多囊卵巢綜合征患者發(fā)生宮頸機能不全高危因素的研究進(jìn)展

馮娟，李坪芬，宋飛，牛堯，李曉勇，吳乙時

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 作為女性生殖系統(tǒng)最常見的內(nèi)分泌疾病，在人群中發(fā)病率約為6%～10%[1]，也是不孕不育的主要原因[2]。與此同時，有數(shù)據(jù)分析證實PCOS在導(dǎo)致排卵障礙性不孕的同時，對妊娠結(jié)局也存在一定影響[3]。近年來大量研究表明PCOS 患者輔助生殖助孕的同時常出現(xiàn)一些妊娠并發(fā)癥或者不良妊娠結(jié)局，如晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、低出生體重兒，以晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)多見，發(fā)病率發(fā)達(dá)國家約為5%，發(fā)展中國家約為18%[4-6]。其中，PCOS 合并宮頸機能不全(cervical incompetence，CI)患者發(fā)生晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的概率更高[7]，表現(xiàn)為起病胎齡早、終止胎齡早、妊娠結(jié)局差，在臨床方面逐漸得到了極大重視。

1 多囊卵巢綜合征與宮頸機能不全研究現(xiàn)狀

1.1 多囊卵巢綜合征研究現(xiàn)狀

PCOS是導(dǎo)致無排卵的最常見內(nèi)分泌疾病[8]。2003年美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(American Society of Reproductive Medicine,ASRM)及歐洲人類生殖和胚胎學(xué)協(xié)會(the European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)結(jié)合美國國立衛(wèi)生院(National Institutes of Health,NIH)標(biāo)準(zhǔn)(高雄激素水平與持續(xù)無排卵)以及PCOS的PCO特征制定了鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，明確PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下3條中符合 2 條及以上，同時排除其他高雄激素疾?。孩?高雄激素血癥或臨床上有高雄激素的表現(xiàn)；② 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)；③ 超聲顯示有卵巢多囊樣改變。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)PCOS可分為4種亞型,總體上可分為有高雄激素血癥表型和無高雄激素血癥表型。PCOS患者臨床表現(xiàn)多樣,且存在個體異質(zhì)性,下丘腦-垂體-腎上腺/卵巢軸功能失常、稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素水平、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及慢性炎癥等是其核心特征。目前普遍認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致了PCOS的發(fā)生[9]。

1.2 宮頸機能不全研究現(xiàn)狀

CI有時被定義為生化和生物力學(xué)問題(由于獲得性或固有的宮頸組織缺陷導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)性“虛弱”)，有時被定義為臨床問題(無癥狀的妊娠中期妊娠事件/結(jié)果)，但通常兩者都包括。人類女性宮頸基質(zhì)由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成[10]，這些細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)，其主要由膠原蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖組成。膠原組織占宮頸組織干重的54%～77%。目前認(rèn)為子宮頸的能力在懷孕過程中會隨著ECM的成分變化而變化，包括孕激素和雌二醇(extradiol,E2)，松弛素和前列腺素在內(nèi)的激素都可改變ECM組成并影響子宮頸的機械強度。

從1959年初步認(rèn)識CI以來，關(guān)于其發(fā)病高危因素的認(rèn)識(包括宮頸錐切術(shù)，多胎妊娠以及既往早產(chǎn)史和感染史的患者)已經(jīng)達(dá)成一致共識。作為妊娠的一種并發(fā)癥，其早產(chǎn)發(fā)生率是非CI患者的3倍以上,約占早產(chǎn)的8%～9%，占晚期流產(chǎn)的8%～25%[11]。臨床上主要表現(xiàn)為妊娠中晚期出現(xiàn)無痛性宮口擴張、子宮頸管縮短、羊膜囊膨出、胎膜早破進(jìn)而發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)[12]。

Feigenbaum SL等[13]在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，與非PCOS孕婦相比，PCOS孕婦中新發(fā)CI和流行CI的比例顯著升高。此外多項研究表明，PCOS患者除更易發(fā)生CI以外，PCOS 合并CI的患者發(fā)生晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的概率更高[7,12]?，F(xiàn)對近幾年P(guān)COS疾病狀態(tài)、CI潛在誘發(fā)因素及兩者之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期實現(xiàn)PCOS患者CI的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療，從而改善不良妊娠結(jié)局。

2 多囊卵巢綜合征患者發(fā)生宮頸機能不全的高危因素

2.1 高雄激素

性激素類固醇水平(包括雄激素)會隨著正常懷孕而逐漸增加。女性合成的主要雄激素是脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulphate,DHEAS)、雄烯二酮(androstenedione,A4)、睪丸激素和二氫睪丸酮(dihydrotestosterone,DHT)[5]。研究認(rèn)為高雄激素可以通過增強宮頸膠原酶活性和減少原纖維膠原組織來影響子宮頸重塑誘發(fā)CI。具體機制可能為宮頸內(nèi)膠原纖維數(shù)量減少后，膠原纖維方向和分布發(fā)生變化，使宮頸發(fā)生重構(gòu)(包括軟化、成熟、擴張、產(chǎn)后宮頸修復(fù)),引起宮頸提前成熟，誘發(fā)CI，導(dǎo)致晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[10]。Maymon E等[14]發(fā)現(xiàn)DHEAS增加膠原酶活性的作用機制是間接的，可能是通過DHEAS刺激的蛋白水解酶誘發(fā)的中性粒細(xì)胞分泌作用介導(dǎo)的。分娩啟動時，DHEAS 引起細(xì)胞因子 IL-8 募集并刺激嗜中性粒細(xì)胞分泌蛋白水解酶來加速膠原纖維的溶解，使其增長速度慢于溶解速度，促進(jìn)宮頸重構(gòu)。此外，高水平的DHEAS可促進(jìn)母體血清 E2合成，同時由IL-1、血小板活化因子、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的機械拉伸和遷移誘導(dǎo)，使妊娠中晚期宮頸提前成熟[12]。

雄激素受體也參與介導(dǎo)了宮頸重塑過程，子宮肌層及宮頸上都有雄激素效應(yīng)受體，DHT預(yù)處理的妊娠大鼠出現(xiàn)膠原纖維組織減少，宮頸抵抗力降低和蛋白聚糖合成的降低[15]。雄激素對動脈壁中存在的特定受體介導(dǎo)的血管組織具有直接的血管收縮作用，并且在纖維化過程中部分由平滑肌細(xì)胞中雄激素依賴性膠原和彈性蛋白沉積介導(dǎo)。通過子宮壁上的特異性受體，增加子宮血流阻力，不利于血液對肌層的灌注，從而影響子宮內(nèi)膜、子宮、宮頸的生長發(fā)育，導(dǎo)致CI[16]。此外，雄激素受體的激活可誘導(dǎo)透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)生成，大分子量HA可增加組織粘彈性致使宮頸早熟,而低分子量HA具有促炎癥作用,會對宮頸組織造成損傷，從而誘發(fā)CI[17]。

高雄激素血癥在PCOS孕婦中仍持續(xù)存在[12]。研究表明，患有PCOS的女性比健康女性具有更高的雄激素水平，其早產(chǎn)風(fēng)險比未患PCOS的女性高約6%[18]。PCOS患者的高雄激素血癥致使卵泡停滯在生長階段，卵泡成熟和優(yōu)勢化機制受到抑制，破壞正常周期 E2主導(dǎo)的分泌模式。持續(xù)無排卵或排卵不規(guī)則狀態(tài)使體內(nèi)雌激素周期性變化受阻，長期處于低水平的雌激素狀態(tài)，影響青春期子宮的繼續(xù)發(fā)育，使 PCOS 成年女性子宮發(fā)育偏小，或影響宮頸正常發(fā)育，進(jìn)而增加妊娠婦女CI的發(fā)生風(fēng)險[19]。

盡管雄激素與女性健康的影響方面已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，但是對于合并多囊卵巢狀態(tài)妊娠的婦女，宮頸重塑方面的相關(guān)作用機制仍不太明確，進(jìn)一步了解其作用將有助于管理可能危及生命的母親和胎兒并發(fā)癥。

2.2 排卵障礙

多數(shù)合并CI 的PCOS 患者自青春期伊始就可能存在更為顯著的排卵障礙。排卵障礙多呈現(xiàn)出黃體生成素(luteinizing hormone,LH)脈沖頻率增加和卵泡刺激素釋放減少狀態(tài)。PCOS合并CI患者的血清LH水平明顯增高，持續(xù)的高LH水平使卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生的雄激素增加，加重性激素反饋機制障礙[12]。DHEA激活的雄激素受體直接導(dǎo)致C型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide,CNP)與利鈉肽受體 2(natriuretic peptide receptor 2,NPR 2)轉(zhuǎn)錄的增加，CNP/NPR2 系統(tǒng)通過阻滯減數(shù)分裂的進(jìn)展，加重卵泡發(fā)育不全及排卵異常，阻礙激素的周期變化，影響生殖器發(fā)育進(jìn)而導(dǎo)致CI[20]。而且排卵障礙可導(dǎo)致卵巢中孕激素水平下降誘發(fā)宮頸過早成熟。研究證實服用孕激素拮抗劑時，會導(dǎo)致宮頸過早成熟和早產(chǎn)[17]。

2.3 子宮體積、宮頸長徑

子宮發(fā)育良好對妊娠及分娩具有重要作用。發(fā)育成熟的子宮可適應(yīng)受精卵的著床及胎盤深部的血管重塑，胎兒的生長需要子宮肌層、子宮內(nèi)膜、宮頸協(xié)調(diào)發(fā)育[21]。豐富的血液灌注、周期性的性激素作用是子宮及宮頸正常發(fā)育的必要條件[19]。

大多數(shù)PCOS患者子宮發(fā)育不成熟[22]，PCOS青少年患者的子宮體積均小于同齡健康人，子宮體發(fā)育異常會影響子宮頸的發(fā)育。PCOS 患者月經(jīng)不規(guī)則、肥胖、高雄激素血癥和代謝綜合征等混雜因素會以不同方式影響子宮生物物理學(xué)上的成熟。其一，PCOS 患者月經(jīng)周期不規(guī)則，子宮及宮頸缺乏規(guī)律月經(jīng)周期對自身器官的預(yù)處理。這種預(yù)處理主要是在沒有懷孕的情況下開始蛻膜化并保護(hù)子宮組織免受嚴(yán)重的高炎癥和深部胎盤相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且能夠降低子宮內(nèi)膜的孕激素抵抗及炎性反應(yīng)[19]。缺乏這種預(yù)處理，子宮、宮頸不能免受炎癥級聯(lián)反應(yīng)刺激，使子宮、宮頸發(fā)育不全的風(fēng)險增加。其二，PCOS 患者長期的不排卵以及體內(nèi)低雌激素水平影響子宮及宮頸的正常發(fā)育。主要是因為雌激素能夠促進(jìn)子宮肌細(xì)胞的增生和肥大，使肌層增厚，增進(jìn)血運，促使和維持子宮發(fā)育。

Taghizadeh S等[23]在體外受精-胚胎移植術(shù)助孕人群中回顧性分析發(fā)現(xiàn)子宮長徑小于 6.0 cm的患者更容易發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)。吳耀球等[12]學(xué)者認(rèn)為子宮平均長徑<4 cm更傾向于CI高發(fā)。盡管對于子宮徑線的具體數(shù)值仍然存在一定爭議，但過短的子宮徑線可增加CI的發(fā)病率已成為共識。

2.4 炎癥因子

多數(shù)PCOS患者處于一種慢性低度炎癥的狀態(tài)[23]，這與IR、內(nèi)臟脂肪增多、雄激素過多癥有著復(fù)雜的聯(lián)系。PCOS患者的IR、高血壓、低炎癥狀態(tài)通過線粒體、信使RNA突變和線粒體功能障礙機制相互影響[24]。PCOS患者體內(nèi)IL-10、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平較正常水平明顯增高[25]。炎癥的激活增加了前列腺素的合成，前列腺素可刺激子宮肌層收縮或促進(jìn)基質(zhì)蛋白酶的活性，導(dǎo)致ECM重構(gòu)、宮頸成熟或胎膜早破。相關(guān)研究報道炎性細(xì)胞因子，如TNF-α 、IL-6等可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中前列腺素和金屬蛋白酶的合成和釋放，促進(jìn)基質(zhì)蛋白酶活性，降低宮頸膠原蛋白濃度，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，刺激宮頸軟化，誘導(dǎo)CI的發(fā)生[16]。這些發(fā)現(xiàn)使得考慮炎癥狀態(tài)與CI之間存在一定相關(guān)性變得合理。

分娩過程被認(rèn)為是一個炎癥過程。妊娠期宮頸成熟的過程中，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞發(fā)揮重要作用[17]，免疫細(xì)胞滲入宮頸，發(fā)生顯著的促炎癥反應(yīng)、前列腺素-環(huán)氧合酶-過氧化物合酶2表達(dá)增加和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallaproteinases,MMPs)的釋放降解和ECM重塑，導(dǎo)致宮頸過早成熟。但是，足月成熟宮頸未見明顯免疫細(xì)胞激活現(xiàn)象，有學(xué)者認(rèn)為宮頸的生理性成熟不是由炎癥級聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)的。喻盈等[26]在患有PCOS的成年女性的卵泡液中檢測到了MMP-9循環(huán)濃度升高。MMP-9是一種鋅結(jié)合蛋白水解酶，起源于各種炎癥細(xì)胞，但主要起源于嗜中性粒細(xì)胞，主要參與ECM的重塑過程，其循環(huán)濃度升高可能與PCOS的病理生理有關(guān)。在卵巢組織內(nèi)，MMPs參與卵泡發(fā)育和排卵過程，高濃度的MMP-9可能導(dǎo)致卵巢ECM重塑異常，影響子宮、宮頸正常發(fā)育。同時，MMP作為急性期反應(yīng)物，可增加炎癥反應(yīng)，PCOS患者的慢性低度炎癥狀態(tài)會刺激其產(chǎn)生的因子，包括氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。此外，有研究證實在孕周<32周的CI孕婦，羊水中高水平C3a顯著增加自發(fā)性流產(chǎn)或早產(chǎn)風(fēng)險，認(rèn)為羊水中補體激活可調(diào)節(jié)宿主的感染和炎癥反應(yīng),增加CI的發(fā)生[27]。這些炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答不加以控制將導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷。

2.5 輔助生殖技術(shù)

PCOS患者作為輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)主要對象之一，其妊娠結(jié)局在臨床上受到了廣泛重視。有研究報道ART助孕妊娠患者發(fā)生CI的風(fēng)險高于自然妊娠婦女，包括孕前已經(jīng)確診的CI及妊娠狀態(tài)下影像學(xué)確診的CI[28]。Feigenbaum SL等[13]發(fā)現(xiàn)單胎PCOS患者中CI的發(fā)生率顯著高于正常孕婦,可能是因為57.8%患者通過ART助孕，這與吳耀球等[12]的研究一致。

其原因可能與PCOS自身疾病的生理病理狀態(tài)以及檢查、治療過程中經(jīng)歷多次宮腔操作及促性腺激素藥物的使用相關(guān)。國內(nèi)柏宏偉等[29]認(rèn)為ART進(jìn)行的多次宮頸操作是導(dǎo)致其發(fā)生CI的一個因素，但是該結(jié)果缺乏大樣本量的支持，仍需更多數(shù)據(jù)證實。孕前接受宮腔鏡操作，操作過程中機械擴張可導(dǎo)致宮頸損傷，降低妊娠期間宮頸強度。主要機制為伴隨宮頸過度拉伸，宮頸表面膠原雜交肽水平降低，加重宮頸損傷[30]。

Feigenbaum SL等[13]發(fā)現(xiàn)外源性促性腺激素類藥物的應(yīng)用對宮頸功能存在一定影響，PCOS合并CI 孕婦使用促性腺激素藥物比例較單純PCOS患者顯著增高。Dickey RP[31]等在研究中發(fā)現(xiàn)輔助生殖藥物中克羅米芬的使用可能通過延長雌激素受體耗竭時間，使15%～50%的患者宮頸黏膜不良，增加CI的發(fā)病率。也有研究表明在雙胎妊娠的孕婦當(dāng)中，采用ART受孕婦女發(fā)生CI的概率高于自然受孕[32]?？紤]可能是因為在促排卵階段或移植階段使用大量的激素導(dǎo)致宮頸的“過早熟”，但這一研究結(jié)果仍需大量前瞻性研究證明。伴隨著ART助孕患者大量雌激素類藥物的使用，可加重患者的高凝狀態(tài)，刺激炎癥早期反應(yīng)，激活凝血酶調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。同時，凝血酶還可以增加MMPs的表達(dá)，導(dǎo)致宮頸過早成熟。而且，己烯雌酚可通過胎盤達(dá)到胎兒體內(nèi)，影響宮頸膠原纖維的構(gòu)成。服用己烯雌酚的孕婦生育的女嬰將來發(fā)生CI的概率明顯增高[33]。

與健康孕婦相比，由于輔助生殖等干預(yù)措施的使用增加，PCOS患者CI發(fā)生率顯著增加。這就需要我們在臨床工作中嚴(yán)格掌握臨床操作規(guī)范，盡量避免因主觀操作所致宮頸組織結(jié)構(gòu)受損，提高保護(hù)宮頸組織結(jié)構(gòu)功能完整的意識，對ART助孕患者做到孕期嚴(yán)密監(jiān)測、CI早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)方式合理選擇。

2.6 胰島素抵抗

IR是PCOS患者的基本病理特征，較高濃度的胰島素可使雄激素水平升高，影響受精和植入[34-35]。王磊等[34]發(fā)現(xiàn)存在 IR 的孕婦發(fā)病孕周早和終止孕周早，早孕期已出現(xiàn)宮頸功能障礙。IR發(fā)生CI可能通過加重PCOS患者的病情致使宮頸組織損傷。其一，IR出現(xiàn)的高胰島素水平可誘發(fā)免疫炎癥和血液高凝[36]，加重PCOS的炎癥狀態(tài)，通過多因素作用發(fā)生CI；其二，IR也可能導(dǎo)致糖代謝紊亂影響ECM的構(gòu)成，進(jìn)而直接導(dǎo)致CI；其三，高胰島素可促使雄激素合成增多，當(dāng)PCOS患者存在IR或高雄激素血癥時，會使PCOS患者CI的發(fā)病孕周及分娩孕周更早，增加不良預(yù)后。但I(xiàn)R誘發(fā)CI的內(nèi)在聯(lián)系機理尚不明確。對于PCOS存在IR的孕婦，需要在更早孕周就開始監(jiān)測宮頸長度并增加監(jiān)測頻率，以達(dá)到早期診斷和早期治療CI的目的，盡可能避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

2.7 種族因素

盡管種族因素在PCOS及CI中的作用機制尚未明確，但普遍研究發(fā)現(xiàn)PCOS女性中發(fā)生CI的頻率高于預(yù)期，特別是在南亞和黑人婦女中，可能與其種族更傾向患有IR和2型糖尿病有關(guān)[37]。Wm W[38]等研究顯示，與白人相比，黑人女性患 CI的概率更高，這可能與黑人女性流產(chǎn)/早產(chǎn)的發(fā)生率顯著升高有關(guān)，控制一些潛在混雜因素后，這一人群中黑人女性被診斷為 CI 的概率是白人女性的 3 倍。Feigenbaum SL等[13]得出了南亞洲及黑人PCOS婦女CI 發(fā)生率更高的結(jié)論。但是，目前有關(guān)PCOS與CI各自特異性致病基因及共同的遺傳致病性基因研究較少，這些種族相似論為后續(xù)研究兩者相關(guān)性提出了理論依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，PCOS患者無論妊娠與否更容易發(fā)生CI。近年來研究發(fā)現(xiàn)高雄激素水平、子宮體積、炎癥狀態(tài)、ART、IR及種族因素可能是PCOS患者發(fā)生CI的高危因素。但是現(xiàn)存關(guān)于兩者共患病例的病因分析較少，且多為臨床數(shù)據(jù)分析，還不能很好地建立PCOS患者合并CI高危因素的篩查模型，致病機制也尚未完全明確。這將是我們未來的研究方向。但是，這提示在臨床管理中對于有以上高危因素的PCOS患者要提高警惕，對于青春期及孕前 PCOS 女性應(yīng)及早進(jìn)行高雄激素血癥治療，降低血清雄激素水平，維持正常生殖系統(tǒng)功能的運轉(zhuǎn)；對于妊娠合并PCOS患者應(yīng)加強妊娠期管理，定期監(jiān)測宮頸長度，加強CI的早期診斷及早期治療，及時改善不良妊娠結(jié)局。