司美格魯肽治療肥胖的研究進(jìn)展

邢國(guó)慶 于蘇國(guó)

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，濱州 256600

肥胖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)為，肥胖是一種由多種因素導(dǎo)致的慢性、復(fù)發(fā)性、進(jìn)行性的可治療疾病狀態(tài)［1］，是一種常見(jiàn)的具有復(fù)雜的病理生理機(jī)制的社會(huì)健康隱患。肥胖患病率的影響因素有很多，其中最常見(jiàn)的影響因素有遺傳、代謝、行為、社會(huì)文化和環(huán)境等［2-3］。肥胖可以導(dǎo)致一系列的臨床并發(fā)癥，包括2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、血脂異常、高血壓、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和睡眠呼吸暫停綜合征［4-5］。由于心血管并發(fā)癥，肥胖患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這也是肥胖癥患者最常見(jiàn)的死亡原因［6］。同時(shí)，肥胖還會(huì)對(duì)患者造成外貌相關(guān)的心理負(fù)擔(dān)，以及疾病負(fù)擔(dān)和身體機(jī)能下降所導(dǎo)致的影響生活質(zhì)量的心理問(wèn)題。

目前全球大約有6.037 億的肥胖人群，成年人中有13.0%～19.5%的肥胖癥患者，而且據(jù)估計(jì)全球肥胖率將會(huì)繼續(xù)上升。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，大約有400 萬(wàn)人的死亡和致殘與高體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）密切相關(guān)。在2020年發(fā)布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》指出超重和肥胖已經(jīng)成為了中國(guó)人的突出營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題之一。按照我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，成年人（≥18歲）中超重和肥胖比率分別為34.3%和16.4%，超重及肥胖成年人已過(guò)半。而在2019年，美國(guó)疾病控制中心估計(jì)全國(guó)肥胖率為31.4。在2020年期間，人們注意到，當(dāng)感染新型冠狀病毒肺炎時(shí)，肥胖人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于非肥胖人群［7］。肥胖給患者、家庭和衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)的健康和成本負(fù)擔(dān)持續(xù)加重。據(jù)預(yù)測(cè)，到2030年，美國(guó)將有1∕2 的成年人患有肥胖癥，1∕4 的成年人患有嚴(yán)重肥胖癥［8］。因此，治療肥胖及體質(zhì)量相關(guān)共病的新型創(chuàng)新藥物將是臨床實(shí)踐的理想選擇。

生活方式干預(yù)是體質(zhì)量管理的基石［9］，但單獨(dú)的生活方式干預(yù)對(duì)體質(zhì)量的減輕是緩慢且難以長(zhǎng)期堅(jiān)持的，保持持續(xù)的體質(zhì)量減輕本來(lái)就很困難，因?yàn)榉凑{(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑通過(guò)影響?zhàn)囸I和飽腹感（這是食欲的一個(gè)組成部分，并可能通過(guò)減少能量消耗來(lái)促進(jìn)體質(zhì)量反彈）［10-11］。為保持患者的健康，目前的臨床指南都推薦通過(guò)飲食運(yùn)動(dòng)、抗肥胖藥物或必要時(shí)外科干預(yù)來(lái)預(yù)防或治療肥胖及其并發(fā)癥。在3～6個(gè)月內(nèi)減輕體質(zhì)量5%～10%達(dá)到治療的短期目標(biāo)，而長(zhǎng)期目標(biāo)則是保持體質(zhì)量持續(xù)減輕。肥胖的一線治療應(yīng)是非藥物治療，如行為療法，為期6 個(gè)月增加身體活動(dòng)和顯著減少攝入熱量，如果6 個(gè)月的非藥物治療效果欠佳，則可以開(kāi)始采用減肥藥物作為輔助治療。指南建議對(duì)BMI≥30 kg∕m2或BMI≥27 kg∕m2且有一個(gè)或多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素（如高脂血癥、高血壓或糖尿?。┑幕颊邔?shí)施抗肥胖藥物或外科干預(yù)治療［12-14］。氯卡色林于2020年從市場(chǎng)上撤下，因此目前食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)了經(jīng)證明可作為生活方式干預(yù)的輔助手段可達(dá)到臨床顯著減輕體資料的抗肥胖藥物有：奧利司他、苯丁胺∕托吡酯、納曲酮∕安非他酮、利拉魯肽和最近的司美格魯肽。

在糖尿病患者中，GLP-1RA 促進(jìn)了體資料的減輕。這類藥物的減肥益處導(dǎo)致產(chǎn)生了大量對(duì)于GLP-1RA 用于治療肥胖癥的研究，多個(gè)研究顯示出在患有和不患有糖尿病的肥胖患者中均取得了良好效果［4-5，15-16］。同時(shí)，對(duì)于肥胖患者來(lái)說(shuō)，GLP-1RA 對(duì)體資料和血糖的改善不是其唯一的優(yōu)勢(shì)。在臨床試驗(yàn)中，長(zhǎng)效GLP-1RA 似乎還可以通過(guò)降低血壓和膽固醇來(lái)保護(hù)心臟［17］。因此，高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的人也可以從GLP-1RA 中受益。FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療肥胖的GLP-1RA 是利拉魯肽（liraglutide）。根據(jù)3 期臨床試驗(yàn)的有效性和安全性結(jié)果，F(xiàn)DA 于2021年6月4日批準(zhǔn)司美格魯肽用于長(zhǎng)期體資料管理。本文介紹了作為這種新型治療肥胖癥的藥物的司美格魯肽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)

司美格魯肽的結(jié)構(gòu)與天然的人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）相似，具有94%的同源性，是一種由30 個(gè)氨基酸組成的多肽。相比于天然的人GLP-1，其具有3 個(gè)優(yōu)勢(shì)：⑴第8 位的氨基酸由丙氨酸取代為α-氨基異丁酸，使半胱氨酸對(duì)二肽基肽酶-Ⅳ的系統(tǒng)降解具有抵抗力；⑵在26位的賴氨酸上增加了18個(gè)長(zhǎng)度的碳鏈和間隔物，由于白蛋白的半衰期僅為幾周，這個(gè)變化增加了與白蛋白的結(jié)合親和力從而防止腎臟消除，導(dǎo)致增加半衰期；⑶第34 位的氨基酸從賴氨酸取代為精氨酸，這可能是通過(guò)限制分子中剩余賴氨酸的?；x擇來(lái)提高半胱氨酸的穩(wěn)定性［18］。這些結(jié)構(gòu)變化共同提供了一種有效的、長(zhǎng)效的GLP-1 類似物，使司美格魯肽的半衰期達(dá)到165 h，約為1周。

作用機(jī)制

GLP-1 是一種腸黏膜內(nèi)的L 細(xì)胞攝取食物時(shí)產(chǎn)生內(nèi)源性激素。GLP-1受體遍布全身，其中，胰腺、胃腸道、心臟和大腦中的GLP-1受體比較特殊，它們?cè)谔悄虿?、體質(zhì)量管理和心臟保護(hù)中發(fā)揮重要作用。GLP-1受體的確切作用機(jī)制目前尚不完全清楚，但目前已經(jīng)提出了許多潛在作用機(jī)制的相關(guān)理論。在胰腺，GLP-1 上調(diào)胰島B 細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)增加全身胰島素敏感性，同時(shí)GLP-1 還作用于胰島A細(xì)胞，減少胰高血糖素的釋放，而不會(huì)出現(xiàn)低血糖［19］。在胃腸道，GLP-1 的作用是減慢胃腸動(dòng)力，增加飽腹感，以及減少壁細(xì)胞產(chǎn)酸和增加腸道黏液分泌的潛在保護(hù)作用。在心臟，GLP-1 受體主要位于竇房結(jié)。GLP-1 與下丘腦溝通，通過(guò)增加飽腹感信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)食欲。GLP-1似乎還對(duì)新陳代謝有其他影響，如促進(jìn)碳水化合物上的脂肪氧化和減少肝臟糖異生［17，20］。司美格魯肽被認(rèn)為與其他GLP-1受體激動(dòng)劑不同，具有獨(dú)特的機(jī)制影響大腦。司美格魯肽的治療與食物∕獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)有關(guān)，具有控制個(gè)體增加食物攝入量和改變食物偏好（即對(duì)高脂肪食物的較低喜好）的能力。集合這些潛在的作用機(jī)制，我們很容易得出：GLP-1RA 促進(jìn)減肥的機(jī)制有很多，而且每一種機(jī)制很有可能都發(fā)揮了重要作用，共同導(dǎo)致了最終的體質(zhì)量減輕。

臨床試驗(yàn)

不論肥胖患者是否患有糖尿病，司美格魯肽顯示出的減肥效果都要優(yōu)于利拉魯肽。在一項(xiàng)治療T2DM 患者的試驗(yàn)中，司美格魯肽體現(xiàn)出了在減肥方面的優(yōu)越性；這項(xiàng)試驗(yàn)中，參與者每周應(yīng)用1 次司美格魯肽而不增加劑量（0.1～0.8 mg），或每周應(yīng)用1次司美格魯肽并增加劑量（每1～2周增加0.4 mg，直到達(dá)到0.8或1.6 mg），或應(yīng)用利拉魯肽（每天1次，每次1.2或1.8 mg）或服用安慰劑；在12周結(jié)束時(shí)，應(yīng)用利拉魯肽和司美格魯肽的患者都得到了劑量依賴性的大于的5%總體質(zhì)量減輕，然而只有司美格魯肽組的患者得到了劑量依賴性的大于10%的總體質(zhì)量減輕［21］。這個(gè)結(jié)果，開(kāi)啟了司美格魯肽治療肥胖癥的研究。在另外一項(xiàng)研究司美格魯肽與利拉魯肽和安慰劑的療效的試驗(yàn)中，3組患者的治療方案分別為司美格魯肽（從每周0.05 mg開(kāi)始，每4周遞增到0.10、0.20、0.30 或0.50 mg）、利拉魯肽（從每天0.6 mg 開(kāi)始，每周遞增到3.0 mg）或安慰劑。在52 周結(jié)束時(shí)，在降低體資料方面，司美格魯肽被證明優(yōu)于利拉魯肽3.0 mg。在這項(xiàng)研究中，每天3.0 mg 劑量的利拉魯肽組的平均體質(zhì)量減輕了7.8%，而每周0.2 mg 或更高劑量的司美格魯肽組的體質(zhì)量減輕了11.0%～14.0%［22］。在兩個(gè)試驗(yàn)中，利拉魯肽組和司美格魯肽組都因不良反應(yīng)而停用，不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀。從這些試驗(yàn)可以得出結(jié)論，利拉魯肽和司美格魯肽在治療肥胖癥方面都有作用。在未來(lái)，使用哪種制劑的選擇可能會(huì)基于每個(gè)患者的個(gè)人減肥目標(biāo)。

FDA 有一份肥胖管理臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性文件。為了確定有效性，F(xiàn)DA 建議從基線開(kāi)始就以體質(zhì)量減輕為終點(diǎn)，如果一種藥物導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)對(duì)象的體質(zhì)量較對(duì)照組低5%或更多，則達(dá)到臨床意義。該指導(dǎo)文件還建議了額外的終點(diǎn)，包括實(shí)驗(yàn)參與者在基線基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)5%或10%體質(zhì)量減輕，這一終點(diǎn)與臨床實(shí)踐指南中推薦的減肥效果一致。對(duì)于這一終點(diǎn)，與對(duì)照組相比，服用活性藥物的參與者中有35%或更多的人體質(zhì)量減輕了5%，或服用活性藥物的參與者中至少有2倍的人體資料減輕了5%，那么就滿足了臨床意義；通過(guò)分析，這3 個(gè)結(jié)果也應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。在司美格魯肽對(duì)肥胖者的治療效果（semaglutide treatment effect in people with obesity，STEP）計(jì)劃中，所有參與者都是患有肥胖癥或超重的成年人，共計(jì)5000 余名。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，由營(yíng)養(yǎng)師或醫(yī)療保健專業(yè)人員向參與者定期提供關(guān)于改善生活方式的建議。此外，將壺鈴和跳繩等體育活動(dòng)的工具發(fā)給參與者。在5 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，生活方式的改變確實(shí)有所不同，在步驟1、2、4 和5 中，參與者每天減少500 卡路里的熱量和增加150 min 的體力活動(dòng)，而在步驟3 中建議參與者進(jìn)行低卡路里飲食的強(qiáng)化行為治療。在所有臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽每周皮下注射最大劑量為2.4 mg。GLP-1RA司美格魯肽的STEP 臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃對(duì)每周1 次使用司美格魯肽治療肥胖者進(jìn)行了嚴(yán)格的評(píng)估，更好地了解了生活方式聯(lián)合輔助手段干預(yù)后肥胖者的腰圍、腰圍維持、安全性和耐受性。這些試驗(yàn)證明司美格魯肽是一種新的有效藥物，用于改善肥胖患者的健康和生活質(zhì)量［20，23-25］。

商品介紹司美格魯肽（Semaglutie），商品名為諾和泰（Ozempic），是丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)的一種帶有集成針頭的預(yù)注滿的單劑筆，給藥后，預(yù)注滿的筆可以被丟棄。分為有5種強(qiáng)度（0.25、0.50、1.00、1.70、2.40 mg），每盒包裝有4支筆，供應(yīng)1 個(gè)月。FDA 建議每月增加司美格魯肽的用量以提高耐受性，逐步增至2.40 mg，從而將胃腸道不良反應(yīng)降至最低。長(zhǎng)期使用司美格魯肽的益處尚需要研究。制造商對(duì)司美格魯肽使用方式及應(yīng)用劑量和時(shí)間提供了具體說(shuō)明，司美格魯肽可以每周在腹部、上臂或大腿的皮膚下使用，如果錯(cuò)過(guò)了2 次以上的連續(xù)給藥劑量，則可以按照個(gè)人的正常給藥計(jì)劃重新給藥，或者每周重新開(kāi)始給藥0.25 mg，以最大限度地減少胃腸道不良反應(yīng)。由于有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于患有T2DM 和肥胖癥的患者，則應(yīng)謹(jǐn)慎使用需要胰島素或磺脲類藥物治療，如果發(fā)生低血糖，應(yīng)減少或停止胰島素或磺脲類藥物治療，同時(shí)給予食物或藥物穩(wěn)定血糖。

總 結(jié)

對(duì)于需要聯(lián)合應(yīng)用抗肥胖藥物的肥胖患者來(lái)說(shuō)，具體藥物的選擇應(yīng)該根據(jù)藥物特異性（如療效、安全性、給藥、費(fèi)用）和患者特定的因素（如BMI、有無(wú)合并癥情況、當(dāng)前用藥和保險(xiǎn)）來(lái)確定?？狗逝种委煹囊粋€(gè)主要限制是保險(xiǎn)覆蓋范圍，因?yàn)檫@些藥物通常被歸為醫(yī)療美容藥物，而不是為了管理慢性病狀態(tài)。

總體而言，基于隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的療效，尤其是臨床試驗(yàn)顯示的結(jié)果，司美格魯肽的臨床應(yīng)用前景是被看好的。從基線開(kāi)始，司美格魯肽對(duì)減肥的巨大反應(yīng)大于其他抗肥胖療法，甚至可以與某些類型的減肥治療相媲美。雖然司美格魯肽是一種優(yōu)秀的抗肥胖療法，但它對(duì)某些患者群體有限制，如孕婦或有甲狀腺髓樣癌病史或家族史的患者。與其他GLP-1RA 相似，胃癱患者也應(yīng)謹(jǐn)慎使用司美格魯肽。同時(shí)，該藥也禁止用于急性胰腺炎患者。

一個(gè)成功的減肥計(jì)劃包括改變生活方式、減少卡路里攝入量、增加體力活動(dòng)以及行為改變。改變生活方式和行為干預(yù)是所有減肥計(jì)劃中極其重要的一部分。如果非藥物干預(yù)在特定的時(shí)間段內(nèi)不能成功地使個(gè)體減去期望的體質(zhì)量百分比，那么藥物治療將是一個(gè)值得推薦的選擇，并且根據(jù)包括成本在內(nèi)的幾個(gè)因素進(jìn)行選擇。當(dāng)個(gè)體BMI≥30 kg∕m2或≥27 kg∕m2且存在合并疾病的情況時(shí)，需要進(jìn)行藥物治療。司美格魯肽，作為一種僅需1周注射1次的減肥藥物，將可導(dǎo)致類似于減肥手術(shù)的減肥效果。與其他GLP-1RA 相似，司美格魯肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)也是胃腸道反應(yīng)?？傮w而言，除去費(fèi)用相關(guān)的問(wèn)題，司美格魯肽是一種很有前途的減肥藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突