平抑制11β-HSD作用，使過高的皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣作用，促進(jìn)尿鉀排出增多、鈉潴留，導(dǎo)致低鉀血癥。該患者入院前有低鉀血癥，為進(jìn)一步明確低鉀血癥病因入院后發(fā)現(xiàn)CS。有研究發(fā)現(xiàn)，有低鉀血癥的皮質(zhì)醇增多癥患者24 h 尿游離皮質(zhì)醇和血漿皮質(zhì)醇水平顯著高于正常鉀血癥患者，低鉀血癥和患者血漿ACTH 水平相關(guān)，皮質(zhì)醇水平與血漿鉀水平呈負(fù)相關(guān)，高皮質(zhì)醇水平可能是低鉀血癥的主要原因［20］。CS患者低血鉀的發(fā)生與11β-羥類固醇脫氫酶的缺陷有關(guān)，鹽皮質(zhì)激素樣作用增加，鉀排出增多。

綜上所述，該患者CS 臨床體征不典型，明確診斷前有多次骨折病史，且有低鉀血癥，多次行手術(shù)治療。因此在臨床工作中，對(duì)有低鉀血癥、多次骨折病史的患者，要注意排除內(nèi)分泌相關(guān)疾病所致，以免造成漏診發(fā)生。