淺述肺動脈栓塞栓子來源

周琪 張筱晨 孟曉菲 張清潭

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，濱州 256600

肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支而引起肺循環(huán)和右心功能障礙的臨床綜合征［1］。呼吸困難、胸痛及咯血是其典型癥狀。肺栓塞是繼急性心肌梗死和中風(fēng)之后，西方國家第3大常見的心血管病死亡原因［2］。我國關(guān)于肺栓塞的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)較少，在美國，每年有50～60萬人患有肺栓塞，其年發(fā)病率約1‰～2‰［3］，每年至少有10萬人死于肺栓塞［2］。對于急性肺栓塞患者，如果沒有及時發(fā)現(xiàn)病因并明確診斷，將嚴(yán)重影響患者生命健康，但肺栓塞作為一種常見的高病死率疾病，其病因復(fù)雜，病情進(jìn)展迅速，盡早診斷和治療對臨床醫(yī)師極具挑戰(zhàn)性。本文綜合近幾年P(guān)ubMed及知網(wǎng)上已發(fā)表文獻(xiàn)，對肺栓塞的栓子來源及病理生理進(jìn)行整合闡述。

血栓性栓塞

肺血栓栓塞是肺栓塞的主要類型，尸檢結(jié)果顯示，肺栓塞栓子類型中血栓性栓子占71.33%［4］。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肺血栓栓塞來源于靜脈系統(tǒng)，近些年來，原位肺動脈血栓這一概念逐漸受到臨床醫(yī)師的重視［5］。

1、靜脈來源血栓

全身各個部位的靜脈系統(tǒng)及右心腔的栓子都可導(dǎo)致肺栓塞，其中下肢深靜脈為栓子主要來源，van Langevelde等［6］對428例肺栓塞患者進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)70.6%的患者合并下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），其中51.3%的患者左下肢受累，39.4%的患者右下肢受累，9.3%的患者雙下肢受累。楊鶴等［7］通過分析43例經(jīng)尸體解剖確診肺栓塞患者的病理及臨床資料，發(fā)現(xiàn)33.3%的患者栓子來源于下肢深靜脈，27.9%來源于盆腔靜脈血栓，26.2%來源于腹腔靜脈血栓，4.7%來源于右心血栓，2.3%來源于上肢深靜脈血栓，4.7%未發(fā)現(xiàn)血栓來源，其中左右肺動脈干以上的栓塞66.7%來源于雙下肢深靜脈。

急性肺栓塞引起的右心室衰竭是患者死亡的主要原因。當(dāng)血栓栓塞引起肺血管床面積減少25%～30%時，肺動脈壓開始升高，同時，血栓素A2、5-羥色胺等物質(zhì)釋放及缺氧引起血管收縮，這導(dǎo)致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增加，PVR的突然增加使右心室后負(fù)荷增加，通過Frank-Starling機(jī)制改變右心室心肌收縮性，從而增加肺動脈壓，改善了阻塞肺血管床的血流，但機(jī)體這種適應(yīng)能力有限，由于右心室室壁較薄，急性肺栓塞時右心室最大能維持40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的肺動脈壓［1，8］。急性右心室擴(kuò)張通過心室間相互依賴性使左心室舒張順應(yīng)性顯著降低，左室充盈受阻，導(dǎo)致心輸出量及動脈血壓下降，這會快速引起心源性休克和死亡［9］。此外，全身性低血壓及右心室壓力增高會減少右冠狀動脈血流，導(dǎo)致右心室缺血［10］。

肺栓塞最普遍的癥狀來自于氣體交換的改變，栓子阻塞一個或多個肺動脈，血流再分配到非閉塞的血管，這導(dǎo)致通氣/血流（V/Q）異常，包括栓塞區(qū)域V/Q值增高及非栓塞區(qū)V/Q值降低，從而引起氣體交換受損、低碳酸血癥及低氧血癥［11］。低心輸出量和高組織代謝需求增加了器官和組織的血氧攝取率，極度不飽和的血液通過低V/Q的非栓塞區(qū)時不能充分獲得氧，這也導(dǎo)致了機(jī)體缺氧［12］。

2、原位肺動脈血栓

既往認(rèn)為DVT脫落阻塞肺動脈是肺血栓栓塞癥的主要發(fā)病機(jī)制，近年來，越來越多的證據(jù)顯示，在沒有DVT的肺動脈內(nèi)也可能產(chǎn)生新生血栓，我們稱之為原位肺動脈血栓。Brown等［13］通過建立小鼠鈍性胸外傷模型，發(fā)現(xiàn)肺動脈新生血栓以纖維蛋白和CD41陽性嗜酸性蛋白物質(zhì)偏心聚集的形式出現(xiàn)。Velmahos等［14］對46例患有肺栓塞的創(chuàng)傷患者進(jìn)行回顧性研究，其中僅有15%的患者合并有DVT。Van Gent等［15］的研究與之相似，其回顧性分析了11 330例創(chuàng)傷患者的臨床資料，其中2 881例患者接受了下肢彩超監(jiān)測，31例肺栓塞患者被納入研究，發(fā)現(xiàn)只有12例肺栓塞患者合并有DVT，有人認(rèn)為這可能是由于DVT完全脫落引起，但12例肺栓塞+DVT患者中發(fā)現(xiàn)10例患者有下肢深靜脈殘余血栓，這說明在大多數(shù)情況下血栓只是部分脫落阻塞肺動脈。有研究表明，原位肺動脈血栓常見于艾森曼格綜合征患者，與高齡、雙心室功能不全、肺動脈擴(kuò)張及肺血流速度降低有關(guān)［16］。另有研究指出，在韓國，肺結(jié)核破壞、肺切除后的肺動脈殘端及腫瘤的腫塊效應(yīng)是原位肺動脈血栓患者的基礎(chǔ)疾病［5］。

對于結(jié)構(gòu)及功能完整的血管內(nèi)皮細(xì)胞，其具有抗凝血及促凝血的雙重機(jī)制［17］。具體來說，內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放一氧化氮、前列環(huán)素I2等物質(zhì)產(chǎn)生舒張血管及抑制血小板聚集的作用，內(nèi)皮細(xì)胞還能產(chǎn)生血栓調(diào)節(jié)蛋白并激活抗凝因子蛋白C以維持抗凝。此外，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)硫酸乙酰肝素和組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI），分別提高抗凝血酶Ⅲ和纖溶因子的活性［18］。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時，其提供血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）和組織因子（tissue factor，TF），在膠原和成纖維細(xì)胞的內(nèi)皮下區(qū)域表達(dá)，并在血管壁損傷時暴露于血液中，由vWF的受體結(jié)合誘導(dǎo)血小板聚集，TF與循環(huán)中凝血因子Ⅶ結(jié)合，從而啟動外源性凝血途徑，引起肺動脈局部血栓形成［19］。

炎癥和缺氧可刺激血栓形成。炎癥可激活內(nèi)皮細(xì)胞，活化的內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種因子，在血管活性因子的分泌過程中，Rho激酶系統(tǒng)的過度和持續(xù)激活在活性氧的產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的作用，活性氧的過度產(chǎn)生（氧化應(yīng)激）會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增強(qiáng)黏附分子的表達(dá)，并激活血小板和凝血系統(tǒng)，從而形成血栓［20］。缺氧可誘導(dǎo)促血栓形成因子（如纖溶酶原激活物抑制劑-1）的表達(dá)，這一過程通過缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄來實現(xiàn)；同時，缺氧也可以通過誘導(dǎo)促炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素（IL）-1間接調(diào)節(jié)血栓形成［21］。

非血栓性肺栓塞

非血栓性肺栓塞較血栓性肺栓塞少見，癥狀和體征（如呼吸困難、胸痛等）特異性低，影像表現(xiàn)常與血栓性肺栓塞難以鑒別，臨床中常被忽視，其診斷也對臨床醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)。非血栓性肺栓塞栓子來源主要包括生物源性（羊水、脂肪、腫瘤、細(xì)菌、真菌等）和非生物源性（氣體、骨水泥、硅膠等）。

1、羊水栓塞（amniotic fluid embolism，AFE）

AFE是指羊水中的有形物質(zhì)和促凝物質(zhì)進(jìn)入母體血液循環(huán)引起急性肺栓塞，AFE是產(chǎn)科最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率和病死率在各國差異較大，據(jù)估計，AFE的發(fā)病率1/8 000～1/80 000，其病死率27%～60%［22］。AFE的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，除了羊水引起的機(jī)械性梗阻外，可能與羊水引起的免疫風(fēng)暴有關(guān)。當(dāng)羊水進(jìn)入母體循環(huán)時，免疫系統(tǒng)可由病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）觸發(fā)。PAMPs或DAMPs可能通過模式識別受體信號通路、過敏反應(yīng)或補體途徑激活敏感個體的母體免疫反應(yīng)，大量的炎癥介質(zhì)在短時間內(nèi)釋放，導(dǎo)致全身性血管痙攣、毛細(xì)血管滲漏、彌散性血管內(nèi)凝血，甚至呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭［23］。

2、脂肪栓塞

脂肪栓塞是脂滴進(jìn)入血液循環(huán)阻塞小血管所致，常見于外傷后［24］。關(guān)于脂肪栓塞的病理生理目前有2個理論。第1個理論是機(jī)械理論，脂滴是由骨折的骨骼或脂肪組織中的脂肪細(xì)胞被破壞而釋放出來的。這些脂滴進(jìn)入受傷部位附近的撕裂靜脈，然后被輸送到肺血管床，大的脂滴導(dǎo)致機(jī)械性阻塞，作為栓子被困在肺部毛細(xì)血管中。較小的脂滴（7～10μm）可能通過肺毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致栓塞到大腦、腎臟、皮膚或視網(wǎng)膜。大的脂滴也可能通過預(yù)先存在的肺部毛細(xì)血管前分流和病理性靜脈-動脈通路（如卵圓孔）進(jìn)入體循環(huán)［25］。第2個理論是生物化學(xué)理論，它與機(jī)械理論并不排斥，這一理論有助于解釋部分患者癥狀的延遲出現(xiàn)。骨髓脂肪栓塞到肺部導(dǎo)致局部釋放脂肪酶，將脂肪分解為游離脂肪酸和甘油，游離脂肪酸對內(nèi)皮細(xì)胞有毒性，導(dǎo)致血管性水腫和出血。這些情況會釋放促炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α、IL-1和IL-6，可引起急性呼吸窘迫綜合征。此外，骨髓脂肪有促凝作用，在血液循環(huán)中，它很快被血小板和纖維蛋白覆蓋，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)［26］。

3、腫瘤栓塞

腫瘤栓塞被分為3種類型，Ⅰ型腫瘤栓塞為“真”腫瘤栓塞，起源于通過血液傳播的遠(yuǎn)處原發(fā)腫瘤，它與血源性轉(zhuǎn)移不同，因為它通常不侵犯血管壁；Ⅱ型腫瘤栓塞是由于腫瘤生長到肺動脈（如腎細(xì)胞癌）。Ⅲ型腫瘤栓塞指局部腫瘤細(xì)胞浸潤和阻塞肺血管，無論是原發(fā)性肺癌還是轉(zhuǎn)移性腫瘤［27］。腫瘤栓塞的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)凝血級聯(lián)反應(yīng)，血管閉塞常是由于血栓和腫瘤細(xì)胞混合性栓塞導(dǎo)致［28］。由于影響血管生成、細(xì)胞凋亡和炎癥的信號通路相互作用，惡性腫瘤細(xì)胞在肺部的最終結(jié)果是轉(zhuǎn)移、淋巴管浸潤、形成肺動脈高壓或細(xì)胞清除［29］。

4、膿毒性肺栓塞（septic pulmonary embolism，SPE）

SPE是指含有病原體（細(xì)菌、真菌或寄生蟲）的栓子栓塞到肺動脈，引起肺栓塞和局灶性肺膿腫。其中，金黃色葡萄球菌是最常見的病原體［30］。SPE常見原因有三尖瓣感染性心內(nèi)膜炎、牙周膿腫、中心靜脈導(dǎo)管感染、化膿性血栓性靜脈炎（包括Lemierre綜合征）、靜脈藥物濫用以及皮膚和軟組織感染［31］。肺外局部感染可導(dǎo)致微生物（通常是細(xì)菌）移位到靜脈系統(tǒng)，毒素和炎癥介質(zhì)對內(nèi)皮細(xì)胞的損害，以及微生物直接產(chǎn)生的致血栓毒素最終導(dǎo)致血栓形成［32］。纖維蛋白和血小板基質(zhì)是微生物理想的增殖場所，當(dāng)其內(nèi)容物排入肺循環(huán)時，可導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性感染。特別應(yīng)注意的是金黃色葡萄球菌，它可以產(chǎn)生殺白細(xì)胞素和凝固酶，通過間接的炎癥機(jī)制，表現(xiàn)出血栓形成效應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致膿毒性肺栓塞［32］。

5、氣體栓塞

氣體栓塞是由于創(chuàng)傷、各種有創(chuàng)性診療活動或減壓病而導(dǎo)致氣體進(jìn)入靜脈系統(tǒng)，大量氣體進(jìn)入肺動脈導(dǎo)致肺動脈機(jī)械性阻塞、肺動脈高壓、右心室阻力增加、靜脈回流減弱、心輸出量減少，嚴(yán)重時會導(dǎo)致心力衰竭［33］。氣體進(jìn)入的速度和量決定了癥狀的嚴(yán)重程度，估計其最低致死量300～500 ml［34］。此外，發(fā)生氣體栓塞時肺部毛細(xì)血管床中被激活的中性粒細(xì)胞釋放血栓素和白三烯，增加氣道阻力和肺泡毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致肺水腫和肺泡塌陷［35］。如果患者存在房間隔缺損、卵圓孔未閉或肺內(nèi)分流等情況，靜脈系統(tǒng)內(nèi)氣體栓子可能會進(jìn)入動脈系統(tǒng)導(dǎo)致反常栓塞，這可能會引起腦栓塞。動脈循環(huán)中的空氣可以形成微氣泡，破壞微血管循環(huán)，觸發(fā)纖溶酶原激活物抑制物的釋放，并誘導(dǎo)血小板聚集［36］。這些變化可能觸發(fā)細(xì)胞因子（如IL-1和腫瘤壞死因子）的釋放，導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)損傷、微血管血栓形成、器官缺血和多器官衰竭［37］。

6、異物栓塞

異物栓塞在臨床工作中并不多見，在文獻(xiàn)資料里常以病例報道的形式出現(xiàn)。骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯）常用于椎體成形術(shù)，Venmans等［38］對299例椎體壓縮性骨折患者532次椎體成形術(shù)治療進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)肺骨水泥栓塞的發(fā)生率約2.1%，其中發(fā)生骨水泥栓塞的患者并無明顯癥狀。近些年來，液態(tài)硅膠越來越多被用于醫(yī)療美容，常見的注射部位包括乳房和臀部，其也可經(jīng)靜脈系統(tǒng)到達(dá)肺動脈引起機(jī)械性阻塞，硅膠栓塞的臨床表現(xiàn)及病理生理與脂肪栓塞相似［39］。前列腺近距離治療是前列腺癌患者的一種有效治療方法，在影像引導(dǎo)下，放射性粒子被放置在前列腺及其周圍組織中，這些放射性粒子可以通過前列腺周圍的靜脈叢遷移到下腔靜脈和肺部，患者通常沒有明顯癥狀［40］。一些吸毒者將口服藥物片劑碾碎溶于水中用于靜脈注射，其中不溶性顆粒如滑石粉、淀粉、纖維素等會損傷肺毛細(xì)血管，除了引起機(jī)械性阻塞外，還會引起肺部異物肉芽腫［41］。

肺栓塞是常見且嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，對臨床醫(yī)師來說，及早明確診斷依然存在難度。肺栓塞的栓子來源包括血栓性和非血栓性。本文通過描述肺栓塞的栓子來源及病理生理，以期為早期干預(yù)肺栓塞發(fā)生提供可能的線索和依據(jù)。