多種厭氧菌感染致肺膿腫1例的藥物治療方案分析

吳婷婷 宋曉波 張昱 張艷麗

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌）藥劑科，上海 201600；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌）呼吸與危重病學(xué)科，上海 201600

肺膿腫是由病原微生物引起的肺組織化膿性壞死灶及空洞性改變，臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰和胸痛等，引起肺膿腫的常見致病菌有金黃色葡萄球菌、腸桿菌科、厭氧菌等［1］。但在臨床的實際工作中由于實行符合標(biāo)準(zhǔn)的厭氧菌培養(yǎng)困難重重，以及缺乏現(xiàn)成可靠的培養(yǎng)技術(shù)等原因，厭氧菌臨床檢出率較低。本文通過臨床藥師參與1例多種厭氧菌混合感染致肺膿腫患者的臨床診療過程，討論并分析多種厭氧菌并存時的抗感染治療方案調(diào)整，總結(jié)抗感染經(jīng)驗，以期為臨床類似患者的用藥方案制定提供參考。

病例資料

患者，男性，72歲，因間斷發(fā)熱1月余伴咳嗽、痰血于2022年2月28日入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌）?；颊咦栽V近1月余有間斷發(fā)熱，體溫最高達39℃，伴陣發(fā)性咳嗽、咳白粘痰及活動后胸悶氣促等癥狀，2月24日至外院就診，查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）16.69×109/L、中性粒細胞%（N%）87.4%、C-反應(yīng)蛋白（CRP）15 mg/L。胸部CT提示左肺上葉感染伴空洞形成；右肺中葉結(jié)節(jié)；主動脈硬化。醫(yī)囑予0.9%生理鹽水100 ml+頭孢美唑2.0 g靜脈滴注，每天2次，抗感染治療4 d后癥狀未見好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)痰中帶血，痰色為鮮紅色，每日十余口，為進一步診治，擬“肺部感染”收住院?；颊吒哐獕翰∈?0余年，左旋氨氯地平治療中；慢性腎炎10余年，中藥治療中；高尿酸血癥2年，苯溴馬隆治療中。入院體格檢查：體溫38.9℃，心率89次/min，呼吸23次/min，血壓165/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清，呼吸稍促，兩肺叩診清音，左肺呼吸音偏低，未聞及干濕啰音，其他無特殊。入院診斷：肺膿腫伴有肺炎、高血壓3級很高危、慢性腎炎、高尿酸血癥。

抗感染治療過程

患者2月28日入院后，醫(yī)囑予以鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g靜脈推注，每天1次，抗感染治療；鹽酸氨溴索膠囊30 mg口服，每天3次，對癥處理；左旋氨氯地平片2.5 mg口服，每天1次，降壓治療。3月1日：患者高熱，體溫最高達39.2℃，咳嗽咳痰氣促較前好轉(zhuǎn)，血常規(guī)WBC 25.62×109/L、N% 88.6%、CRP 128.72 mg/L；降鈣素原（PCT）2.56 μg/L；白細胞介素6（IL-6）294.7 pg/ml；生化檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）9.9 IU/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）22.6 IU/L；肌酐（Cr）123 μmol/L；腎小球濾過率（GFR CKD-EPI）50.21 ml/min；免疫報告：肺炎支原體/衣原體（-），血結(jié)核抗體免疫球蛋白M（IgM）（-）、IgG（-）。醫(yī)囑在莫西沙星0.4 g靜脈滴注，每天1次，抗感染基礎(chǔ)上加用注射用哌拉西林他唑巴坦4.5 g靜脈滴注，8 h/次。

3月3日：患者體溫最高達39.2℃，有明顯咳嗽咳痰，血常規(guī)WBC 17.62×109/L、N% 83.2%、CRP 92.62 mg/L；PCT 1.05μg/L，患者感染指標(biāo)較前下降，繼續(xù)目前方案抗感染治療；同時真菌葡聚糖（G試驗）、曲霉半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）結(jié)果回報均為陰性。3月5日：患者體溫最高達38.2℃，仍有咳嗽咳痰，當(dāng)日行支氣管鏡檢查顯示雙側(cè)支氣管炎性改變，左側(cè)為著；送灌洗液培養(yǎng)，灌洗液宏基因組二代測序（mNGS）。3月7日：患者體溫最高達38.0℃，仍有咳嗽咳痰，患者補充主訴：近期有反復(fù)的牙齦腫痛；血常規(guī)WBC 17.65×109/L、N%87.3%、CRP 28.33 mg/L；PCT 0.26μg/L，IL-6 43.63 pg/ml，血培養(yǎng)、灌洗液微生物培養(yǎng)結(jié)果回報均為陰性。灌洗液mNGS結(jié)果回報：牙髓卟啉單胞菌（序列數(shù)：225），解肝素擬桿菌（序列數(shù)：113），齒垢密螺旋體（序列數(shù)：7），中間普雷沃氏菌（序列數(shù)：9），齦溝產(chǎn)線菌（序列數(shù)：10），短真桿菌（序列數(shù)：47）。停用哌拉西林他唑巴坦和莫西沙星，更換為美羅培南0.5 g靜脈推注，8 h/次。

3月10日：患者體溫仍高于正常值，最高為37.8℃，有咳嗽咳痰；血常規(guī)WBC 13.23×109/L、N%83.3%、CRP 27.18 mg/L；PCT 0.26μg/L，IL-6 43.63 pg/ml，臨床藥師結(jié)合患者臨床癥狀、實驗室指標(biāo)、mNGS結(jié)果及用藥史，與醫(yī)師共同討論，建議該患者在美羅培南基礎(chǔ)上加用甲硝唑0.5 g靜脈滴注，12 h/次，醫(yī)師采納意見。

3月14日：患者體溫恢復(fù)正常，稍有咳嗽咳痰、氣促；血常規(guī)WBC 10.08×109/L、N% 74.0%、CRP＜0.499 mg/L；PCT 0.14 μg/L，IL-6 43.63 pg/ml，較前繼續(xù)下降，提示抗感染治療有效，維持目前治療方案。3月18日：患者體溫正常，咳嗽咳痰癥狀不明顯；血常規(guī)WBC 7.18×109/L、N% 69.60%、CRP＜0.499 mg/L；PCT 0.07 μg/L，生化提示ALT 8.28 IU/L、AST 11.63 IU/L；Cr 86.85 μmol/L；提 示 感染 控制。3月21日：患者咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，考慮一般情況穩(wěn)定，故予以出院。出院帶藥：左氧氟沙星片0.5 g口服，每天1次；甲硝唑片0.2 g口服，每天3次；肺力咳合劑15 ml口服，每天3次。

抗感染治療分析

1、初始抗感染治療分析

肺膿腫是由病原微生物引起的肺組織化膿性壞死灶及空洞性改變［2］。臨床表現(xiàn)最初可與肺炎相似，有發(fā)熱、咳嗽、咳痰和胸痛，胸部影像學(xué)可檢測到具有氣液相的后壁空洞［3］。肺膿腫包括原發(fā)性和繼發(fā)性肺膿腫2類。原發(fā)性肺膿腫常由吸入引起，主要病原體為厭氧菌。繼發(fā)性肺膿腫常見致病菌有金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌（如銅綠假單胞菌、腸桿菌等），亦可見隱球菌、軍團菌等［4］。該患者近1月余有反復(fù)間斷發(fā)熱，體溫最高達39℃，伴陣發(fā)性咳嗽、咳白黏痰及活動后胸悶氣促等癥狀，血常規(guī)WBC 16.69×109/L、N%87.4%、CRP 15.00 mg/L。胸部CT提示左肺上葉感染伴空洞形成；右肺中葉結(jié)節(jié)；肺膿腫診斷明確?；颊呒韧橛懈哐獕骸⒙阅I炎、高尿酸血癥等多種疾病，綜合各方因素考慮混合菌感染可能，故初始治療方案給予莫西沙星0.4 g靜脈滴注，每天1次。

莫西沙星系第4代喹諾酮類藥物，通過干擾拓撲異構(gòu)酶Ⅱ和Ⅳ抑制細菌DNA合成起到殺菌的作用，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及衣原體、支原體等不典型致病菌均有較好的抗菌活性［5］。該藥在體內(nèi)分布廣泛，具有較高的肺部組織濃度，綜上，初始抗菌藥物選擇合理。

2、初始抗感染治療無效原因分析

3月1日，莫西沙星抗感染72 h后患者體溫仍明顯高于正常值，體溫最高達39℃，血常規(guī)WBC 25.62×109/L，N%88.6%，CRP 128.72 mg/L；PCT 2.56 μg/L，均較前明顯升高，提示初始抗感染治療方案仍未達臨床預(yù)期，醫(yī)囑在莫西沙星抗感染基礎(chǔ)上聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦擴大抗菌譜、加強抗感染強度；3月7日聯(lián)合方案已使用1周，患者體溫仍高于正常值，體溫最高達38.0℃，伴有咳嗽咳痰，血常規(guī)WBC 17.65×109/L，N% 87.3%，CRP 28.33 mg/L；PCT 0.26 μg/L，IL-6 43.63 pg/ml，依舊明顯高于正常范圍，提示上述抗感染治療無效。

再次評估患者病情及藥物治療方案，分析抗感染無效原因可能為：（1）病情評估不夠，患者是否存在非感染因素可能？后續(xù)治療中臨床醫(yī)師重新評估患者病情予以排查G試驗、GM試驗、風(fēng)濕免疫等指標(biāo)，結(jié)果均未見異常；且患者自入院血常規(guī)感染指標(biāo)一直明顯高于正常值，故基本排除非感染因素可能；（2）目前抗感染治療方案能否覆蓋可能致病菌，是否存在罕見致病菌或耐藥菌可能？初始選用莫西沙星抗感染療效不佳后，醫(yī)囑加用了哌拉西林他唑巴坦，哌拉西林他唑巴坦系青霉素類加酶抑制劑，對常見革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有強大活性，兩者聯(lián)合使用可通過不同作用機制提升抗菌藥物療效，擴大抗菌譜，理論上可有效覆蓋可能致病菌。但臨床療效不佳，耐藥菌及罕見菌不可排除。為進一步明確病原菌，醫(yī)囑建議行支氣管鏡檢查、肺泡灌洗液微生物培養(yǎng)、同時行肺泡灌洗液mNGS［6］。

3、厭氧菌治療方案分析

厭氧菌是廣泛寄居于人體口腔、上呼吸道、腸道、泌尿生殖道的正常菌群或條件致病菌。機體免疫力下降和深部組織損傷是厭氧菌感染的主要原因。鑒于厭氧菌標(biāo)本的采集、運輸、培養(yǎng)條件要求較高，藥敏試驗操作復(fù)雜等原因，臨床微生物實驗室的陽性結(jié)果較少［7-9］。臨床常見抗厭氧菌藥物有β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑、甲硝唑、克林霉素、四環(huán)素、喹諾酮類等。

3月7日患者體溫、細菌感染指標(biāo)仍高于正常值，同時灌洗液mNGS結(jié)果回報為多種厭氧菌混合感染：牙髓卟啉單胞菌（序列數(shù)：225）、解肝素擬桿菌（序列數(shù)：113）、短真桿菌（序列數(shù)：47）、齦溝產(chǎn)線菌（序列數(shù)：10）、中間普雷沃氏菌（序列數(shù)：9），上述細菌均為牙周優(yōu)勢厭氧菌，結(jié)合患者反復(fù)牙齦腫痛病史，考慮該患者口腔厭氧菌下行至肺部導(dǎo)致肺膿腫可能大，再次評價目前抗感染治療方案：在行醫(yī)囑中哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星理論上均可以有效對抗厭氧菌，但實際臨床效果不佳。查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，近年來厭氧菌耐藥率逐年增加，部分革蘭陰性桿菌如擬桿菌、厭氧菌對克林霉素耐藥率＞50%，革蘭陽性球菌對甲硝唑的耐藥率約為30%［10-12］。本例患者以牙周厭氧菌感染為主，相關(guān)文獻報道牙周厭氧菌對大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，耐藥機制如下：產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶；細胞壁外膜對β-內(nèi)酰胺藥物通透性改變；青霉素結(jié)合蛋白的改變［13］。革蘭陰性桿菌中大部分擬桿菌屬有產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的能力，50%的普雷沃菌和20%的卟啉單胞菌也可通過此路徑獲取耐藥［14］。亦有研究顯示：66.9%的菌株普雷沃菌對克林霉素耐藥，＜6%的菌株對甲硝唑耐藥［15-17］。既往所選藥物莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦均有較好的抗厭氧菌作用，但實際臨床效果不佳，考慮與上述耐藥機制有關(guān)。

但盡管如此，大部分厭氧菌對厄他培南、阿莫西林-克拉維酸鉀、甲硝唑仍保持較高敏感性［11，18-19］。《哈里森呼吸病學(xué)與危重癥醫(yī)學(xué)》［4］亦推薦碳青霉烯類、甲硝唑作為厭氧革蘭陰性桿菌的首選治療藥物，故3月10日予以調(diào)整抗感染治療方案：停用哌拉西林他唑巴坦和莫西沙星，更換為美羅培南0.5 g靜脈滴注，8 h/次，增強抗厭氧菌活性，美羅培南使用72 h后評估患者體溫、血常規(guī)各感染指標(biāo)較前下降，提示抗感染有效，但鑒于各項指標(biāo)仍未恢復(fù)至正常范圍，請臨床藥師會診，藥師綜合評估患者病情，建議加用甲硝唑0.5 g靜脈滴注，12 h/次聯(lián)合抗感染治療。本文經(jīng)mNGS獲得的5種菌株中，牙髓卟啉單胞菌、解肝素擬桿菌、普雷沃氏菌系革蘭陰性桿菌，短真桿菌、齦溝產(chǎn)線菌系革蘭陽性球菌，美羅培南系碳青霉烯類藥物，通過抑制細菌細胞壁合成達到殺菌左右，具有抗菌活性強、抗菌譜廣的特點，對革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌多個菌種均有強大的抗菌活性［20］。甲硝唑系硝基咪唑類抗菌藥物，通過抑制細菌脫氧核糖核酸形成干擾細菌繁殖，兩者合用可通過不同機制加強抗菌療效。該患者在美羅培南聯(lián)合甲硝唑治療3 d后，體溫及感染指標(biāo)較前明顯下降，3月21日患者體溫、血常規(guī)各細菌感染指標(biāo)降至正常范圍，各項臨床癥狀好轉(zhuǎn)予以出院。

總 結(jié)

本例報道的1例多種厭氧菌感染導(dǎo)致的肺膿腫患者，雖未得到細菌微生物學(xué)培養(yǎng)證據(jù)，但結(jié)合患者有反復(fù)牙齦腫痛病史以及肺泡灌洗液mNGS結(jié)果可以明確。提示當(dāng)臨床微生物學(xué)培養(yǎng)難以獲得時，mNGS也是一種較好地明確病原菌的手段。在肺膿腫診療過程中，厭氧菌是非常常見的致病菌，該患者初始治療方案已考慮到這一因素，故所選用抗菌藥物均具有厭氧菌的抗菌活性，但實際效果顯示莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦等藥物并未取得較好療效，進而考慮耐藥菌存在可能，經(jīng)調(diào)整抗感染方案，使用美羅培南聯(lián)合甲硝唑聯(lián)合抗感染后癥狀好轉(zhuǎn)出院，提示在實際臨床工作中，應(yīng)關(guān)注耐藥厭氧菌存在可能。