化學(xué)治療在宮頸癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張嘉曦，王蕓蕓，張萌，郭鈺珍

目前，宮頸癌的發(fā)病率、死亡率在全世界女性惡性腫瘤中排名第4位[1]。國 際 婦 產(chǎn) 科 聯(lián) 盟 (Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為I B～II A期宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率為11%～22%,FIGO分期為II B～IV期宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率為28%～64%[2]。降低宮頸癌復(fù)發(fā)率、死亡率是我們制定治療方案的重要目標。現(xiàn)階段宮頸癌的治療方式主要為手術(shù)和放療,輔助療法為化療。雖然放療已在宮頸癌中廣泛應(yīng)用，但放療引起的不良后果不容忽視，如放射性膀胱炎、直腸炎、膀胱陰道瘺、直腸陰道瘺以及對卵巢功能的損傷[3]。我國醫(yī)療水平不均衡，放射治療技術(shù)及設(shè)備很難達到統(tǒng)一，這使得經(jīng)濟落后地區(qū)的患者不能及時接受有效治療。并且對于特定類型的宮頸癌患者，放療療效并不突出。相比而言，隨著化療藥物不斷的更新，與靶向和免疫治療的聯(lián)合，使得化學(xué)治療在這些方面優(yōu)勢突出。

1 新輔助化療

在手術(shù)或放射治療前給予化療，使腫瘤體積縮小，對微轉(zhuǎn)移灶抑制或清除，提高手術(shù)切除率，增加癌細胞對放療的敏感性，降低淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[4]。以紫杉醇聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療在臨床反應(yīng)率、毒性和生存率上得到了公認[5]。隨著宮頸癌患者年輕化，新輔助化療為治愈腫瘤、提高性生活質(zhì)量及妊娠創(chuàng)造了有利條件[6]。Siesto G等[7]證明了新輔助化療對于ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者療效更佳。給藥途徑有動靜脈給藥兩種方式,靜脈給藥應(yīng)用更為廣泛。

1.1 術(shù)前新輔助化療

1.1.1 術(shù)前全身化療 術(shù)前規(guī)律靜脈滴注化療藥物，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，提高手術(shù)切除率，減少宮旁、淋巴脈管浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。王堅青等[9]對比接受新輔助化療的宮頸癌患者治療結(jié)果：新輔助化療聯(lián)合宮頸癌根治術(shù)比僅接受開腹宮頸癌根治術(shù)患者的手術(shù)時間短,術(shù)中出血量少,術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及脈管癌栓發(fā)生率低，并且新輔助化療組的術(shù)后1年和3年生存率更高。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhao H等[10]研究結(jié)果也表明手術(shù)前行新輔助動脈化療可改善患者的總生存時間，降低局部和遠處復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及宮旁浸潤水平,延長患者的生存周期。新輔助化療為局部晚期宮頸癌患者創(chuàng)造了手術(shù)機會，甚至使部分患者免除術(shù)后放療，不良作用和復(fù)發(fā)減少，總生存率提高[11]。

1.1.2 動脈介入化療 動脈介入化療是另一種化療方法，術(shù)前藥物通過供血動脈直達腫物處，避免藥物在血漿蛋白和血管中的結(jié)合，提高殺死腫瘤細胞效能，減少藥物用量，減輕器官損傷[12]。張曉峰等[1]納入113例ⅠB2～ⅡA2期宮頸癌患者，根據(jù)方法不同分為介入組和化療組，介入組手術(shù)平均時間較化療組短，術(shù)中出血量少,二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。證明了動脈介入化療是宮頸癌手術(shù)或放療前重要的輔助治療手段。但新輔助動脈化療并沒有得到廣泛推廣，可能原因：① 側(cè)支血管的形成、血管痙攣及動脈炎引起的阻塞導(dǎo)致藥物分布不均及流量變化；② 經(jīng)長期動脈內(nèi)化療時需放置導(dǎo)管，一旦發(fā)生動脈瘤或受傷的主動脈壁破裂，需要進行緊急手術(shù)；③ 盡管輸注前行超聲引導(dǎo)，但治療時血管造影不能完全排除膀胱供血的血管，有膀胱壞死的風險。

1.2 放療前新輔助化療

放療前新輔助化療可通過化療刺激，使腫瘤細胞進入對放療敏感的細胞周期狀態(tài)[13]；王朋麗等[13]進行單獨放療組和聯(lián)合治療組對比，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的總有效率高于單獨放療組(P<0.05)，聯(lián)合治療組的腫瘤直徑明顯短于單獨放療組(P<0.01)，單獨放療組的復(fù)發(fā)率高于聯(lián)合治療且生存率低于聯(lián)合治療組患者(P<0.05)。最新指南提出，對于腫瘤直徑>4 cm的患者，可免除手術(shù)，行新輔助化療，化療后采用同期放化療+陰道近距離放療[14]。

2 術(shù)后輔助化療

宮頸癌術(shù)后治療需根據(jù)復(fù)發(fā)相關(guān)的病理中、高危預(yù)后因素來選擇。術(shù)后輔助化療相對放療和同步放化療有明顯優(yōu)勢：患者承擔費用低；局部復(fù)發(fā)后仍有放療和同步放化療的治療潛力；為放療設(shè)備不方便地區(qū)的患者提供治療機會。

Lee KB等[15]研究I B～II A期宮頸癌根治術(shù)后單獨輔助化療的腫瘤學(xué)結(jié)果，表明對于I B～II A期宮頸癌根治術(shù)后即使是相對高風險的患者，輔助化療是有效的。Lee KB等[16]評估輔助化療和輔助放療對術(shù)后預(yù)后的影響，結(jié)果表明兩組死亡率和復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，輔助化療組的遠處復(fù)發(fā)率更低(P=0.03)。對于淋巴結(jié)陽性的高危宮頸癌患者，術(shù)后化療比放療更加有效[17]。且III C1期宮頸癌旁組織陽性的患者，術(shù)后全身化療和同步放化療治療的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。

3 同步放化療

同步放化療即盆腔內(nèi)、外照射的同時予以鉑類化療。小劑量化療可提高腫瘤細胞對放療的敏感性，具有很好的局部控制率和低毒性[19]。選擇化療方案和放療技術(shù)，在毒性最小的情況下獲得較高的治療成功率成為同步放化療的關(guān)注中心。

3.1 手術(shù)前同步放化療

對于不能耐受手術(shù)的患者進行同步放化療，促進腫瘤細胞縮小、降低臨床分期，為順利切除病灶提供有利條件[20]。晏文娉等[21]報道了術(shù)前予以同步放化療有效率高于單純放療，治療后腫瘤體積明顯更小，淋巴結(jié)總轉(zhuǎn)移率更低?？梢娦g(shù)前同步放化療治療宮頸癌的療效顯著,可抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,有效縮小高中分化宮頸癌患者的腫瘤體積。此外，以往研究報告了術(shù)前同步放化療是有效、安全的，并且為手術(shù)治療奠定基礎(chǔ)，減輕術(shù)后并發(fā)癥[22]。

3.2 手術(shù)后同步放化療

術(shù)后同步放化療可提高總體治療療效，尤其是對術(shù)后病理中、高危因素的患者，可顯著提高生存率。蘆蕓等[23]Meta分析結(jié)果顯示根治術(shù)后同步放化療的3年無瘤生存率高于放療組；盆腔復(fù)發(fā)率低于放療組；遠處轉(zhuǎn)移率低于放療組；且放化療組遠端轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率均低于單純放療組，但兩組5年總生存率(RR=1.24，95%CI：0.98-1.56，P=0.07)和毒副反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明術(shù)后同期放化療可提高患者生存率，降低轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，但不會增加毒副反應(yīng)，應(yīng)用安全性良好。

3.3 單獨應(yīng)用同步放化療

中晚期患者推薦同步放化療，相關(guān)文獻證明同步放化療優(yōu)于單純放療和單純化療。黃衛(wèi)平[24]的研究表明同步放化療的5年無進展生存率為68.23%，高于單純放療的40.56%，局部復(fù)發(fā)率、遠端轉(zhuǎn)移率均低于單純放療(P<0.05)。但我們不得不承認相比單純放療，同步放化療的毒副反應(yīng)增加，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)[25]。雖然急性毒副反應(yīng)有一定自限性，可通過及時用藥或調(diào)整放療劑量緩解，但同步放化療中化療方案以及周期、強度的選擇仍未達成共識，需要進一步深入研究。

4 姑息化療

化療是晚期和復(fù)發(fā)宮頸癌治療的主要手段，多數(shù)患者為無法進行手術(shù)或放療劑量已經(jīng)到達最高上限，且很多患者是之前的照射區(qū)域出現(xiàn)復(fù)發(fā)，惡性腫瘤被纖維組織和血管組織所包圍，化療藥物難以進入而發(fā)揮療效[26]。姑息化療以緩解臨床癥狀和提高患者生存質(zhì)量為原則。單藥化療是以順鉑為基礎(chǔ)化療藥物,但對于進展期和復(fù)發(fā)宮頸癌來說，單藥順鉑緩解率僅為20%～30%[27]。聯(lián)合治療為多種化療藥物聯(lián)合治療，GOG169[28]試驗顯示紫杉醇+順鉑比單藥順鉑中位無進展生存時間延長2月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但伴隨靶向化療及免疫治療的不斷發(fā)展，聯(lián)合靶向及免疫的化療在晚期和復(fù)發(fā)的宮頸癌患者中的地位越來越高。

5 化療聯(lián)合靶向治療

伴隨靶向化療藥物問世，精準化療成為大家更高的追求。靶向藥物治療主要包括:表皮生長因子受體拮抗劑、血管內(nèi)皮生長因子阻斷劑、環(huán)氧合酶抑制劑、磷脂酰激酶-3激酶抑制劑及HIPPO通路等，其中某些藥物與化療聯(lián)合已成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療方法。Liu CH等[29]的回顧研究也表明順鉑+貝伐單抗的聯(lián)合治療無進展生存率和總生存率比單純順鉑治療更高，且并無嚴重的不良事件。2021年NCCN指南中明確表明含貝伐單抗在內(nèi)的聯(lián)合用藥是治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的首選方案。馮仙明等[30]研究證明阿帕替尼對化療藥物有協(xié)同作用，能夠加強抑制新生血管的增殖。恩曲替尼是 2019年FDA批準的第一種選擇性靶向和神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶融合的治療藥物，2020版NCCN宮頸癌指南指出，對于神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶基因融合的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，拉羅替尼或恩曲替尼有效。越來越多的實驗證明靶向聯(lián)合化療明顯優(yōu)于單藥化療，并且是安全有效的治療。但目前許多問題有待解決和提升：① 大部分靶向藥物僅處于臨床試驗，沒有明確的臨床指南；② 靶向治療聯(lián)合化療后，相關(guān)并發(fā)癥增多或加重，如腹瀉乏力，皮疹，白細胞、中性粒細胞減少癥；③ 晚期宮頸癌對不同靶向治療藥物反應(yīng)不同，需基因、分子及蛋白用藥前檢測。

6 化療聯(lián)合免疫治療

免疫療法是通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)，對逃避免疫反應(yīng)的癌細胞及腫瘤細胞滅殺。主要包括：免疫檢查點抑制劑(PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑)；治療性疫苗；過繼性T細胞治療。張雨馨等[31]評估程序性死亡 1(PD-1)抑制劑治療復(fù)發(fā)或晚期宮頸癌有一定療效及安全性。已有多個研究表明帕博利珠單抗對于PD-L1陽性的晚期及復(fù)發(fā)的宮頸癌患者具有持久的抗腫瘤活性，有良好的耐受性[32]。在2022年第一版宮頸癌NCCN指南中，推薦PD-L1檢測用于復(fù)發(fā)、進展或轉(zhuǎn)移性患者，且對鱗狀細胞癌、腺癌或鱗腺癌一線聯(lián)合治療更新為：PD-L1陽性患者首選帕博利珠單抗+順鉑/紫杉醇±貝伐珠單抗或帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇±貝伐珠單抗方案(1類證據(jù))。雖然免疫檢查點抑制劑單藥治療婦科腫瘤的臨床療效有限，但與化療、抗血管生成治療及其他抑制劑聯(lián)合使用有望提高其療效。其他化學(xué)療法也引起大家的討論，如替拉帕扎明、沙那唑等藥物。宮頸癌為缺氧性腫瘤[11]，在細胞壞死缺氧的情況下，替拉帕扎明被代謝成自由基，導(dǎo)致DNA斷裂，替拉帕扎明通過劑量依賴和時間依賴的方式增強低氧細胞中輻射誘導(dǎo)的細胞殺傷。

7 結(jié)語

宮頸癌的治療有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等多種方法，要根據(jù)患者臨床病情及病理分期,是否伴有中高危因素等,以提高患者的生活質(zhì)量為目的進行綜合性的選擇，聯(lián)合應(yīng)用，尋求精準、有效、經(jīng)濟的個體化化療方案。綜上所述，化學(xué)治療在宮頸癌的治療中有很大的優(yōu)勢，可顯著提高癌癥患者的生存質(zhì)量和生存期限，尤其是對年輕患者。化療也有一定的局限性，雖然提出了聯(lián)合靶向和免疫治療，但目前臨床和實驗表明他們僅對特定的患者，并沒有實現(xiàn)更廣泛的治療。且化學(xué)治療在宮頸癌治療中的具體劑量、周期及給藥方式?jīng)]有足夠數(shù)據(jù)支撐，如何減輕化療藥物的不良作用仍需要更多高質(zhì)量的研究來解決。