基于“微生物-腸-腦軸”探討糖尿病認(rèn)知功能障礙

謝金洙

云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是現(xiàn)代流行性代謝綜合征、心血管疾病和腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，它的共存狀態(tài)，如氧化應(yīng)激、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、炎癥和糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)，是認(rèn)知功能障礙(cognitive dysfunction，CD)的潛在發(fā)病因素[1]。CD是指由于各種原因誘發(fā)的認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、理解、執(zhí)行等能力下降，可伴有不同程度的精神癥狀[2]。T2DM后期可并發(fā)糖尿病認(rèn)知功能障礙(diabetes cognitive dysfunction，DCD)，其確切病理、生理機(jī)制尚不清楚，但研究表明，微生物群及其代謝物通過迷走神經(jīng)(vagvagnerve，VN)連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteral nervous system，ENS)，調(diào)節(jié)腦組織和腦血管系統(tǒng)中淀粉樣蛋白β(amyloid β，Aβ)的清除，保護(hù)血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)完整性，減輕CNS中的IR，從而維持大腦和腸道的雙向平衡，改善DCD。早期的干預(yù)治療對(duì)DCD的改善有重要作用，有研究認(rèn)為，腸腦串?dāng)_可能在這一過程中起關(guān)鍵作用，腸腦串?dāng)_是一個(gè)非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，它一方面維持胃腸道的穩(wěn)定，另一方面影響情緒和認(rèn)知功能，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)被稱為“微生物-腸-腦軸(microbiota-gut-brain axis，MGBA)”[3]。迄今為止，在人體試驗(yàn)中可采用多樣性組成成譜測序進(jìn)行Alpha分析和Beta分析，對(duì)微生物群豐富度和均一度以及群落之間的相似度和差異度進(jìn)行評(píng)估[4]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還涉及大腦中神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞以及腸道上皮細(xì)胞的研究[5]。目前，在各種干預(yù)研究中，糞便微生物群移植(feces-based microbiome transplantation，F(xiàn)MT)、抗生素治療、飲食和益生菌均被認(rèn)為能有效治療DCD，但具體效果及機(jī)制還有待探索。本文從MGBA角度探討微生物群在腸腦中的串?dāng)_作用，為治療DCD提供新思路。

1 微生物-腸-腦軸

腸道是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由微生物群、宿主細(xì)胞和營養(yǎng)物質(zhì)組成。健康成人微生物群主要由厚壁菌門、變形桿菌門、擬桿菌門、放線桿菌門、梭桿菌門和疣狀桿菌門組成。擬桿菌和厚壁菌在人體腸道中占據(jù)主導(dǎo)地位，在營養(yǎng)吸收系統(tǒng)和支持腸屏障增強(qiáng)中起著關(guān)鍵作用[6]。微生物群介導(dǎo)MGBA的一個(gè)重要機(jī)制在于其對(duì)腸道屏障的影響，主要包括細(xì)胞屏障和免疫屏障[7]。最近，MGBA在維持機(jī)體平衡中的作用得到重視，腸道和大腦通過MGBA進(jìn)行相互交流，交流路徑包括肝臟和膽囊代謝、免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)、神經(jīng)支配、腸內(nèi)分泌和微生物代謝信號(hào)[色氨酸代謝、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、支鏈氨基酸和肽聚糖等][8]。影響MGBA的因素包括遺傳、出生時(shí)的分娩方式、飲食、環(huán)境、運(yùn)動(dòng)、藥物和MG、壓力、晝夜節(jié)律等。同時(shí)，MGBA影響宿主的行為，表現(xiàn)在食物攝取量、社會(huì)行為、認(rèn)知功能、精神狀態(tài)、壓力應(yīng)急等方面[9]。研究表明，MGBA與許多疾病有關(guān)，包括自閉癥、抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、精神分裂癥、多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、腸應(yīng)激綜合征、疼痛性疾病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓病等[10-11]。因此，針對(duì)微生物群的調(diào)節(jié)，作為一種治療各種神經(jīng)精神疾病的新療法被廣泛研究[12]。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)

自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomous nervous system，ANS)由交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和ENS組成，共同調(diào)節(jié)宿主的生理穩(wěn)態(tài)。ENS中約有1億個(gè)神經(jīng)元將腸道包圍，其神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量僅次于CNS，它監(jiān)管著整個(gè)消化道，能夠獨(dú)立運(yùn)作胃腸道系統(tǒng)，同時(shí)，ENS可以通過迷走神經(jīng)(vagus nerve，VN)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫、ANS和微生物代謝物等與大腦保持溝通[13]。VN是第10條顱神經(jīng)，是連接腸道和大腦最快、最直接的通路，它由80%的傳入纖維和20%的傳出纖維組成，從胃腸道、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)(自下而上)傳遞重要信息，并向內(nèi)臟(自上而下)提供反饋[14]。ANS結(jié)合了ENS中微生物群的活性和CNS的調(diào)節(jié)，以及對(duì)內(nèi)分泌、運(yùn)動(dòng)、自主行為的調(diào)控，從而負(fù)責(zé)維持宿主內(nèi)穩(wěn)態(tài)[15]。研究表明，顱腦損傷患者往往伴有胃腸道功能障礙，揭示了微生物群在維持腸道-大腦生態(tài)平衡中具有重要作用[16]。在肝郁脾虛證模型大鼠中，通過研究微生物群對(duì)肝郁脾虛證抗抑郁機(jī)制的CNS和ENS的相互影響，發(fā)現(xiàn)CNS與ENS可以通過微生物群相互影響，通過椎前神經(jīng)節(jié)接收CNS的信息，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的興奮性，維持兩者之間的平衡，恢復(fù)腸的正常運(yùn)動(dòng)和腺體分泌。雖然體外研究表明，特定的細(xì)菌能產(chǎn)生調(diào)節(jié)因子如5-羥色胺(5-hydrootonin，5-HT)和SCFAs[17]，但這些調(diào)節(jié)因子是否能夠穿過BBB進(jìn)入CNS內(nèi)以及其特定靶點(diǎn)還未知[18]。

2.1 5-羥色胺5-HT是MGBA的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一，L-色氨酸(l-tryptophan，L-Trp)通過色氨酸羥化酶1(tryptophan hydroxylase 1，TPH1)對(duì)色氨酸進(jìn)行酶降解，形成5-羥基-L-色氨酸，隨后合成5-HT[19]。5-HT可誘導(dǎo)局部和系統(tǒng)的一些變化，其基本功能包括增加腸道分泌和運(yùn)動(dòng)，通過VN的傳導(dǎo)來減緩胃排空和神經(jīng)元間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)[20]。有研究表明，來自人類和小鼠的孢子形成細(xì)菌增加了無菌小鼠結(jié)腸和血清5-HT水平，通過產(chǎn)生SCFAs，上調(diào)5-HT分泌以及腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteral-endocrine cells，ECCs)中TPH1的表達(dá)，從而改善無菌小鼠相關(guān)的腸道運(yùn)動(dòng)障礙[21]，并且可以調(diào)節(jié)無菌小鼠腸內(nèi)和血液5-HT水平[22-23]。在ENS中，腸道微生物群產(chǎn)生的SCFAs，直接刺激TPH1，導(dǎo)致 5-HT 合成和ECCs分泌增加，從腸內(nèi)皮細(xì)胞基底膜釋放的5-HT與游離的脂肪酸受體相互作用[24]。在CNS中，SCFAs通過VN傳入神經(jīng)向孤束核 (nucleus of the solitary tract，NTS) 和容納大腦的大部分5-HT神經(jīng)元的中縫背核 (dorsal raphe nucleus，DRN) 發(fā)出信號(hào)，從而影響大腦微環(huán)境。

2.2 短鏈脂肪酸SCFAs由乙酸、丙酸和丁酸組成，可以通過影響上皮細(xì)胞(epithelial cell，EECs)釋放胃腸激素，影響樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫功能從而調(diào)節(jié)大腦的行為和認(rèn)知功能。一項(xiàng)研究分析了783份糞便樣本中的10 913個(gè)亞基因組，并發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)SCFAs生物合成的多種細(xì)菌途徑，其潛在機(jī)制是醋酸鹽飲食減少了淋巴組織中自身免疫T細(xì)胞，而丁酸鹽飲食增加了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能[25]。丁酸鹽還可以促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)并影響?zhàn)つて琳瞎δ埽⑶乙宜猁}在降低黏膜通透性和增強(qiáng)腸屏障功能方面也有良好的表現(xiàn)[26-27]。目前，已有研究證實(shí)，SCFAs對(duì)腸道屏障具有保護(hù)作用，SCFAs缺乏會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌數(shù)量減少，從而導(dǎo)致腸道通透性改變。SCFAs的作用機(jī)制包括激活L細(xì)胞的G蛋白，促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1(panylucagon-like peptide-1，GLP-1)和重組蛋白YY(recombinant peptide YY，PYY)的釋放[24]，調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[28]、IR和炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等。人體研究也表明，SCFAs參與了早期人類DCD的預(yù)防機(jī)制，并證實(shí)了SCFAs對(duì)早期人類DCD的保護(hù)作用[24]。臨床研究表明，膳食纖維可以促進(jìn)微生物群產(chǎn)生SCFAs，且在DCD患者中SCFAs產(chǎn)生菌相對(duì)減少，將人體膳食纖維干預(yù)前后的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群與改善纖維葡萄糖誘導(dǎo)的宿主血糖控制之間存在著顯著的聯(lián)系。同時(shí)，SCFAs 通過激活VN傳入神經(jīng)元，在腸道信息和大腦之間建立聯(lián)系。

3 糖尿病認(rèn)知障礙中“微生物-腸-腦軸”的改變

飲食習(xí)慣的改變和晝夜節(jié)律的紊亂，可能會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群失衡，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[29]。微生物群與大腦之間獨(dú)特的雙向交流可能在調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。微生物群誘導(dǎo)的5-HT效應(yīng)及其對(duì)ENS的影響，可能會(huì)根據(jù)干預(yù)的性質(zhì)和時(shí)間對(duì)神經(jīng)發(fā)生、分化、細(xì)胞轉(zhuǎn)換和腸道功能產(chǎn)生不同的影響[17]。微生物群失調(diào)不僅會(huì)誘導(dǎo)DM，還會(huì)加重DM晚期的DCD癥狀[4]，但其潛在機(jī)制還不明確。

3.1 微生物群在淀粉樣蛋白β清除中的作用Aβ在腦組織和腦血管系統(tǒng)中的積累被認(rèn)為是DCD主要病理生理機(jī)制。根據(jù)淀粉樣蛋白假說，Aβ肽不溶性形式的過度產(chǎn)生或清除受損，觸發(fā)導(dǎo)致神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的神經(jīng)毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)是DCD的病理標(biāo)志[31]。最近的MGBA研究證明，微生物群可能與DCD中的Aβ通路有關(guān)，提供一種潛在的替代方法來改變大腦Aβ，能夠有效改善DCD癥狀[32]。有證據(jù)表明，在MGBA之間的雙向通信中，某些物質(zhì)的干擾會(huì)使大腦和腸道產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，例如脂多糖、Aβ和其他促炎分子，這些物質(zhì)從腸道積聚，在腸道泄漏并擴(kuò)散到全身和大腦，導(dǎo)致全身CNS炎癥，造成DCD。有人假設(shè)Aβ與微生物群通過交叉播種，觸發(fā)神經(jīng)元蛋白質(zhì)的錯(cuò)折疊，啟動(dòng)先天的免疫系統(tǒng)，并激活神經(jīng)炎癥。根據(jù)這一假設(shè)，Aβ會(huì)以一種類似朊病毒的方式擴(kuò)散，在口服用藥時(shí)，朊病毒會(huì)在卵泡樹突細(xì)胞中積累并通過與卵泡的樹突狀細(xì)胞移動(dòng)到ENS，從而擴(kuò)散到大腦中?？傊?，微生物群的代謝物如脂多糖和Aβ可以通過各種機(jī)制改變DCD的Aβ穩(wěn)態(tài)，針對(duì)Aβ靶向治療，可能會(huì)延緩發(fā)作、降低發(fā)病率。益生菌補(bǔ)充劑可能會(huì)對(duì)DCD有治療作用[33]。

3.2 微生物群對(duì)血腦屏障通透性的影響血腦屏障(blood brain barrier，BBB)由外周神經(jīng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞(peripheral nerve microvascular endothelial cells，PnMECs)、神經(jīng)內(nèi)膜微血管的周細(xì)胞和基底膜組成，用于調(diào)節(jié)血液循環(huán)和腦間質(zhì)液之間內(nèi)源性化合物和外源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)移。神經(jīng)血管單元中的周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞相互協(xié)助，共同抵御有害物質(zhì)進(jìn)入大腦。目前已有研究表明，微生物群失調(diào)會(huì)增加BBB通透性，BBB損傷已經(jīng)被認(rèn)為是DCD的一個(gè)關(guān)鍵因素。微生物群影響B(tài)BB通透性主要與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①PnMECs損傷。BBB的物理屏障由兩部分組成：PnMECs和基底膜。BBB通過PnMECs上的物理屏障和離子電荷來實(shí)現(xiàn)其生理功能，DM和持續(xù)高血糖會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)，從而誘發(fā)PnMECs功能障礙，增加血小板聚集，減少腦血流量和腦血管表面積，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮增生和血漿黏度增加，最終造成大腦損傷。因此，保護(hù)PnMECs的完整性對(duì)減少DM后期大腦損傷具有重要作用[34-35]。②腸道滲漏。在腸道微生物群失調(diào)的情況下，病原微生物可能會(huì)常駐宿主體內(nèi)，穿過受損的屏障，例如腸道屏障，到達(dá)血管內(nèi)隔室并最終穿過BBB，進(jìn)入大腦。腸道微生物群失調(diào)會(huì)使腸道通透性受損或腸道滲漏，導(dǎo)致Aβ、脂多糖和血清淀粉樣蛋白 A(serum amyloid A，SAA) 進(jìn)入腸道，造成促炎細(xì)胞因子水平異常，包括IL-6、IL-10、IL-12 p40、IL-17A、IL-22、IL-23p和TNF-α等[36]。BBB主要控制中樞Aβ，通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)，負(fù)責(zé)腦到血液的流出，DM晚期，糖基化終產(chǎn)物的受體(receptors of the late glycosylated terminal products，RAGE)負(fù)責(zé)血液到大腦的流入[3，37]。根據(jù)神經(jīng)血管假說，在DCD中，LRP1/RAGE 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)失衡會(huì)導(dǎo)致Aβ大量積聚并誘發(fā)神經(jīng)血管炎癥。改變 LRP-1/RAGE 受體的比例，大腦中Aβ的積累會(huì)引發(fā)炎癥，激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[38]。同時(shí)，AGEs 的積累會(huì)導(dǎo)致 BBB 基底細(xì)胞肥大，刺激外膜產(chǎn)生和分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)，促進(jìn)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子和 MMP-2，導(dǎo)致 BBB 的破壞。③緊密連接蛋白的低表達(dá)。在無菌小鼠中，BBB通常在胚胎發(fā)育的第二周左右形成，在胚胎發(fā)育的第15天左右通透性急劇下降。然而，在胚胎發(fā)育第16天至第18天，GF小鼠胚胎表現(xiàn)出BBB通透性增加和緊密連接蛋白的低表達(dá)，這種效應(yīng)在出生后和成年后一直維持，但通過出生后微生物群的再定居，可以恢復(fù)BBB的完整性，這意味著微生物群在BBB發(fā)育中有一定作用。BBB 的通透性在GF小鼠中顯著增加，這歸因于腦內(nèi)皮細(xì)胞中緊密連接蛋白(例如，occludin1 和 claudin5)的下調(diào)，一旦GF小鼠被來自無病原體小鼠的菌群常規(guī)化，BBB的完整性就會(huì)顯著增強(qiáng)。

3.3 微生物群失調(diào)與胰島素抵抗DM是一種以IR為特征的進(jìn)行性疾病，IR可能影響參與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的不同蛋白質(zhì)以及其他機(jī)制[39]。胰島β細(xì)胞分泌的胰島素，在調(diào)節(jié)血糖代謝中起核心作用，循環(huán)胰島素可以穿過BBB，其受體在海馬區(qū)的突觸中大量表達(dá)[40]。胰島素信號(hào)在大腦中抑制糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3)引起tau蛋白磷酸化以誘導(dǎo)神經(jīng)原纖維纏結(jié)[41]，影響神經(jīng)元新生，導(dǎo)致DCD。研究表明，CNS中的胰島素信號(hào)參與了認(rèn)知和神經(jīng)元可塑性的調(diào)控[42]，胰島素在CNS中可以減輕腦炎癥并保持記憶功能[43]。脂多糖、SCFAs和膽汁酸是DM的主要調(diào)節(jié)因子，LPS與Toll樣受體4結(jié)合，引起輕度炎癥和IR[26，44]。膽汁酸由肝臟合成，并通過微生物群的代謝轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，次級(jí)膽汁酸激活法尼醇X受體，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子分泌增加，次級(jí)膽汁酸激活G蛋白偶聯(lián)受體，刺激腸L細(xì)胞分泌GLP-1。SCFAs激活L細(xì)胞，促進(jìn)GLP-1和肽YY的釋放，提高胰島素敏感性[24，45]。綜上所述，腸道微生物失調(diào)產(chǎn)生SCFAs，脂多糖使機(jī)體發(fā)生IR，從而導(dǎo)致DCD發(fā)生。

4 糖尿病認(rèn)知障礙中微生物群的調(diào)節(jié)作用

研究發(fā)現(xiàn)，微生物群可能參與DCD的進(jìn)展。為分析伴或不伴認(rèn)知功能障礙的DM患者微生物群的多樣性。Zhang等[4]采用16sRNA序列測定154例DM患者微生物群組成，結(jié)果表明，在154例DM患者中，有73例認(rèn)知功能正常，1例認(rèn)知功能障礙，其中DCD患者的血紅蛋白，高密度脂蛋白和軟骨素豐度相對(duì)較低。此外，DCD組鈣信號(hào)通路和腎素-血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)，而促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GNRH)信號(hào)、內(nèi)吞作用、異黃酮生物合成和細(xì)胞色素P450下調(diào)[46]。山藥粥是由山藥制成的經(jīng)典藥膳，能增加雙歧桿菌的含量，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，降低空腹血糖水平。Pang等[47]報(bào)道了關(guān)于山藥粥對(duì)鏈脲佐菌素(streptoluzoonin，STZ)誘導(dǎo)的T2DM大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷認(rèn)知功能的影響，并探討了MGBA在這一過程中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)山藥粥可以改善認(rèn)知功能，增加益生菌(雙歧桿菌、乳桿菌、瘤胃球菌、和梭菌)的相對(duì)含量，增加腸道和大腦皮層的SCFAs，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)。因此，山藥粥對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，其機(jī)制與MGBA有關(guān)。

認(rèn)知功能下降是DM晚期的常見癥狀，但其潛在發(fā)病機(jī)制尚不清楚[48]，有文章報(bào)道，猩猩、大鼠、小鼠、果蠅、倉鼠、斑馬魚、螞蟻、果蠅均可作為研究腸道微生物群的模型[49-50]，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠和正常小鼠相比，它們的體脂和IR低于正常小鼠，并且無菌小鼠的胰島素和葡萄糖耐受性高于正常喂養(yǎng)的小鼠。實(shí)驗(yàn)顯示，移植了改變微生物群的無菌小鼠肥胖顯著增加，并伴有相關(guān)的IR和CD表現(xiàn)[51]。Gao等[48]研究了DCD大鼠和年齡匹配的對(duì)照組血清和海馬腸道微生物群與代謝的相關(guān)變化，并探討了MGBA影響DCD的機(jī)制。①采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)觀察DCD大鼠的學(xué)習(xí)和記憶表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)DCD大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力受損。②使用16S rRNA 基因測序及其Alpha多樣性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，DCD大鼠微生物群豐度下降。③分析健康人血清和海馬的典型1H NMR 譜圖發(fā)現(xiàn)了特殊代謝表型，其特征是三羧酸減少，氨基酸、膽堿代謝、谷氨酸/GABA-谷氨酰胺循環(huán)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元代謝紊亂。④使用Spearman相關(guān)分析評(píng)估發(fā)現(xiàn)，DCD大鼠的微生物代謝物干擾并改變了宿主的新陳代謝并導(dǎo)致認(rèn)知下降。因此，通過調(diào)節(jié)微生物群來改變宿主代謝可能是一種新的預(yù)防和治療途徑。

迄今為止，在各種干預(yù)研究中，F(xiàn)MT、飲食和益生菌治療被認(rèn)為是有效的[52-53]。在一項(xiàng)針對(duì)IR男性的隨機(jī)、雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，患者接受了來自瘦體質(zhì)量捐贈(zèng)者的腸道微生物群，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析表明，F(xiàn)MT提高了胰島素敏感性，丁酸產(chǎn)生菌的數(shù)量也顯著增加。益生菌、益生元和合生元的補(bǔ)充對(duì)各種腸道病原體顯示出良好的效果，因?yàn)樗鼈兡軌蚺c病原微生物競爭粘附位點(diǎn)，疏離病原體或刺激，通過啟動(dòng)宿主腸道內(nèi)外特定基因的激活來調(diào)節(jié)宿主的免疫應(yīng)答[54]。益生菌對(duì)宿主有廣泛的影響，包括改善胰島素敏感性的調(diào)節(jié)，這也可能與微生物群平衡介導(dǎo)的宿主代謝、改善宿主代謝成分、減少促炎細(xì)胞因子和降低腸道通透性有關(guān)[55]。益生菌可以調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，激活特定的基因，影響腸外過程[56]。益生菌也被證明可以調(diào)節(jié)DCD和刺激腸道血管生成[44]。益生元能促進(jìn)有益細(xì)菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，對(duì)改善失調(diào)及其相關(guān)炎癥狀態(tài)發(fā)揮有益作用。益生元也對(duì)CNS有積極的影響，可能在認(rèn)知障礙、焦慮和抑郁的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[57]。研究表明，攝入酸奶等發(fā)酵乳制品可以將乳酸菌輸送到腸道，改變微生物群組成，抑制脂多糖的產(chǎn)生，增加腸道上皮細(xì)胞的緊密聯(lián)系。雖然現(xiàn)在的各種干預(yù)手段都能通過改變微生物群組成，調(diào)節(jié)腸道與大腦的雙向通訊，但具體的機(jī)制仍然不明確，未來期望通過前期干預(yù)微生物群組成改善DCD。

5 小結(jié)

慢性高血糖和IR是引發(fā)DCD的主要因素，神經(jīng)遞質(zhì)異常、BBB損傷和炎癥反應(yīng)也有助于糖尿病引起神經(jīng)元損害和DCD。回顧以上的文獻(xiàn)，有研究通過微生物群調(diào)節(jié)、糖代謝調(diào)節(jié)、改善IR、減少腦內(nèi)Aβ沉積和減輕炎癥反應(yīng)來限制神經(jīng)變性和DCD，減緩DCD以及與DM有關(guān)的并發(fā)癥，但腸道微生物代謝物如何通過腸屏障和血腦屏障進(jìn)入大腦發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用的分子機(jī)制尚不明確，腸道微生物代謝物影響血液中哪些炎癥因子的高表達(dá)從而促發(fā)全身炎癥反應(yīng)仍不清楚，并且治療DCD的藥物療效并不顯著，本文總結(jié)了MGBA參與調(diào)控DCD的相關(guān)影響因素，提示異常的微生物群可能是DCD潛在發(fā)病機(jī)制。