SIRT1在多囊卵巢綜合征中的研究進展

張麗娟,陳愛榮,任留留,陸靜

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，影響了全球大約10%～15%的婦女[1]。目前，對于PCOS的發(fā)病機制尚不明確，除卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥及排卵障礙外，常伴有胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、氧化應(yīng)激、肥胖、血脂代謝異常等[2]。哺乳動物Sirtuin1(SIRT1)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白脫乙酰酶，參與DNA修復、細胞存活和衰老、氧化應(yīng)激等眾多細胞過程[3]。越來越多的報道表明，SIRT1在IR、氧化應(yīng)激、卵母細胞的發(fā)育與衰老以及顆粒細胞的增殖與凋亡中起著重要調(diào)節(jié)作用[4-5]。探究SIRT1在PCOS中的發(fā)生機制，有助于為PCOS的治療提供新的靶點。本文對SIRT1在PCOS中的作用及相關(guān)發(fā)病機制進行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 SIRT1的結(jié)構(gòu)與功能

SIRT1有747個氨基酸和3個獨立的結(jié)構(gòu)域，包含保守的中央去乙酰化酶結(jié)構(gòu)域，核定位/輸出信號的N端區(qū)域以及包含SIRT1活性所必需的C端區(qū)域。作為NAD+依賴性脫乙酰酶，SIRT1能夠使許多靶標脫乙酰參與細胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。SIRT1通過去乙?；痯65 NF-κB，減輕小鼠的腎臟炎癥和氧化應(yīng)激，延緩糖尿病腎病的進展[6]。SIRT1還可以通過去乙酰化FOXO1蛋白調(diào)節(jié)肝細胞對胰島素的敏感性[7]。另外，槲皮素可激活SIRT1的表達以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減輕小鼠的糖耐量受損和IR[8]。綜上所述，SIRT1可通過多種途徑調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激和IR等。

2 SIRT1與PCOS的關(guān)系

盡管目前對PCOS進行了大量的研究，但其確切發(fā)病原因仍不清楚。鑒于 PCOS表型具有多態(tài)性，認為PCOS可能是由多基因介導的疾病。因此，檢測基因表達水平的差異可能有助于診斷和預防PCOS。最近研究表明，SIRT1參與卵母細胞的分裂，以及顆粒細胞的增殖和凋亡等[9]。Tao X等[10]發(fā)現(xiàn)與正常大鼠相比,PCOS大鼠卵巢組織中SIRT1表達降低，表明SIRT1可能與PCOS密切相關(guān)。Yi S等[4]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者顆粒細胞中SIRT1的表達上調(diào)后，可減輕顆粒細胞的線粒體損傷。最近研究表明PCOS患者中SIRT1的表達受到microRNA的調(diào)控。在PCOS患者中miR-34a的表達上調(diào)；miR-34a與SIRT1基因的3-非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合并降低其表達，當SIRT1功能下降可引起代謝、炎癥失調(diào)，進而促進PCOS的發(fā)生[11]。Luo H等[12]從正常人群和PCOS患者的顆粒細胞中提取總RNA，經(jīng)分析得：與正常組相比，PCOS患者的顆粒細胞中30種保守miRNA和1種新型miRNA上調(diào)。其中，miR-23a可以和SIRT1 mRNA的3'-UTR之間互補配對，過表達miR-23a可以抑制SIRT1的表達。因此，通過靶向microRNA調(diào)控SIRT1的表達，為預防和治療PCOS提供一個新的視野。

2.1 SIRT1與PCOS胰島素抵抗的關(guān)系

PCOS患者存在內(nèi)分泌和代謝異常，50%～70%的PCOS患者存在IR，表現(xiàn)為體重增加、體質(zhì)量指數(shù)升高、代償性高胰島素血癥[13]。越來越多的證據(jù)表明SIRT1是參與IR的重要調(diào)節(jié)因子，激活SIRT1可提高肝臟、骨骼肌和脂肪組織對胰島素的敏感性，保護胰腺β細胞的功能[14]。Zhang S等[15]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可降低PCOS大鼠的體質(zhì)量指數(shù)水平，并且上調(diào)SIRT1表達，改善高雄激素血癥和IR。AICAR是一種可滲透細胞膜的AMPK激活劑。Tao X等[16]研究發(fā)現(xiàn)PCOS小鼠組有明顯的IR和血清睪酮顯著升高，并且小鼠卵巢組織中AMPK和SIRT1蛋白表達降低；而給予AICAR處理后，AMPK和SIRT1蛋白表達增加，顯著降低PCOS小鼠的血清睪酮水平和IR。此外，他們還報道了二甲雙胍能夠激活AMPK-SIRT1通路，改善PCOS大鼠的體重、空腹血糖和IR[17]。Mihanfar A等[18]研究發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠的血糖、胰島素和IR的水平升高，而給予槲皮素能夠改善血糖和胰島素的水平，并激活AMPK-SIRT1通路逆轉(zhuǎn)IR。綜上所述，SIRT1與PCOS的IR密切相關(guān)，AMPK-SIRT1通路的激活對改善IR發(fā)揮重要的作用，但SIRT1在PCOS中改善IR的潛在機制仍未明確，未來需要進一步的研究證實。

2.2 SIRT1與PCOS氧化應(yīng)激的關(guān)系

氧化應(yīng)激是指由于體內(nèi)氧化劑和抗氧化劑之間的平衡失調(diào)，產(chǎn)生過多活性氧(reactive oxygen species，ROS)的一種狀態(tài)。ROS可以作為氧化還原信使，調(diào)節(jié)細胞眾多的信號通路，從而影響細胞生長、分化和凋亡[19]。Enechukwu CI等[20]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的多不飽和脂肪酸過氧化產(chǎn)物(MDA)水平顯著升高，而抗氧化防御酶(SOD和TAC)的活性顯著降低。此外，一項隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)中發(fā)現(xiàn)姜黃素補充劑顯著增加PCOS患者體內(nèi)GPx酶(一種代表體內(nèi)抗氧化可靠的生物標志物)的活性，并且該項研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以增加PGC-1α和SIRT1的表達，這可能表明PGC-1α和SIRT1的表達升高可能調(diào)節(jié)GPx酶的活性[21]。上述研究表明氧化應(yīng)激可能參與PCOS的進展。

白藜蘆醇是一種抗氧化和增強胰島素敏感性的天然多酚類化合物，也是SIRT1的天然激活劑。白藜蘆醇能夠上調(diào)大鼠卵巢中的SIRT1表達，改善線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激對卵巢功能的損害[22]。此外，F(xiàn)urat RS等[23]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇顯著降低了PCOS大鼠的血清MDA水平并且增加卵巢中SIRT1和AMPK的表達，表明白藜蘆醇可能通過AMPK/SIRT1信號軸抑制PCOS大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激。p66Shc屬于ShcA銜接蛋白家族，在線粒體ROS的產(chǎn)生中起重要作用。當細胞內(nèi)氧化應(yīng)激增強時，SIRT1通過脫乙酰酶的作用使p66Shc去乙?；?，從而減少ROS的產(chǎn)生[24]。Wang D等[25]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠上調(diào)SIRT1的表達，抑制血清和卵巢中MDA的水平，而增加SOD的表達；該研究進一步發(fā)現(xiàn)，SIRT1沉默后顆粒細胞中乙?；膒66Shcd水平較高，導致細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增加，這表明SIRT1通過p66Shcd蛋白抑制ROS的產(chǎn)生。綜上所述，SIRT1是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激重要的因子，并且天然化合物可能成為抑制PCOS氧化應(yīng)激的新藥理療法，但目前仍局限于實驗研究，未來應(yīng)進行更詳細的進一步調(diào)查或臨床研究。

2.3 SIRT1與PCOS 性激素分泌的關(guān)系

高雄激素血癥是PCOS的重要特征之一。PCOS的患者常伴有雄激素水平的升高，包括睪酮和雄烯二酮。研究報道內(nèi)源性雄激素分泌過多或接受外源性睪酮治療均會導致卵巢的增大和鞘膜間質(zhì)增生，促進PCOS的發(fā)生[26]。Furat RS等[23]研究發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠的睪酮水平較高而SIRT1的表達較低，白藜蘆醇和二甲雙胍治療后增加卵巢中SIRT1和AMPK的表達，顯著降低了睪酮的水平，表明AMPK/SIRT1信號通路參與體內(nèi)性激素的分泌。同樣，Naseri L等[27]也發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠中睪酮水平較高而SIRT1的表達較低，而給予蜂花粉增加了SIRT1的表達，并降低了睪酮的水平。這表明SIRT1表達上調(diào)能夠抑制PCOS大鼠體內(nèi)雄激素的分泌，進而延緩PCOS的進程。另外，Mihanfar A等[18]報道了槲皮素治療可降低PCOS大鼠的膽固醇、TG、LDL-C和睪酮的水平，進一步研究發(fā)現(xiàn)槲皮素是通過增加AMPK表達和SIRT1蛋白表達水平，來改善PCOS大鼠的血脂水平和雄激素的分泌。綜上所述，SIRT1參與PCOS的雄激素的分泌，并且多種天然化合物能夠上調(diào)SIRT1的表達進而抑制雄激素的分泌，因此，SIRT1可能作為治療PCOS高雄激素血癥的潛在靶點。

2.4 SIRT1影響PCOS中卵母細胞的質(zhì)量和顆粒細胞增殖和凋亡

卵泡的正常發(fā)育和卵子的順利排出受到多種因素的影響，這也是導致PCOS不孕的重要原因之一[28]。PCOS主要特征就是無排卵性不孕癥，其關(guān)鍵特征是卵泡發(fā)育或排卵障礙，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育的各階段都有很多的生長卵泡，但是最終不能形成成熟優(yōu)勢卵泡。有研究表明年輕小鼠卵母細胞中SIRT1的缺失不會影響體外培養(yǎng)過程中的卵母細胞成熟，而隨著年齡的增長，小鼠卵母細胞SIRT1的缺失會損害老年小鼠的卵母細胞發(fā)育能力，最終導致不育[29]。研究表明SIRT1通過抑制氧化應(yīng)激延緩卵母細胞衰老，還可通過減輕線粒體損傷，維持線粒體穩(wěn)態(tài)，進而改善線粒體功能和卵母細胞的質(zhì)量[30]。Nevoral J等[31]觀察到SIRT1在成熟卵母細胞中與紡錘體微管的關(guān)聯(lián)，SIRT1通過調(diào)控α-微管蛋白的乙?；绊懧涯讣毎麥p數(shù)分裂。此外，Lee CH等[32]報道了小鼠卵母細胞中SIRT1的表達增加，可減少卵母細胞中的ROS，從而改善卵母細胞的質(zhì)量。

顆粒細胞包裹在卵母細胞周圍，與卵母細胞聯(lián)系密切，兩種細胞可進行旁分泌，這種細胞間的通訊對于卵母細胞的成熟和受精至關(guān)重要[33]。PCOS患者卵泡周圍的顆粒細胞層顯示閉鎖、退化和肥大的跡象，提示顆粒細胞存在異常增殖或凋亡，這將導致PCOS的卵泡發(fā)育和排卵障礙。Schmid N等[34]用SIRT1激活劑(SRT2104)預處理人卵巢顆粒細胞后，增殖標志物Ki-67和PCNA的表達水平增加；進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT1的抑制劑或者敲除SIRT1后細胞的增殖能力下降。Zhang M等[35]研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可通過介導FOXO的去乙?；瘉碚T導顆粒細胞凋亡。此外，Park SA等[36]研究發(fā)現(xiàn)H2O2誘導的氧化應(yīng)激能夠抑制顆粒細胞中SIRT1的表達，導致p53去乙?；瘻p少，促進顆粒細胞的凋亡，這表明SIRT1/p53軸可能參與顆粒細胞凋亡的過程。簡言之，SIRT1通過影響卵母細胞的質(zhì)量和顆粒細胞增殖和凋亡，改善PCOS的無排卵性不孕癥。因此，SIRT1潛在的保護作用可能是未來治療PCOS新方向。

3 總結(jié)

綜上所述，SIRT1作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白脫乙酰酶成員之一，可參與DNA修復、細胞存活和衰老、氧化應(yīng)激等眾多細胞過程。多數(shù)研究證實SIRT1在IR、氧化應(yīng)激和性激素分泌發(fā)揮重要的作用，與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但SIRT1與PCOS患者的IR、氧化應(yīng)激、性激素分泌的研究相對局限，主要在細胞和動物模型上得到了驗證，缺乏相應(yīng)的臨床證據(jù)。此外，SIRT1通過影響卵母細胞的質(zhì)量和顆粒細胞增殖和凋亡改善PCOS的無排卵性不孕癥，為治療PCOS患者的不孕癥提供了新方向。因此，在未來的研究中，需要更深入的挖掘SIRT1對PCOS的機制研究，并且進行更詳細的調(diào)查或臨床研究，為臨床PCOS的預防和治療提供新的理論支持。