李達運用調(diào)肝扶脾和血法輔助血小板受體激動劑增效經(jīng)驗*

蔣群，武彥琴，李達

（1.廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510130；2.昆明市中醫(yī)院，云南 昆明 650011；3.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是臨床常見的出血性疾病，成人大多易于進入慢性狀態(tài)，約1/3患者遷延成難治性ITP狀態(tài)，血小板極易波動，常因明顯出血和/或疲勞乏力，顯著影響生活質(zhì)量，甚至危及生命[1]。近年來，針對一線藥物治療無效患者或難治性ITP患者，西醫(yī)推薦采用血小板受體激動劑（如艾曲波帕）治療，獲得了一定療效，但部分患者效果不佳，不易耐受，經(jīng)濟負擔太重[2-3]，且存在艾曲波帕依賴問題。李達教授傳承名老中醫(yī)梁冰“從少陽肝膽郁火”辨治血小板減少性紫癜的經(jīng)驗[4]，感悟國醫(yī)大師薛伯壽“和法”辨治內(nèi)科雜病學術思想[5]，并博采四川名醫(yī)郭子光“從肝脾論治慢性紫癜”學術經(jīng)驗，融會貫通，反復實踐，突破傳統(tǒng)與常規(guī)，分層辨析此病，提出調(diào)肝扶脾法辨治促進“血和”辨治ITP[6]，可減輕出血、提高安全性，緩解疲勞、提高舒適性、改善生存狀態(tài)。李達及其團隊運用調(diào)肝扶脾和血法辨治ITP，獲得了促進血小板受體激動劑增效、減撤其劑量、克服其依耐的臨床療效。筆者師從李達，乃其團隊成員之一，現(xiàn)從病機闡釋、治法用藥、隨癥加減等方面進行梳理總結(jié)，旨在開拓思路，進一步提升療效。

1 病機辨析：肝脾失調(diào)，兼腎虛血瘀

盡管本病名為“原發(fā)免疫性血小板減少癥”，但是李達認為“免疫性血小板減少性紫癜”[7]病名易于從中醫(yī)病機分層辨析。本病出血性紫癜屬于“血證”范疇，而血小板減少歸屬“虛勞”“血虛”范疇，從臨床實踐來看，貼切符合。盡管本病常以出血為主要表現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)辨治也多參照“血證”“衄血”辨治，但大部分患者，或血小板減少不嚴重，或長期慢性減少而機體代償并逐漸適應，或兒童及年輕病患等，臨床出血病狀并不明顯，反而以倦怠、乏力等表現(xiàn)影響其生活質(zhì)量為主訴求治，現(xiàn)代醫(yī)學文獻也逐漸重視除了出血之外的乏力癥狀。

1.1 紫癜辨析 《血證論》云：“肝主藏血，是為血海；血海不擾，則周身之血，無不隨之而安”[8]；“脾統(tǒng)血，血之運行上下，全賴乎脾；脾陽虛則不能統(tǒng)血，脾陰虛又不能滋生血脈”[8]。此之謂肝、脾與血的運行密切相關。肝氣舒暢條達，脾氣旺盛，則血藏于肝，統(tǒng)于脾，血行調(diào)和，循于血脈，則外溢之變。

勞倦、飲食，或外感、藥毒，或情志、久病等，傷及肝、損及脾。肝郁化火、熱迫血行，或肝腎虧虛、陰虛火旺，或肝郁氣滯、氣滯血瘀，或脾氣虧虛、失于統(tǒng)攝等，致肝脾失調(diào)，失于藏血與統(tǒng)血。血失安和，溢于脈外，則發(fā)生出血性紫癜病證。

1.2 虛勞辨析《素問·六節(jié)臟象論篇》曰：“肝……其充在筋，以生血氣。”[9]《張氏醫(yī)通·諸血門》云：“氣不耗，歸精于腎而為精。精不泄，則歸精于肝而化清血。”[10]《靈樞·決氣》言：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血?！盵11]此之謂肝、脾與血的生成相關，亦即“肝主藏血”，“脾乃氣血生化之源”也。肝脾調(diào)和，氣血化生、精血滋生，源源如常，則無虛勞血虛之慮。肝腎虧虛、精血不足，肝郁血瘀、新血不生，或脾氣不足，氣虛血少等，出現(xiàn)慢性難治性狀態(tài)，進一步導致血小板減少性虛勞血虛之證。

久病及腎、久病多瘀，因“肝腎同源”“精血同源”“脾腎為先后天之本”，肝脾不調(diào)亦可影響腎氣充盈；離經(jīng)之血則為瘀，肝脾失調(diào)亦可影響氣機運行，氣滯血瘀，瘀毒積聚則新血不生，從而導致難治性狀態(tài)。

2 總治法：調(diào)肝扶脾，益腎和血

2.1 調(diào)肝扶脾益腎以和血 調(diào)肝扶脾和血法以調(diào)肝為主，涵蓋疏肝、柔肝、清肝、養(yǎng)肝等，扶脾為輔健脾益氣；且兼顧于腎，通過益腎有助調(diào)肝；補腎健脾，氣血化生充盈，血行脈道如常，獲得和血之效，則無血虛與血溢之慮。

調(diào)肝以藏血，使血和而不溢于脈外不致血證；調(diào)肝也滋補了肝腎以生血，促進虛勞血虛生血小板。扶脾以統(tǒng)血，血歸于經(jīng)而和血，健脾而益氣生血，同時先后天相關，益腎之精血，精血同源共生血。

自擬“怡癜飲”加味由經(jīng)典和法方劑“小柴胡湯”化裁而成。常用藥物組成：北柴胡6～9 g，黃芩9～12 g，白芍12～18 g，黃芪15～24 g，白術9～12 g，腫節(jié)風15～24 g，牡丹皮9～12 g，仙鶴草15～24 g，女貞子12～15 g，生地黃15～24 g，補骨脂9～12 g，甘草9～15 g。方中柴胡、黃芩等疏肝清熱，白芍柔肝養(yǎng)血，黃芪、白術健脾益氣生血，腫節(jié)風、牡丹皮等清肝涼血，仙鶴草收斂止血、扶正補虛，女貞子、生地黃、補骨脂滋補肝腎，甘草調(diào)和諸藥。諸藥共奏藏血、統(tǒng)血、生血之效。

調(diào)肝扶脾辨治ITP，可促進血和，一是歸經(jīng)而不外溢，減緩出血紫癜，二則養(yǎng)肝血健脾氣而促進生血。復發(fā)難治患者久病及腎、久病必瘀。故李達在調(diào)肝扶脾基礎上，輔以益腎化瘀，與艾曲波帕刺激骨髓巨核細胞生長血小板有異曲同工之效。其一，肝腎同源，脾腎先后天相關，補腎可促進肝脾生血；且腎主骨生髓，髓能生血，益腎能助髓生血，生血有源，氣血充則和。其二，祛瘀生新，此慢性疾病難治纏綿，常常夾瘀或夾濕，蘊久成毒，輔以或活血化瘀，可祛除瘀毒，使瘀去毒清、血活則和。

2.2 辨證、隨癥加減促進增效 難治性ITP患者常經(jīng)過多種藥物長期治療（如激素、免疫抑制劑等），且合并較多不適癥狀，并非單一肝郁脾虛表現(xiàn)。故在辨病調(diào)肝扶脾基礎上，李達重視對于兼夾證的治療。血熱明顯者，聯(lián)合犀角地黃湯施治，并加小薊、卷柏、地錦草等，以增強清熱涼血之力；脾氣虧虛者，聯(lián)合歸脾湯施治，重用黃芪、仙鶴草扶正補虛；兼夾陰虛內(nèi)熱者，聯(lián)合知柏地黃湯施治，加女貞子、墨旱蓮、地骨皮、鱉甲之類，以滋陰清熱，涼血止血。

臨證結(jié)合病患癥狀不同而隨癥加減。體虛明顯者易于外感和汗出，輔以桂枝湯合陽玉屏風散，以調(diào)和營衛(wèi)，充實腠理，斂汗固表；伴有齒鼻衄血者，加大黃、牛膝、煅龍骨、煅牡蠣以降逆潛鎮(zhèn)，引血下行；兼夾瘀血病狀者，如紫癜色暗、舌有瘀斑等，加三七片、郁金、雞血藤等以活血生血；對于激素等治療中的胃脘痞滿者，加太子參、蒲公英、連翹、石菖蒲等以調(diào)和肝胃。李達臨證配伍各種藤類，依據(jù)合并癥狀靈活運用，活血和血用雞血藤，益腎安眠用首烏藤，清熱養(yǎng)陰用忍冬藤，健脾補虛，涼血止血用番薯藤等。

此外，李達常加入引經(jīng)藥，如升麻之類?！侗静菥V目》載升麻“引陽明清氣上行……脾胃引經(jīng)要藥也”[12]，長于升舉脾胃清陽之氣。柴胡可升舉陽氣、調(diào)肝扶脾。兩藥合用，可使脾胃運化相彰。脾氣健運則統(tǒng)血有權，滋養(yǎng)血脈，達到止血及補虛作用以促進血小板生成。

3 衷中參西探討中醫(yī)輔助艾曲波帕增效機制

3.1 調(diào)節(jié)肝脾腎促造血 現(xiàn)代醫(yī)學認為ITP的主要發(fā)病機制為免疫失耐受與骨髓造血生成不足[13]。肝臟分泌促血小板生成素（thrombopoietin，TPO），參與免疫調(diào)節(jié)，骨髓為造血器官，可生成血小板。TPO可刺激巨核系祖細胞增殖、分化來調(diào)節(jié)巨核細胞的增殖、分化及成熟，促進血小板生成，增加血小板數(shù)量。肝臟分泌的凝血因子是血小板發(fā)揮止血作用的重要部分。脾臟在血小板儲存、破壞和代謝方面發(fā)揮關鍵作用。故對復發(fā)難治的ITP患者，應用脾區(qū)放射治療、脾動脈栓塞術、脾臟切除術等治療，療效明顯，但國內(nèi)接受度不高。

基于上述現(xiàn)代醫(yī)學認識，血小板生成、代謝和肝臟、脾臟、骨髓等關系密切。與李達從中醫(yī)角度辨析，ITP與中醫(yī)肝脾腎密切相關的認識有一定重合度。故以調(diào)肝扶脾為主，涵蓋疏肝、柔肝、清肝、養(yǎng)肝等，可輔助肝臟分泌TPO；扶脾為輔助健脾益氣，有助于調(diào)節(jié)脾臟功能減少被其對于血小板的破壞，尤其為國內(nèi)不愿切脾患者提供了中醫(yī)調(diào)脾的思路和療效；針對復發(fā)難治ITP，增加益腎藥味，基于腎主骨、生髓及髓生血理論，可一定程度促進骨髓巨核細胞的增殖、分化和成熟；祛瘀可清除體內(nèi)瘀血病理產(chǎn)物，瘀血去新血生，有助于改善藥物依賴或耐藥情況，等等。

3.2 調(diào)節(jié)免疫促進造血 TPO受體激動劑作用于TPO受體不僅可以直接誘導血小板生成，還可調(diào)節(jié)Tregs免疫系統(tǒng)免疫介導血小板生成[13]。本病發(fā)生與免疫紊亂相關，研究[14]表明巨核細胞的成熟到血小板的產(chǎn)生過程受正性、負性作用因子等多層調(diào)控，維護免疫穩(wěn)態(tài)作用，相互之間形成反饋調(diào)節(jié)網(wǎng)，從而影響血小板生成。李達辨病加味菌類、藤類中藥，可協(xié)同調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控巨核細胞成熟及生成。

常用菌類如茯苓、豬苓、靈芝等，具有健脾補腎功效，能改善虛勞病證。藥理研究顯示此類中藥具有良好調(diào)節(jié)或增強細胞免疫和體液免疫功能。其中，茯苓能有效調(diào)節(jié)體內(nèi)Th1/Th2細胞因子的分泌[15]；靈芝多糖能顯著提高吞噬細胞的吞噬能力[16]；豬苓多糖能提高小鼠淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，增強T細胞活性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性[17]。

對于自身抗體諸如抗核抗體陽性，或結(jié)締組織疾病繼發(fā)免疫性血小板減少者，李達常用藤類藥物。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤、番薯藤、雞血藤等均具免疫調(diào)節(jié)/抑制效應。其中雷公藤內(nèi)酯醇能調(diào)節(jié)ITP免疫異常，且可通過輔助降低血小板相關抗體，促進產(chǎn)板巨核細胞增多[18]。而首烏藤能調(diào)節(jié)機體免疫，促進腎上腺皮質(zhì)功能[19]。主要成分為番薯藤的金薯葉止血合劑，可提升ITP模型小鼠血小板計數(shù)，升高血小板生成型巨核細胞比例，改善T淋巴細胞的失衡[20]。

4 驗案舉隅

4.1 驗案1 患者，男，25歲，2019年7月19日初診。主訴：發(fā)現(xiàn)血小板減少4年?；颊?015年7月體檢發(fā)現(xiàn)血小板輕度減少（80×109/L），未行特殊診治。2019年5月7日復查血小板計數(shù)為15×109/L，住院后經(jīng)查，診斷為ITP，先后予激素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液治療，可以恢復至300×109/L，但易于反復。2019年6月20日序貫口服艾曲波帕（75 mg/d），仍有頭暈、乏力不適，患者尋求中藥調(diào)理?？淘\：疲倦乏力，時有頭暈，無發(fā)熱及出血，睡眠欠佳，納及二便可；舌淡紅，苔微黃，脈滑。西醫(yī)診斷：ITP。中醫(yī)診斷：紫癜?。ǜ斡羝⑻?，腎虛血瘀）。治法：調(diào)肝扶脾和血。處方：北柴胡10 g，黃芩10 g，白芍20 g，桂枝10 g，黃芪30 g，麩炒白術10 g，腫節(jié)風30 g，升麻10 g，女貞子20 g，補骨脂15 g，茯神30 g，豬苓10 g，仙鶴草30 g，煅牡蠣30 g（先煎），水牛角30 g（先煎）。15劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，75 mg/d。

2診：2019年9月16日。查血小板計數(shù)波動在200×109～400×109/L，無發(fā)熱及出血，偶有頭暈，睡眠欠佳，納及二便可，舌淡紅，苔微黃，脈弦。處方：北柴胡5 g，黃芩10 g，白芍20 g，桂枝5 g，黃芪20 g，麩炒白術20 g，穿山龍20 g，升麻10 g，女貞子20 g，補骨脂20 g，茯神20 g，薄樹芝10 g，仙鶴草30 g，煅牡蠣30 g（先煎），小薊20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，75 mg/d。

3診：2019年10月10日。血小板計數(shù)為197×109/L，無發(fā)熱及出血，少許頭暈，睡眠欠佳，納及二便可，間或大便不實，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予2診處方去女貞子，加鹽山萸肉20 g，豬苓15 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，減量至50 mg/d。

4診：2019年10月29日。血小板計數(shù)為160×109/L，無發(fā)熱及出血，少許頭暈，睡眠欠佳，納及二便可，大便較前改善，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予3診處方去鹽山萸肉、豬苓，加墨旱蓮20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，50 mg/d。

5診：2019年11月18日。復查血小板計數(shù)為350×109/L。無發(fā)熱及出血，頭暈及睡眠逐漸改善，偶有外感，余無特殊，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。效不更方，守方續(xù)服，20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，減量至25 mg/d。此后門診規(guī)律復診，基于前方隨癥加減治療，治療5個月余，艾曲波帕由既往75 mg/d減量至25 mg/d，且血小板計數(shù)由15×109/L上升并穩(wěn)定至300×109/L以上，癥狀得到明顯改善。

按語：本病案患者為青年男性，慢性病程，辨證屬肝脾失調(diào)，腎虛血瘀?；颊叻磸陀盟帗p傷脾胃，脾虛無以濡養(yǎng)肢體則疲倦乏力；脾氣升清，脾氣虛，清陽不升則頭暈；脾虛濕邪內(nèi)生、久蘊化熱則脈滑；病情反復導致情志不暢，肝氣不疏、內(nèi)擾心神、陰陽失調(diào)則失眠。治以調(diào)肝扶脾和血。方中柴胡、黃芩疏肝清熱；白芍柔肝調(diào)血；腫節(jié)風祛風通絡，水牛角清肝涼血；輔以黃芪、白術健脾益氣；女貞子、補骨脂益腎；穿山龍通經(jīng)化瘀；仙鶴草收斂止血，補虛；睡眠欠佳，加用煅牡蠣重鎮(zhèn)潛陽安神（且煅性收斂可止血）、茯神養(yǎng)心安神；豬苓淡滲利濕，且為菌類可提高免疫力；升麻提升脾胃清陽，為引經(jīng)之品。2診患者濕邪已去，熱象已除、脾氣健運改善，則無滑脈，故去豬苓、水牛角等，仍有睡眠欠佳，加薄樹芝、煅牡蠣安神。3診患者癥狀較前改善，脈弦變?yōu)槊}弦細，考慮傷陰，予2診處方加山萸肉入肝腎益精，大便不實予豬苓祛濕，菌類提高機體免疫力。4診患者大便較前改善，予3診處方去山萸肉、豬苓，加墨旱蓮滋陰益腎涼血。5診患者癥狀均改善，血小板計數(shù)穩(wěn)定，故守方續(xù)服。

4.2 驗案2 患者，女，29歲，2020年10月30日初診。主訴：發(fā)現(xiàn)血小板減少4年余。2016年7月發(fā)現(xiàn)血小板減少，外院經(jīng)過骨髓檢查考慮ITP伴甲狀腺功能亢進，先后經(jīng)激素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液等治療，病情反復。2020年1月序貫口服艾曲波帕（25 mg/d）治療，血小板計數(shù)波動在30×109～50×109/L，患者為求穩(wěn)定，尋求中醫(yī)調(diào)理?？淘\：晨起少許牙齦出血，睡眠欠佳，大便不實；舌淡紅，苔黃，脈弦細。查血小板計數(shù)為50×109/L。西醫(yī)診斷：ITP；甲狀腺功能亢進。中醫(yī)診斷：紫癜病（肝郁脾虛，腎虛血瘀）。治法：調(diào)肝扶脾和血。處方：北柴胡5 g，黃芩10 g，白芍15 g，法半夏9 g，桂枝5 g，黃芪15 g，太子參15 g，蒲公英10 g，白術10 g，腫節(jié)風15 g，生地黃15 g，茯神15 g，薄樹芝10 g，天麻10 g，甘草10 g，水牛角45 g（先煎）。24劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，25 mg/d。

2診：2020年11月30日。查血小板計數(shù)97×109/L，無牙齦出血，睡眠欠佳，大便不實，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予初診處方去蒲公英、天麻、水牛角，加穿山龍15 g，地榆炭30 g。24劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，25 mg/d。

3診：2020年12月31日，查血小板計數(shù)45×109/L，無出血，睡眠欠佳，大便改善，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予2診處方加女貞子15 g，淫羊藿10 g。30劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，25 mg/d。

4診：2021年2月1日。查血小板計數(shù)83×109/L，睡眠欠佳，大便不實明顯改善，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予3診處方加仙鶴草20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕，25 mg/d。

5診：2021年3月8日。查血小板計數(shù)136×109/L，睡眠欠佳，大便不實，舌淡紅，苔微黃，脈弦細。予4診處方去仙鶴草、淫羊藿，加三七片10 g，首烏藤20 g，牛膝10 g，骨碎補20 g。20劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。艾續(xù)服曲波帕，25 mg/d。后守方續(xù)服，隨證加減，隨訪半年，艾曲波帕逐漸減停，血小板計數(shù)波動在167×109～230×109/L，病情穩(wěn)定，無明顯不適。

按語：本病案患者為青年女性，慢性病程，證屬肝脾失調(diào)?；颊叻磸陀盟帗p傷脾胃，脾主統(tǒng)血，脾虛則攝血無權導致牙齦出血；脾虛濕邪內(nèi)生則大便不實；濕蘊而化熱亦可熱邪上炎加重牙齦出血、苔黃；病情反復導致情志不暢，肝氣不疏、肝風內(nèi)動、內(nèi)擾心神、陰陽失調(diào)則失眠。治以調(diào)肝扶脾和血。方中柴胡、黃芩疏肝清熱；白芍柔肝調(diào)血；法半夏調(diào)和肝胃(脾)；輔以黃芪、白術健脾益氣；太子參補肺益氣；桂枝、腫節(jié)風、天麻祛風通絡；水牛角清肝涼血；蒲公英清脾胃之熱；生地黃瀉脾土之濕熱，除肝木之血熱；睡眠欠佳，加用茯神安神；薄樹芝益氣、安神，且為菌類可提高免疫力；甘草健脾，調(diào)和諸藥。2診患者無出血，苔黃轉(zhuǎn)為微黃，提示熱邪較前減輕，說明脾氣健運改善，故去蒲公英、水牛角涼血清熱之品；出血已止，離經(jīng)之血則為瘀，瘀血難除，故加穿山龍通經(jīng)化瘀。3診患者癥狀較前改善，但血小板恢復欠佳，考慮久病傷腎，髓府失養(yǎng)，故加女貞子補腎益精，淫羊藿溫補腎陽。4診時，患者經(jīng)過益腎治療后血小板計數(shù)較前明顯升高，大便較前改善，故守方續(xù)服，加仙鶴草補虛，鞏固止血。5診患者血小板計數(shù)持續(xù)恢復正常，無出血風險，故去仙鶴草、淫羊藿，溫補太過會影響睡眠，改為牛膝、骨碎補平補肝腎，加三七片祛瘀生新。睡眠改善不明顯，配伍首烏藤安神，且藤類藥物具免疫調(diào)節(jié)效應。6診時血小板計數(shù)穩(wěn)定在正常水平，大便不實間斷發(fā)作，守方加升麻提升脾胃清陽，引藥入脾胃。

兩則病案均為慢性久病對艾曲波帕療效欠佳，考慮久病及腎，導致髓府生血欠佳，常在調(diào)肝扶脾基礎上，輔以益腎藥味施治，獲得增效之果，取肝腎同源之理。且常因久病內(nèi)有瘀血，兼夾瘀血病狀者，加穿山龍通經(jīng)化瘀以活血生血。病案2則合并出血，離經(jīng)之血則為瘀，瘀血內(nèi)阻新血難生，故出血控制后，先利用穿山龍通經(jīng)化瘀，后加三七片化瘀加大祛瘀生新血之力；同藤類藥物具免疫調(diào)節(jié)效應，妙用引經(jīng)之品升麻直達病所脾胃，配伍豬苓、薄樹芝等菌類提高機體免疫力，能有助于艾曲波帕增效，或逐漸減量穩(wěn)定病情，以共奏血和之功，收獲良效。