半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱機(jī)制的研究進(jìn)展*

齊赟萍，黃延芹，崔云竹

（1山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000）

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是指在糖尿病發(fā)病過程中出現(xiàn)的以沒有胃出口及十二指腸機(jī)械性梗阻的胃排空延遲為主要特征的疾病，屬于糖尿病慢性并發(fā)癥中的自主神經(jīng)病變[1]。50%的糖尿病患者及血糖控制不佳者會(huì)出現(xiàn)胃排空延遲[2]。本病以早飽、腹脹、惡心、嘔吐、腹痛等為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)中沒有關(guān)于DGP的確切病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)多將其歸于“消渴”“痞滿”“胃虛”“胃痹”等范疇，其病位在脾胃，可涉及肝、腎，以中焦氣機(jī)失常，脾胃功能紊亂為病機(jī)關(guān)鍵。目前西醫(yī)尚無確切的治療手段，多通過生活方式指導(dǎo)、積極治療原發(fā)病等方式，控制血糖并配合使用常規(guī)促胃動(dòng)力藥，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，停藥后癥狀易反復(fù)，具有一定局限性。而中醫(yī)藥治療多辨證論治，整體調(diào)節(jié)，且安全性好、不良反應(yīng)少。

半夏瀉心湯源于《傷寒論》，原方用于治療小柴胡湯證誤下，致脾胃受損，邪陷心下，胃氣痞塞，而寒熱互結(jié)之痞證。本方臨床常用于治療胃炎、胃潰瘍、胃食管反流病、糖尿病胃輕癱、胃癌術(shù)后狀態(tài)等消化系統(tǒng)疾病[3-4]。藥理研究[4-10]表明半夏瀉心湯有保護(hù)胃腸道黏膜、抗消化道腫瘤、抗幽門螺桿菌（Hp）感染、調(diào)節(jié)腸道菌群和炎癥因子水平、調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)節(jié)胃腸激素水平、降血糖、改善胰島素抵抗、抗氧化應(yīng)激等作用?，F(xiàn)代醫(yī)家[11-13]多認(rèn)為糖尿病胃輕癱的病機(jī)以脾胃氣機(jī)升降失調(diào)為主，且半夏瀉心湯作為辛開苦降、暢達(dá)中氣的代表方，治療DGP具有良好療效。筆者綜述了半夏瀉心湯治療DGP的作用機(jī)制研究進(jìn)展，以期為臨床治療DGP提供思路。

1 半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的作用機(jī)制

半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的機(jī)制主要包括抑制胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICC）凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群比例、抑制炎癥因子釋放、調(diào)節(jié)胃腸激素、降低血糖及改善胰島素抵抗等方面。

1.1 抑制胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞凋亡 Cajal間質(zhì)細(xì)胞作為胃腸道慢波的起搏細(xì)胞，控制著胃腸道平滑肌的收縮和蠕動(dòng)，同時(shí)也是胃腸神經(jīng)與平滑肌細(xì)胞聯(lián)系的重要通道。Cajal間質(zhì)細(xì)胞參與了胃腸神經(jīng)信息的傳遞，在胃腸動(dòng)力的調(diào)控中起重要作用，與胃腸動(dòng)力性疾病發(fā)病密切相關(guān)[14-17]。DGP的發(fā)生與ICC的變化有關(guān)，DGP患者多有胃腸道的ICC數(shù)目下降，并伴有不同程度的ICC結(jié)構(gòu)破壞和功能損害[13]。

有研究[18-19]通過藥動(dòng)學(xué)（PK）-藥效學(xué)（PD）結(jié)合模型發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可通過降低ICC內(nèi)Ca2+濃度、上調(diào)ATP酶水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子變化和信號(hào)傳遞，防止ICC興奮節(jié)律失常，以此來促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)。半夏瀉心湯可通過調(diào)控ICC細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)和抑制一氧化氮（NO）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）分泌來直接或間接抑制ICC細(xì)胞凋亡[20]。李翠等[21]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯及其拆方可以通過抑制ICC細(xì)胞縫隙連接蛋白Cx43及Cx43 mRNA異常增高表達(dá)來調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)，其中苦降甘補(bǔ)組效果最明顯，說明本方不僅能治療胃運(yùn)動(dòng)功能障礙的胃動(dòng)過緩，還能通過抑制Cx43過表達(dá)來抑制胃電節(jié)律紊亂引起的胃動(dòng)過速，具有雙向調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)功能的作用。

ICC的數(shù)量與血糖濃度相關(guān)，將血糖控制在正常范圍內(nèi)可以有效減少ICC的破壞[22]。半夏瀉心湯不僅可以通過調(diào)控ICC凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)抑制ICC凋亡，也可以通過控制血糖來抑制ICC的凋亡，防止ICC興奮節(jié)律失常來調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力。

1.2 改善腸道菌群比例、抑制炎癥因子釋放 在糖尿病發(fā)展進(jìn)程中，腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，可導(dǎo)致胃動(dòng)力功能受損、胃腸神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)和機(jī)能退化。糖尿病胃輕癱患者腸桿菌等致病菌數(shù)量升高，益生菌數(shù)量會(huì)降低，抗炎因子水平降低，炎癥因子水平升高，表明DGP存在嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，而調(diào)節(jié)腸道菌群有利于改善糖尿病患者的血脂、血糖，改善胰島素抵抗等[23-24]。

有研究[25-27]發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可明顯改善糖尿病胃輕癱大鼠腸道菌群比例，調(diào)整炎癥因子水平，通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境降低血糖、緩解胰島β細(xì)胞抵抗，從而改善DGP大鼠胃腸動(dòng)力障礙。王晶等[28]采用隨機(jī)對照試驗(yàn)探討了半夏瀉心湯對2型糖尿?。ㄆ⑷跷笍?qiáng)證）患者細(xì)胞免疫及其腸道菌群的影響，結(jié)果表明半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)DGP患者腸道菌群紊亂及炎癥因子水平。鄧天好等[29]研究表明半夏瀉心湯可調(diào)控脾虛便秘小鼠腸道黏膜免疫應(yīng)答。

正常情況下人體內(nèi)腸道菌群按一定比例存在并維持相對穩(wěn)態(tài)，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素釋放，使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，而慢性炎癥會(huì)引起胰島素抵抗，久之引發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生[30]。炎癥因子水平的改變與糖尿病糖代謝異常密切相關(guān)，其中白細(xì)胞介素-10（IL-10）因子具有促進(jìn)胃腸動(dòng)力的作用[31-32]。半夏瀉心湯可通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境、調(diào)整炎癥因子水平，有控制血糖、緩解胰島素抵抗，從而改善胃腸動(dòng)力，延緩DGP的進(jìn)展。

1.3 調(diào)節(jié)胃腸激素 胃腸激素具有調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)的作用，其中胃動(dòng)素（MOT）、胃泌素（GAS）、膽囊收縮素（CCK）、血管活性腸肽（VIP）、P物質(zhì)（SP）等多種胃腸激素均與胃排空有關(guān)。MOT和GAS可促進(jìn)胃排空，而CCK和VIP可抑制胃排空，減慢胃內(nèi)容物排空、抑制胃酸分泌。DGP主要特征為胃排空延遲。這兩類胃腸激素分泌正常及平衡，是胃排空正常的一個(gè)重要保障，故胃腸激素的水平在糖尿病胃輕癱發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

適量的MOT可以促進(jìn)胃酸分泌、刺激胃運(yùn)動(dòng)，但過量則會(huì)抑制胃運(yùn)動(dòng)。半夏瀉心湯聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利可顯著降低糖尿病胃輕癱患者血糖、MOT水平，并能減輕平滑肌細(xì)胞線粒體腫脹程度[33-34]。半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的Meta分析[35-36]顯示，半夏瀉心湯可顯著降低糖尿病胃輕癱患者空腹血糖、MOT，降低復(fù)發(fā)率和耐藥性，且試驗(yàn)組有效率顯著高于西藥組。半夏瀉心湯還可以通過促進(jìn)胃竇c-kit表達(dá)，提高M(jìn)OT、SP、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌或者提高胃內(nèi)胃促生長素（Ghrelin）水平來促進(jìn)乙酰膽堿釋放，從而改善胃腸動(dòng)力不足[37-39]。

Ghrelin、GLP-1是常見的胃腸激素，對調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)和血糖代謝有重要作用。Ghrelin屬于腦腸肽，具有調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)能量代謝、促進(jìn)生長激素釋放、影響心血管等作用[40]。GLP-1以葡萄糖依賴的方式調(diào)節(jié)胰島素的合成和釋放，對葡萄糖代謝有重要作用。DGP患者自主神經(jīng)受損，調(diào)節(jié)胃腸激素功能障礙，胃排空延遲，半夏瀉心湯可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)胃腸激素的水平來調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，從而有效改善胃腸動(dòng)力不足。

1.4 調(diào)節(jié)胰島素分泌、降低血糖 胰島是控制血糖的關(guān)鍵器官，其關(guān)鍵在于分泌胰島素，在調(diào)節(jié)能量代謝中起重要作用[41]。慢性高血糖是糖尿病性神經(jīng)病變發(fā)生的主要原因，高血糖可以增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素基因轉(zhuǎn)錄減少，ROS還可增加核因子κB（NF-κB）活性，誘導(dǎo)慢性炎癥及胰島β細(xì)胞凋亡。在多種代謝因素的壓力下，胰島β細(xì)胞體積和功能的保護(hù)是糖尿病管理的中一項(xiàng)主要目標(biāo)。

1.4.1 改善胰島素抵抗，降低血糖 胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理機(jī)制，主要表現(xiàn)為機(jī)體胰島素分泌正常而敏感性降低，靶組織無法完成正常的協(xié)同降糖作用，從而代償性分泌更多胰島素，形成高胰島素血癥和胰島素抵抗的惡性循環(huán)，最終可導(dǎo)致細(xì)胞衰竭而無法發(fā)揮正常功能。

徐萌等[42]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過降低VIP和生長抑素（SS）水平來改善DGP患者胃腸運(yùn)動(dòng)功能，促進(jìn)胃腸吸收，降低血糖，從而改善胰島素抵抗。王吉娥等[43]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transport4,GLUT4）表達(dá)、降低糖原合成酶激酶-3（glycogen synthetase kinase-3,GSK-3）表達(dá)來改善糖尿病胃輕癱大鼠胰島素抵抗，降低血糖。半夏瀉心湯可有效改善2型糖尿病模型大鼠血糖水平，調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、脂聯(lián)素（ADPN）水平，改善胰島素抵抗[44]。王晶等[45]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯聯(lián)合皮下胰島素治療可明顯改善糖尿病脾胃虛弱證患者臨床癥狀，降低血糖水平，改善胰島素抵抗，且半夏瀉心湯治療DGP有效率高于常規(guī)促胃動(dòng)力藥，復(fù)發(fā)率低于常規(guī)促胃動(dòng)力藥[46]。

1.4.2 抑制胰島β細(xì)胞凋亡，降低血糖 胰島素由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，是人體內(nèi)唯一的降糖激素。機(jī)體通過胰島β細(xì)胞正常分泌和組織對胰島素的正常敏感性來維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。持續(xù)高血糖會(huì)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡[47]，持續(xù)胰島素抵抗與高胰島素血癥惡性循環(huán)最終會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭。

杜麗娟等[48-50]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以通過增加細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）、ROS含量，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，或者通過調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表達(dá)、激活PI3K/AKT/FOXO1信號(hào)通路來調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)，從而抑制小鼠胰島瘤β細(xì)胞株MIN6凋亡。氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生過多，對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生傷害，尤其ROS可直接損傷胰島β細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。倪青等[51]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可抑制H2O2致氧化應(yīng)激引起的RIN-m5F細(xì)胞的凋亡，且可顯著增強(qiáng)胰島細(xì)胞活力，降低胰島細(xì)胞凋亡率，增加胰島素分泌。有研究[52-54]顯示，GLP-1可以抑制胰島β細(xì)胞凋亡，而半夏瀉心湯可刺激糖尿病患者GLP-1的分泌[39]，可見半夏瀉心湯不僅可以通過刺激GLP-1分泌促進(jìn)胰島素釋放，還可通過刺激GLP-1分泌來抑制胰島β細(xì)胞凋亡，直接或間接地促進(jìn)胰島素釋放控制血糖。

胰島β細(xì)胞過度凋亡會(huì)導(dǎo)致胰島素不足而代償性分泌增多，引發(fā)胰島β細(xì)胞質(zhì)量下降、胰島素抵抗等，而胰島素抵抗最終又會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭。胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞凋亡之間關(guān)系密切。半夏瀉心湯可通過調(diào)節(jié)胃腸激素水平來促進(jìn)胰島素釋放，改善胰島素抵抗，或者通過調(diào)節(jié)Caspase-3，激活PI3K/AKT/FOXO1信號(hào)通路，以及抗氧化應(yīng)激等抑制MIN6細(xì)胞的凋亡；而且半夏瀉心湯可通過保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的完整性，降低血糖，有效治療原發(fā)病，從而延緩DGP的進(jìn)展。

1.5 其他 有研究[55]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可能通過PLC-IP3-Ca2+/NO-cGMP-PKG信號(hào)通路發(fā)揮治療DGP大鼠的作用。崔國良等[56]研究發(fā)現(xiàn)香砂六君合半夏瀉心湯對DGP大鼠血清中的N-乙酰天門冬氨酸有明顯回調(diào)作用，提示其改善糖尿病胃輕癱癥狀、維持正常的胃排空是通過保護(hù)胃腸神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)的。蔣鋒利等[57]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯及其拆方能通過促進(jìn)胃腸道平滑肌的增殖來調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)。

2 總結(jié)與展望

DGP為常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和血糖控制。半夏瀉心湯可通過抑制胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群比例、抑制炎癥因子釋放、調(diào)節(jié)胃腸激素、降低血糖及改善胰島素抵抗等機(jī)制治療DGP，且半夏瀉心湯可以雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，具有效率高、不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低、改善癥狀明顯等優(yōu)勢。但目前仍有許多問題亟待解決：（1）臨床試驗(yàn)研究較少，且研究多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主；（2）多數(shù)研究樣本量少，且多為短期觀察；（3）半夏瀉心湯及其拆方或不同藥組對DGP的作用機(jī)制和效果有待進(jìn)一步研究，且有效成分尚不明確，半夏瀉心湯治療DGP的信號(hào)通路研究尚待深入；（4）部分研究機(jī)制為推測，有待更精確探究。