中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治慢性心力衰竭的研究概述*

朱炳睿，陳靜，仝李玥，潘科年，張震彬

（1.大連醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院（學(xué)院），遼寧 大連 116044）

中藥尤其是中藥方劑含有多種具有生物活性的化合物，具有多渠道、多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)。近年來，許多有關(guān)腸道菌群的研究表明，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)機(jī)體全身多個(gè)器官，與機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)具有密不可分的聯(lián)系，其在免疫系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、心血管疾病及精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程中都起到了關(guān)鍵的作用。這一特點(diǎn)與中藥對(duì)機(jī)體產(chǎn)生整體調(diào)節(jié)的作用互相契合。因此，中藥干預(yù)腸道菌群將有望成為治療某些難治疾病的新方向。筆者通過收集近幾年的文獻(xiàn)，一方面敘述中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)多種疾病發(fā)生發(fā)展過程產(chǎn)生的影響，另一方面總結(jié)中藥通過調(diào)控腸道菌群治療慢性心力衰竭的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展，以期為該病的防治提供新的方向和理論依據(jù)。

1 腸道菌群失調(diào)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)

腸道菌群直接或間接調(diào)節(jié)多個(gè)器官的生理功能，對(duì)全身多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。這些菌群除了有助于食物的消化，還可以調(diào)節(jié)多種生理活性物質(zhì)的代謝、促進(jìn)人體腸道免疫系統(tǒng)發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫功能和炎癥、參與腸道與大腦之間的雙向通訊等，對(duì)機(jī)體整體生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮了極為重要的作用。

近年來，大量研究表明，腸道菌群失調(diào)會(huì)引起機(jī)體整體的調(diào)節(jié)功能異常，導(dǎo)致多種系統(tǒng)疾病。如腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)功能紊亂可能與1型糖尿病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病的發(fā)生有關(guān)[1-2]；腸道炎癥性腸病、腸易激綜合征等疾病也與腸道菌群紊亂所導(dǎo)致的腸道穩(wěn)態(tài)破壞有關(guān)[3]；腸道菌群參與多種生理活性物質(zhì)（如膽汁酸、氧化三甲胺、短鏈脂肪酸等）的代謝，這些活性物質(zhì)代謝途徑的紊亂會(huì)導(dǎo)致肥胖、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病和心血管系統(tǒng)疾病[4-6]；腸道菌群還參與腸-腦軸的構(gòu)成，影響腸道中具有神經(jīng)遞質(zhì)功能的活性物質(zhì)合成，這些活性物質(zhì)可作用于支配腸道、連接腸道和大腦的迷走神經(jīng)，影響腸道內(nèi)某些激素的分泌，且這一過程可能與焦慮、抑郁癥、阿爾茨海默病的發(fā)生有關(guān)[7-9]。此外，腸道菌群失調(diào)還可能與癌癥及腫瘤免疫有關(guān)[10]。

2 腸道菌群與慢性心力衰竭

慢性心力衰竭是由多種危險(xiǎn)因素引起心臟結(jié)構(gòu)和功能異常改變，從而導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能障礙而引起的復(fù)雜臨床癥狀，是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，最終導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)的器官受累[11]。慢性心力衰竭已經(jīng)成為我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，近幾年的流行病學(xué)資料顯示[12]，我國(guó)人群患病率為0.9%，發(fā)病率為0.7‰～0.9‰，現(xiàn)有患者大約450萬，每年新發(fā)慢性心力衰竭患者約50萬例，且慢性心力衰竭患病率及病死率與患者年齡呈正相關(guān)，即年齡越大，患病率及病死率越高。隨著我國(guó)人均壽命延長(zhǎng)，邁入老齡化時(shí)代，老年人患病率明顯高于年輕人。同時(shí)由于醫(yī)療衛(wèi)生條件的進(jìn)步，各種心血管病患者的存活率增加，最終這些患者均有可能發(fā)展為慢性心力衰竭。因此，可以預(yù)測(cè)在未來的一段時(shí)間里，慢性心力衰竭的發(fā)病率及患病率將會(huì)繼續(xù)增加。而在過去，腸道菌群一直被心血管領(lǐng)域的研究者忽視，認(rèn)為它僅僅是慢性心力衰竭的誘因，但目前越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)兩者之間存在潛在聯(lián)系。

2.1 腸道菌群與炎癥 近年來，一些研究表明慢性心力衰竭患者腸道內(nèi)可能存在特定核心細(xì)菌的失衡。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素所致心力衰竭大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，普氏菌屬占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，而腸道羅斯拜瑞氏菌、乳酸桿菌、丁酸弧菌等這些被認(rèn)為維持健康狀態(tài)所必需的細(xì)菌則持續(xù)減少[13]。HAYASHI T等[14]研究發(fā)現(xiàn)失代償性慢性心力衰竭患者的腸道菌群組成發(fā)生明顯改變，雙歧桿菌屬增多，而巨單胞菌屬減少。正常生理狀態(tài)下，腸道菌群參與體內(nèi)的物質(zhì)代謝，產(chǎn)生一些生理活性物質(zhì)（如短鏈脂肪酸、膽汁酸、氧化三甲胺等），這些物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)中，參與血管內(nèi)皮、心肌的炎癥反應(yīng)，通過多種途徑調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)[15]。某些特定核心細(xì)菌的失衡可能會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)相關(guān)生理活性物質(zhì)的代謝紊亂，從而加快了慢性心力衰竭的進(jìn)展。一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)普拉梭菌減少和活潑瘤胃球菌增多是慢性心力衰竭患者腸道菌群最重要的特征。普拉梭菌是腸道中最豐富的產(chǎn)丁酸菌之一，丁酸鹽在抗炎和維持腸道屏障完整性方面非常重要，具有抑制炎癥反應(yīng)、減緩慢性心力衰竭進(jìn)展的作用，所以普拉梭菌減少可能加劇慢性心力衰竭的進(jìn)展；而活潑瘤胃球菌可以提高小鼠體內(nèi)INF-γ、IL-17和IL-22等炎癥因子的水平，具有促炎作用。

根據(jù)上述研究結(jié)果可推測(cè)，慢性心力衰竭患者因腸道淤血可能導(dǎo)致腸道菌群的代謝過程和組成比例發(fā)生改變，有益菌及其有益產(chǎn)物減少，而有害菌及其有害產(chǎn)物增多。這種菌群失調(diào)一方面造成生理活性物質(zhì)的代謝過程失常，加重腸黏膜上皮細(xì)胞損傷，另一方面又影響腸道屏障的完整性，使致病菌及其產(chǎn)生的內(nèi)毒素等促炎物質(zhì)更容易進(jìn)入機(jī)體的血液循環(huán)，從而引發(fā)患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，形成炎癥-腸道菌群失調(diào)-炎癥的惡性循環(huán)。這一惡性循環(huán)進(jìn)一步促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化、肥大及凋亡，降低心肌功能，從而加重慢性心力衰竭患者的病情[17]。

2.2 腸道菌群與飲食代謝相關(guān)活性產(chǎn)物 三甲胺是含有L-肉堿或磷脂酰膽堿的食物在腸道中經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生的代謝物，其隨后被單加氧酶氧化為氧化三甲胺。氧化三甲胺是一種對(duì)機(jī)體生理功能具有重要影響的化合物，血清氧化三甲胺水平過高會(huì)增加許多疾病的易感性，如動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等[18-21]。有研究發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺可以作為血小板信號(hào)分子，通過影響血小板活化后從胞內(nèi)釋放的鈣離子來增強(qiáng)血小板反應(yīng)性，而且氧化三甲胺還在脂質(zhì)及糖類的代謝中發(fā)揮作用，可增加血栓形成可能性[20]。血中的氧化三甲胺還可能引發(fā)組織中的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，損傷組織結(jié)構(gòu)。有研究[21]表明，氧化三甲胺容易導(dǎo)致小鼠主動(dòng)脈根部巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。此外，還有證據(jù)表明血中氧化三甲胺水平的降低有利于減輕慢性心力衰竭患者的心室重構(gòu)，并改善患者心功能[22]。

2.3 腸道菌群與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng) 在大腦和胃腸道之間的雙向神經(jīng)激素通訊中，腸道菌群發(fā)揮著極為重要的作用，腸道菌群通過參與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝，產(chǎn)生部分神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸激素。這些物質(zhì)可能會(huì)通過支配胃腸道的迷走神經(jīng)與大腦產(chǎn)生相互作用。一項(xiàng)研究[23]分別對(duì)行迷走神經(jīng)干切斷術(shù)的患者和行高度選擇性迷走神經(jīng)切除術(shù)的患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)與一般人群及行高度選擇性迷走神經(jīng)切除術(shù)的患者比較，行迷走神經(jīng)干切斷術(shù)的患者患帕金森病的總體風(fēng)險(xiǎn)有所降低；而另一項(xiàng)研究[24]發(fā)現(xiàn)，嬰兒腸道中的雙歧桿菌能提高其血漿色氨酸水平，進(jìn)而影響其中樞5-羥色胺含量。上述兩項(xiàng)研究表明，胃腸道中可能存在某種細(xì)菌可以逆向作用于迷走神經(jīng)或者通過影響某些神經(jīng)遞質(zhì)代謝過程來傳遞信息給中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這一過程可能會(huì)導(dǎo)致負(fù)面情緒，甚至造成精神疾病，而長(zhǎng)期存在的精神壓力會(huì)影響血管內(nèi)皮功能，且與不良心血管事件發(fā)生有關(guān)[25]。

綜上，心血管系統(tǒng)與腸道菌群之間可通過多種途徑相互作用、相互影響。雖然目前還未有研究表明慢性心力衰竭與腸道菌群失調(diào)之間明確的因果關(guān)系，但可以肯定的是慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展必然與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道甚至全身的炎癥反應(yīng)、免疫功能異常、物質(zhì)代謝紊亂和神經(jīng)-內(nèi)分泌失調(diào)，而上述這些病理變化與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，有針對(duì)性地干預(yù)慢性心力衰竭患者的腸道菌群，能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)上述病理變化，從多個(gè)方面改善患者全身狀況，同時(shí)改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[26]。

3 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治多種疾病的機(jī)制

中藥所含成分復(fù)雜多樣，多種具有藥效作用的化合物互相協(xié)同作用，可以充分地發(fā)揮出多種不同的藥理作用，因此中藥具有多渠道、多靶點(diǎn)和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)。這與腸道菌群參與機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)生理功能調(diào)節(jié)的情況相契合。因此，筆者推測(cè)中藥制劑尤其是中藥方劑和復(fù)方制劑可能以腸道菌群作為其發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用的潛在靶點(diǎn)，治療多個(gè)系統(tǒng)的疾病。

近年來，越來越多的現(xiàn)代研究證明中藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成、增加腸道有益菌、減少致病有害菌、促進(jìn)機(jī)體內(nèi)短鏈脂肪酸的合成代謝、減輕炎癥反應(yīng)，治療高脂血癥、糖尿病、肝損傷等疾病。如WANG Y等[27]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可能增加大鼠和倉(cāng)鼠腸道菌群中產(chǎn)丁酸菌的比例及促進(jìn)腸道細(xì)菌產(chǎn)生更多的丁酸，降低其血糖和血脂水平；XIAO S W等[28]研究發(fā)現(xiàn)瀉心湯可通過影響腸道菌群促進(jìn)腸道中短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，減輕全身炎癥，改善胰島素抵抗；還有研究證明羥基紅花黃色素A可以增加肥胖C57BL/6J小鼠腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸細(xì)菌的相對(duì)豐度，調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸代謝，從而改善胰島素抵抗，減輕炎癥反應(yīng)[29]；甲嘎松湯可減少急性肝損傷小鼠腸道內(nèi)的大腸桿菌、糞腸球菌等有害菌含量，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌含量，調(diào)節(jié)血清中IL-6、IFN-γ水平和肝臟組織中IL-10、TGF-β1水平，減輕肝損傷后肝臟的炎癥反應(yīng)，改善肝功能，從而發(fā)揮保肝作用[30]；疏肝理脾湯能夠調(diào)節(jié)非酒精性脂肪性肝炎大鼠腸道菌群的組成，降低普氏菌科、毛螺菌科相對(duì)豐度，升高梭菌科、擬桿菌科相對(duì)豐度，恢復(fù)腸道屏障功能，防止腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位到肝臟，減輕肝臟炎癥、纖維化，改善肝功能[31]。

此外，還有研究證明中藥可通過糾正患者腸道菌群的紊亂、改善腸道微環(huán)境、調(diào)節(jié)腸道免疫、修復(fù)腸道屏障、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，治療各種器質(zhì)性或功能性胃腸疾病。如經(jīng)烏梅丸治療后的潰瘍性結(jié)腸炎患者，其腸道菌群中韋榮球菌屬、黃桿菌屬、乳酸桿菌屬、消化球菌屬、真桿菌屬、雙歧桿菌屬的相對(duì)豐度明顯升高，而副擬桿菌屬、普雷沃菌屬、埃希氏菌屬、沙門菌屬、腸球菌屬的相對(duì)豐度明顯降低[32]；四君子湯可以明顯提高潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌的數(shù)量，降低腸桿菌和腸球菌等致病菌的數(shù)量，增加腸腔內(nèi)的短鏈脂肪酸，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)腸屏障功能，激活和調(diào)節(jié)腸道免疫，從而改善腸道炎癥[33]；痛瀉安脾湯能夠調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群，糾正非器質(zhì)性腸道功能紊亂，降低腸道敏感性，從而改善腹瀉癥狀，促進(jìn)體質(zhì)量增加[34]；半夏瀉心湯能夠有效調(diào)節(jié)便秘小鼠紊亂的腸道菌群，從而發(fā)揮治療小鼠便秘的功效[35]；莪黃湯保留灌腸能夠糾正結(jié)直腸癌術(shù)后患者在術(shù)后發(fā)生的腸道菌群紊亂，提高乳酸桿菌與雙歧桿菌的數(shù)量，降低其腸黏膜通透性，修復(fù)并保護(hù)腸道屏障，從而減少切口感染、腹腔感染及腸道感染等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[36]。

4 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群改善慢性心力衰竭的現(xiàn)狀

目前臨床上治療慢性心力衰竭的藥物主要是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻斷劑、利尿劑、洋地黃等藥物，且治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀和改善血流動(dòng)力學(xué)，很難達(dá)到防止并逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、延長(zhǎng)患者生存率、減少再住院率、改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量及降低病死率的效果[12]。此外，大多數(shù)西藥存在作用靶點(diǎn)單一的缺點(diǎn)，這將導(dǎo)致長(zhǎng)期使用這些藥物治療的患者出現(xiàn)藥物耐受和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，造成患者反復(fù)住院治療、生活質(zhì)量下降等問題，甚至還會(huì)加重病情，導(dǎo)致慢性心力衰竭急性發(fā)作。而中藥富含多種化學(xué)成分，尤其是復(fù)方不僅含有生物堿、多糖、苷類等多種有效藥物成分，還富含維生素、膳食纖維等多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，具有多種藥理作用。中藥的多靶點(diǎn)治療作用不僅可以有效地避免在西醫(yī)治療過程中出現(xiàn)的治療靶點(diǎn)遺傳缺陷所帶來的不良治療效果和藥物代謝遺傳缺陷所導(dǎo)致的藥效減弱，還能有效緩解慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量[37]。因此，近幾年很多研究者致力于研究中醫(yī)藥發(fā)揮多靶點(diǎn)作用治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制。

已有研究表明黃芪[38]、丹參[39]、人參[40]、延胡索[41]等單味中藥及提取自中藥的化合物單體如小檗堿[42]、阿魏酸鈉[43]、黃芪甲苷[44]、枸杞多糖[45]等可以減輕心肌炎癥、防止心肌肥厚、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌重構(gòu)、保護(hù)心肌收縮功能、減弱心肌損傷、抑制氧化應(yīng)激，從而起到改善心功能和延緩慢性心力衰竭進(jìn)展的作用。還有研究[46]顯示黃芪中的黃芪黃酮、黃芪甲苷、黃芪多糖等主要活性成分能夠與腸道菌群相互作用，促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌增加，降低腸球菌、腸桿菌等有害菌的相對(duì)豐度，糾正腸道菌群失調(diào)，并促進(jìn)正常腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸，改善腸道微環(huán)境、減輕炎癥反應(yīng)；丹參中的活性成分丹參酮和鹽酚醛酸等可以調(diào)節(jié)瘤胃球菌、消化球菌、假單胞菌等多種細(xì)菌[47]；人參中的多糖類和皂苷類活性物質(zhì)具有改善腸道菌群失調(diào)、影響短鏈脂肪酸水平、抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的作用[48]；延胡索中含有多種有效成分，能夠通過多種途徑干預(yù)慢性心力衰竭，作用靶點(diǎn)與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)腸道菌群等生物過程相關(guān)，因此使用延胡索通過腸道菌群調(diào)控心力衰竭的研究具有重要臨床意義，有望為心力衰竭的治療提供新方法[41]；小檗堿能促進(jìn)乳桿菌和雙歧桿菌等有益菌的生長(zhǎng)，抑制腸桿菌和腸球菌等有害菌的生長(zhǎng)[49]；阿魏酸鈉可以改善腸道細(xì)菌失調(diào)，使乳酸桿菌的相對(duì)豐度增加[43]；枸杞多糖能夠改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)乳酸桿菌、雙歧桿菌的生長(zhǎng)，增加腸道菌群多樣性[50]。因此，筆者認(rèn)為單味中藥及中藥單體防治慢性心力衰竭的藥理作用可能與調(diào)節(jié)腸道菌群的作用之間存在一定聯(lián)系。

根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論整體觀念的思想，中藥復(fù)方具有對(duì)機(jī)體進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)閺?fù)方所含的多種藥物相互配伍，其中多種藥效成分相互協(xié)同作用，可以發(fā)揮出多種不同的藥理作用，從而達(dá)到多渠道、多靶點(diǎn)和整體調(diào)節(jié)的目的[37]。復(fù)方所具有的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)與腸道菌群同時(shí)干預(yù)多個(gè)系統(tǒng)器官的作用特點(diǎn)互相契合。已有一些現(xiàn)代研究證明，中藥復(fù)方以腸道菌群為作用靶點(diǎn)，發(fā)揮其整體調(diào)節(jié)作用治療慢性心力衰竭。如保元湯可以通過改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌肥厚大鼠體內(nèi)失調(diào)的腸道菌群，從而調(diào)節(jié)腸道菌群參與的短鏈脂肪酸、膽汁酸、氨基酸的代謝，使下游的促炎、促氧化、促心肌肥厚信號(hào)通路均得到有效抑制，進(jìn)而發(fā)揮其降低血壓、血脂，緩解心肌肥厚，提高心功能的作用[51]；四君子湯不僅能改善慢性心力衰竭大鼠心功能，而且能改善腸道菌群紊亂，增加有益菌相對(duì)豐度，促進(jìn)正常菌群的生理功能恢復(fù)，有助于改善腸黏膜細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、維持腸道屏障功能，并起到局部抗炎和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用[52]；加味小建中湯治療慢性心力衰竭患者后，患者腸道微環(huán)境破壞所導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)得到改善，乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌增加，大腸埃希菌、腸球菌等有害菌減少，對(duì)于因長(zhǎng)期慢性心力衰竭導(dǎo)致胃腸道淤血而出現(xiàn)的胃腸功能紊亂癥狀也顯著改善，而且患者心功能明顯提高[53]；健脾化滯丸對(duì)慢性心力衰竭急性加重患者出現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)具有調(diào)節(jié)作用，能增加乳酸桿菌、雙歧桿菌的豐度，減少腸桿菌、腸球菌的豐度，改善心功能，改善6 min步行距離、NT-proBNP等指標(biāo)[54]。

綜上，單味中藥、中藥單體和中藥復(fù)方均能夠以腸道菌群為有效作用靶點(diǎn)發(fā)揮防治慢性心力衰竭的藥理作用，尤其是中藥復(fù)方不僅直接作用于心血管系統(tǒng)，還對(duì)機(jī)體其他系統(tǒng)的多個(gè)器官產(chǎn)生影響，發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用。在減輕心肌炎癥，改善心肌重構(gòu)，提高心功能的同時(shí)，可以有效避免長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)的藥物耐受及嚴(yán)重不良反應(yīng)，在有效緩解臨床癥狀和改善預(yù)后的基礎(chǔ)上，還能提高患者的生活質(zhì)量。

5 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群改善慢性心力衰竭的可能機(jī)制

5.1 中藥與腸道菌群的相互作用 中藥最常用的給藥方式為口服，大多中藥通過口服經(jīng)消化道吸收后發(fā)揮作用，進(jìn)入消化道的中藥成分必須與腸道中存在的大量微生物接觸，兩者不可避免產(chǎn)生相互作用[55]。一方面是中藥對(duì)腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)生作用，如：中藥中一些成分（如多糖）可作為益生元促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)繁殖，一些清熱解毒的中草藥還可以抑制有害菌生長(zhǎng)，中藥還可通過影響腸道菌群的某些代謝酶活性及其RNA水平調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝；另一方面是腸道菌群參與對(duì)中藥中某些成分的代謝，尤其是那些由于酶的缺乏導(dǎo)致人體自身無法分解的化合物，如：細(xì)菌可通過其所含的特定酶類將這些機(jī)體無法正常消化吸收的物質(zhì)分解代謝成易被腸道吸收的小分子物質(zhì)，從而提高中藥的生物利用度與藥效[55-56]。

5.2 維持腸道屏障的功能 腸黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障四大屏障共同組成，主要包括腸黏膜上皮、腸黏液、腸道菌群、分泌性免疫球蛋白、腸道相關(guān)淋巴組織、膽鹽、激素、胃酸等，可以阻止腸內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)。在慢性心力衰竭的情況下，腸黏膜由于缺血、缺氧和水腫，腸道屏障通透性增加、腸內(nèi)細(xì)菌紊亂，容易導(dǎo)致細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥及促炎因子的釋放，引起全身炎癥，導(dǎo)致全身多器官功能障礙從而加劇心力衰竭。因此，改善腸黏膜屏障可以有效減輕菌血癥和內(nèi)毒素血癥，同時(shí)有助于腸道菌群恢復(fù)多樣性，對(duì)心力衰竭具有一定的治療意義[37]。

此外，中藥具有多種營(yíng)養(yǎng)成分，可以提供腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)及緊密連接蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道免疫，減輕腸道炎癥，有利于腸道菌群微生態(tài)恢復(fù)平衡。如ZHOU G F等[57]研究發(fā)現(xiàn)小青龍湯可調(diào)節(jié)慢性心力衰竭的雄性Dahl鹽敏感大鼠的小腸黏膜組織及緊密連接蛋白，降低血清內(nèi)毒素水平；還有研究[58]發(fā)現(xiàn)，中劑量的黃連解毒湯能顯著緩解潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸病理學(xué)損傷，抑制結(jié)腸縮短，降低結(jié)腸NF-κB p65、p-IKKα/β、p-IKBα蛋白表達(dá)，降低小鼠結(jié)腸NO、MDA含量，GSH、SOD含量和Nrf2、Keap1蛋白表達(dá)量，還可增加潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸黏液蛋白分泌，促進(jìn)腸黏膜緊密連接蛋白表達(dá)；人參三七川芎提取物可以減輕腸黏膜損傷程度，降低腸道通透性，改善腸道內(nèi)環(huán)境[59]；知柏地黃湯能促進(jìn)小鼠小腸和結(jié)腸腸黏膜緊密連接蛋白的表達(dá)，使小鼠小腸和結(jié)腸的炎癥因子降低，提高其抗炎能力，同時(shí)能恢復(fù)小鼠腸道的屏障功能和腸道運(yùn)動(dòng)功能[60]。

5.3 調(diào)節(jié)腸道菌群組成 某些中藥方劑具有較強(qiáng)的益生元作用，可以逆轉(zhuǎn)腸道菌群失衡，促進(jìn)乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌生長(zhǎng)[61]。目前乳酸桿菌和雙歧桿菌均是公認(rèn)的有益菌，有研究表明乳酸桿菌能夠逆轉(zhuǎn)慢性心力衰竭大鼠的心室重構(gòu)，提高射血分?jǐn)?shù)，改善心臟功能，因此可推測(cè)益生菌可以用來防治心血管系統(tǒng)疾病[62]。

LIU Z H等[43]的研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉可以逆轉(zhuǎn)橫斷性主動(dòng)脈狹窄小鼠的心肌肥厚，改善其心功能，同時(shí)腸道中的細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，其中乳酸桿菌的豐度是增加的，且乳酸桿菌豐度與心肌肥厚指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，這表明阿魏酸鈉提高心功能的作用可能與腸道菌群的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)；山楂多糖HAW1-1能促進(jìn)3種腸道類桿菌的生長(zhǎng)[63]；枸杞多糖在體外模擬的腸道內(nèi)菌群發(fā)酵條件下酵解成具有促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)作用的單糖片段，有助于維持腸道菌群正常組成結(jié)構(gòu)[64]；人參三七川芎提取物可以調(diào)節(jié)D-半乳糖誘導(dǎo)亞急性血管衰老大鼠的腸道菌群組成與結(jié)構(gòu),使其趨近于正常，而且人參三七川芎提取物能降低擬桿菌門/硬壁菌門比值和擬普雷沃菌豐度[59]；補(bǔ)陽(yáng)還五湯可使腹腔內(nèi)注射野百合堿誘導(dǎo)心力衰竭大鼠的腸道菌群紊亂得到明顯的改善，升高雙歧桿菌基因表達(dá)含量，降低大腸埃希菌、梭狀桿菌和腸球菌基因表達(dá)含量[65]；四君子湯可以糾正冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎致心力衰竭大鼠的腸道菌群失衡，在門分類水平，使厚壁菌門豐度明顯升高、擬桿菌門豐度明顯降低，在屬分類水平，使乳桿菌屬、厭氧芽孢桿菌屬豐度均明顯升高[52]。

5.4 改善心血管相關(guān)活性物質(zhì)代謝 腸道菌群通過對(duì)胃腸道中藥物和食物的代謝，可生成多種具有生物活性的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、膽汁酸、氧化三甲胺等。這些具有生物活性的化合物可以直接或間接參與機(jī)體生理功能的調(diào)節(jié)，如腸道中的短鏈脂肪酸增多和血清中氧化三甲胺水平降低有利于改善動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭等多種心血管疾病的預(yù)后[15,19]。小青龍湯有助于逆轉(zhuǎn)心力衰竭大鼠出現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)，增加血清中乙酸鹽和丁酸鹽含量[57]；瀉心湯可通過影響腸道菌群的代謝酶活性及其RNA水平，促進(jìn)腸道細(xì)菌產(chǎn)生更多的短鏈脂肪酸被吸收入血進(jìn)入循環(huán)[28]；山楂多糖HAW1-1能促進(jìn)腸道菌群產(chǎn)生更多的短鏈脂肪酸[63]；人參三七川芎提取物可以提高腸道短鏈脂肪酸含量[59]；補(bǔ)陽(yáng)還五湯能改善心力衰竭大鼠腸道菌群紊亂，降低心力衰竭大鼠血清中氧化三甲胺含量，從多方面干預(yù)心衰，延緩病程進(jìn)展[65]。

6 總結(jié)與展望

中藥單體、單味中藥及中藥復(fù)方均具有多渠道、多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)，能夠?qū)C(jī)體進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，影響機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的生理功能。而腸道菌群對(duì)機(jī)體生理功能也同樣起到了整體調(diào)節(jié)的作用，包括參與腸道屏障的構(gòu)成、參與多種生理活性物質(zhì)的代謝——相當(dāng)于一個(gè)體內(nèi)潛在的巨大的“內(nèi)分泌器官”。由此可見，中藥和腸道菌群對(duì)機(jī)體進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)互相契合。未來，我們可以通過中藥干預(yù)腸道菌群這一機(jī)制改善慢性心力衰竭。中藥將腸道菌群作為其藥物作用靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)菌群組成結(jié)構(gòu)及其代謝途徑、改善腸道屏障、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)相關(guān)生理活性物質(zhì)代謝等多種途徑減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，從而有效緩解慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，延緩慢性心力衰竭的進(jìn)展。尤其是對(duì)于長(zhǎng)期存在高血壓、冠心病等有可能導(dǎo)致慢性心力衰竭的高危因素的人群及正處于病情初期的慢性心力衰竭患者而言，及時(shí)使用中藥對(duì)患者已經(jīng)失調(diào)的腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)干預(yù)，可以延緩病情進(jìn)展，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量，有利于患者的長(zhǎng)期生存。