腹部推拿治療神經(jīng)源性尿潴留的作用機制研究*

李正飛，張任，匡堯

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193

尿潴留是臨床上常見的一類疾病，特別是脊髓下段的骶髓部分損傷后的神經(jīng)源性尿潴留更為多見，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于這種尿潴留大多應(yīng)用藥物或?qū)虻确椒ㄖ委?，盡管在一定情況下能夠幫助改善膀胱排出尿液的能力，但還有一些局限性，且有一定的創(chuàng)傷[1]?，F(xiàn)將腹部推拿治療神經(jīng)源性尿潴留的作用機制淺析如下。

1 骶髓損傷是重要病因

控制排尿的神經(jīng)系統(tǒng)(中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng))受損，就容易導(dǎo)致排尿功能失調(diào)，如果逼尿肌反射亢進，則會出現(xiàn)尿失禁；反之，如果逼尿肌反射喪失，則會出現(xiàn)尿潴留，骶髓損傷也會導(dǎo)致尿潴留[2]。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)[3]，骶髓損傷后神經(jīng)源性尿潴留大鼠出現(xiàn)膀胱最大容量、漏尿點壓力、膀胱順應(yīng)性升高，提示骶髓損傷大鼠不能正常接收到膀胱尿液沖動信號，從而不能有效調(diào)控膀胱逼尿肌和尿道括約肌，進而導(dǎo)致排尿反射功能發(fā)生紊亂，膀胱中長期留存大量尿液且無法排出體外，導(dǎo)致尿潴留。

當(dāng)前對脊髓受損導(dǎo)致的尿潴留的發(fā)病機制研究并不完善，有研究認為，通常情況下，尿液的儲存和排放要靠能發(fā)揮正常功能的神經(jīng)系統(tǒng)和涉及排尿功能的相關(guān)肌群。人體的中腦、腦橋和脊髓是主要的排尿中樞位置[4]，與排尿關(guān)系比較大的肌群主要有尿道外括約肌和逼尿肌，尿液排出需要依賴于這兩部分肌群的合作功能。而脊髓能夠把尿液排出的感覺神經(jīng)的沖動上傳到神經(jīng)纖維，而這條神經(jīng)纖維位于脊髓的上位中樞，同時脊髓也能把這種沖動朝著位于初級排尿中樞的神經(jīng)纖維通路傳導(dǎo)。人體尿液的排出，主要依賴于逼尿肌的收縮，因為逼尿肌生理特征發(fā)生繼發(fā)性變化，以及膀胱本身喪失了部分神經(jīng)支配，容易影響神經(jīng)源性膀胱排出尿液的功能，因而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉系統(tǒng)的改變。

有研究表明，神經(jīng)肽可以對逼尿肌產(chǎn)生直接作用，或者通過另外的遞質(zhì)對逼尿肌產(chǎn)生間接作用，從而對膀胱的功能進行調(diào)節(jié)[5-6]。血清中P物質(zhì)(substance P，SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)均是由初級傳入神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)肽，而在背根神經(jīng)節(jié)的初級傳入神經(jīng)元中共同存在。對于膀胱和尿道有支配作用的背神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)細胞體和突起之中包含很多SP和CGRP[7-8]，SP和CGRP都來自尿道壁、膀胱傳入神經(jīng)纖維中的C-纖維神經(jīng)末梢，都僅僅限制在傳入神經(jīng)的通路之中，是由感覺傳入對機體的排尿沖動進行調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機體的中樞神經(jīng)受到損傷，逼尿肌的反射容易發(fā)生亢進，在膀胱中很多肽能神經(jīng)遞質(zhì)，如SP、CGRP都會降低的比較明顯[9-10]。一旦在感覺神經(jīng)末梢的SP以及CGRP出現(xiàn)耗損，由排尿反射中損傷的傳導(dǎo)環(huán)路的一級感覺傳入，也就是說，膀胱的感覺信號傳遞也會受到影響，從而引起逼尿肌收縮功能障礙、抑制排尿功能，最終導(dǎo)致慢性尿潴留的發(fā)生[11-12]。

尿潴留的過程中，膀胱的缺血再灌注，容易對細胞的能量代謝方面產(chǎn)生一些障礙，而且還會產(chǎn)生出很多活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS容易引發(fā)脂質(zhì)的過氧化、蛋白質(zhì)和核酸的氧化，進一步損害組織細胞[13]。XOD在哺乳動物和人的組織中分布，通常情況下是以無活性的方式存在。當(dāng)組織出現(xiàn)缺氧缺血的情況時，其活性增強，是病理情況下組織自身產(chǎn)生ROS的重要方式[14-15]。另外，ROS引發(fā)的損傷組織的程度可以由機體里的丙二醛水平以及超氧化物歧化酶活性改變而間接決定[16]。尿潴留后的膀胱再灌注損害中內(nèi)源性ROS也許會引起誘導(dǎo)和促進炎性損害作用，而抗氧化劑對ROS損害膀胱功能能夠起到一定程度上的保護功效。

目前，治療尿潴留方法包括手術(shù)治療、連續(xù)或間接導(dǎo)尿等，可減少殘余尿量，從而減輕癥狀[17]，但給患者帶來極大痛苦，且不能從根本上治療尿潴留。

2 腹部推拿療效顯著

尿潴留屬中醫(yī)學(xué)“癃閉”范疇，“癃”指膀胱潴留尿液；“閉”是說膀胱閉塞不通、不能排尿，《素問·靈蘭秘典論》記載：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出焉”“三焦者，決瀆之官，水道出焉”?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩疲骸捌洳●]，邪傷腎也?！敝嗅t(yī)學(xué)理論認為，人的三焦氣化功能正常發(fā)揮，才能使小便通暢，但三焦氣化也是需要腎、脾、肺、肝功能的正常發(fā)揮，腎臟的氣化功能、脾臟的轉(zhuǎn)輸功能、肺臟的通調(diào)功能、肝臟的疏泄功能對三焦氣化起著重要作用，所以尿潴留與腎、脾、肺、肝的功能有著十分密切的聯(lián)系，其病機為臟腑、氣血陰陽失調(diào)，膀胱氣化功能障礙[18]。

腹部推拿是推拿手法的重要分支，也是尿潴留常用的治法之一，古代就有關(guān)于腹部推拿的文獻描述，有很多醫(yī)家和醫(yī)學(xué)著作對腹部推拿多有提及，如《千金要方》載：“以粉摩腹上數(shù)百遍，則食易消，大益人，令人能飲食，無百病?！苯陙恚醒芯空邔Υ罅康奈墨I進行了歸納整理，并進行了很多基礎(chǔ)實驗及臨床試驗研究，證實腹部推拿在很多疾病的治療中起著十分重要的作用。房緯等[19]以舒肝血、行肝氣為原則，采用腹部推拿療法治療廣泛性焦慮癥，取得良好療效。徐昭[20]運用腹部推拿療法治療功能性便秘，臨床效果甚佳，證明腹部推拿對胃腸功能和植物神經(jīng)有調(diào)整作用。屈玉疆等[21]以疏肝解郁、溫養(yǎng)胃氣為治則，采用腹部推拿治療慢性淺表性胃炎，取得良好的效果。

對于尿潴留的腹部推拿治療效果，很多研究都已證實，采取腹部推拿聯(lián)合中藥湯劑的方法，來治療尿潴留，得到了不錯的療效[3，22]。有學(xué)者應(yīng)用腹部推拿療法治療術(shù)后尿潴留，得到了良好的療效[23]。高強強[24]應(yīng)用針刺法配合腹部推拿治療術(shù)后尿潴留，有效率能達到85%以上。鄭兆儉[25]采用腹部推拿治療產(chǎn)后尿潴留，有效率達到90%以上。雖然腹部推拿對于本病的療效確定、無創(chuàng)，臨床應(yīng)用價值較高[26]，但對其具體機制研究尚不充分。

3 腹部推拿的相關(guān)研究

雖然諸多文獻研究都對腹部推拿改善尿潴留癥狀的有效性進行了證實，但對于該療法的作用機理研究的文獻并不是很充分。李洪濤等[27]應(yīng)用腹部推拿治療糖尿病伴發(fā)尿潴留，結(jié)果表明該療法可以通過調(diào)節(jié)骶神經(jīng)功能來改善尿潴留癥狀。張穎新等[28]運用腹部推拿治療慢性前列腺炎引發(fā)的尿潴留，證明該療法能通過改善前列腺血液循環(huán)，有利于排尿功能的恢復(fù)。筆者前期課題研究表明，從神經(jīng)生長因子及神經(jīng)傳導(dǎo)角度證實，腹部推拿療法改善脊髓損傷這種神經(jīng)源性尿潴留的作用機理。

此外，筆者選取腹部腧穴，對其進行推拿，如關(guān)元、中極、神闕穴治療尿潴留，取得了較好的療效[22]。高武在《針灸聚英》中指出，關(guān)元穴可通調(diào)下焦氣機，有利于調(diào)整膀胱功能，中極穴為膀胱之募穴，是足三陰經(jīng)和任脈之會，六腑病多取募穴，亦為治此病要穴[29]。神闕穴可支配盆腔臟器中的骶神經(jīng)，連接排尿反射的傳入神經(jīng)與傳出神經(jīng)，可以使膀胱中尿液增多的沖動傳導(dǎo)至排尿中樞等高級神經(jīng)中樞，進而引起效應(yīng)器膀胱括約肌以及逼尿肌發(fā)生節(jié)律性舒張、收縮運動，促使排尿反射[30]。中極穴是膀胱的募穴，是足三陰經(jīng)和任脈之會，在膀胱的局部，刺激該穴可以刺激膀胱，促使膀胱內(nèi)括約肌發(fā)生節(jié)律性舒張、收縮運動，促使排尿反射[31]。關(guān)元穴可通調(diào)下焦氣機，改善膀胱功能，對這個穴位進行刺激可以經(jīng)反射弧由脊髓后根來激發(fā)位于腰骶部的排尿中樞，進而影響排尿功能[32]。

4 自噬理論提供了新的研究途徑

自噬作為機體的防御和保護機制，可實現(xiàn)對細胞的循環(huán)和再利用[33-36]。磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路，對于自噬來說是十分重要的調(diào)控通道，通過調(diào)控AMPK/mTOR通路可以激活自噬，從而減輕脊髓損傷[37-39]。研究發(fā)現(xiàn)，腹部推拿在脊髓損傷時可以增強自噬流、促進神經(jīng)元再生、軸突和髓鞘重塑等，從而實現(xiàn)對脊髓損傷的保護，但其在神經(jīng)源性尿潴留中的作用尚需進一步研究。

筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，腹部推拿治療神經(jīng)源性尿潴留大鼠膀胱最大容量、膀胱順應(yīng)性均明顯降低，可能是刺激穴位后影響反射過程，刺激效應(yīng)器發(fā)揮作用，進而緩解尿潴留癥狀。且HE染色膀胱組織發(fā)現(xiàn)，腹部推拿可改善神經(jīng)源性尿潴留中膀胱黏膜層、基膜和固有層結(jié)構(gòu)層次不清、變性，肌層變厚現(xiàn)象，減輕膀胱組織損傷嚴重、脫落，中性粒細胞浸潤，毛細血管擴張等。

自噬在神經(jīng)源性尿潴留相關(guān)研究尚未發(fā)現(xiàn)，適度自噬可以清除機體內(nèi)損傷細胞和組織，實現(xiàn)對機體的保護，但過度自噬與程序性死亡關(guān)系密切。在自噬這一過程中，LC3屬標志性蛋白，自噬發(fā)生時，LC3Ⅰ與自噬表面磷脂酰乙酰胺結(jié)合形成LC3Ⅱ，LC3Ⅱ標志著自噬發(fā)生[40-42]。Beclin1是自噬過程中的必需成分[43-45]。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)源性尿潴留的膀胱組織中出現(xiàn)一定量的自噬現(xiàn)象清除損傷組織和細胞，但可能清除能力有限，機體總體處于損傷嚴重情況，腹部推拿刺激后進一步激活自噬，促進對機體的保護，但具體機制尚需進一步研究。

AMPK作為多個上游信號調(diào)節(jié)器，成為細胞利用的中心環(huán)節(jié)，能夠有效促進自噬過程[46-48]，mTOR作為下游重要調(diào)控基因，與AMPK發(fā)揮著相反作用，AMPK磷酸化可激活ULK1，從而觸發(fā)自噬級聯(lián)的啟動，mTOR磷酸化和抑制ULK1可以強烈抑制自噬[49-51]。同時，AMPK通過直接磷酸化增強Beclin1的表達，從而增強自噬復(fù)合體中Beclin1的活性，增強自噬現(xiàn)象[52-54]，增加LC3Ⅱ、Beclin1和 p-AMPK蛋白水平，降低p-mTOR蛋白水平可以促進自噬從而改善腎臟去神經(jīng)支配的血管內(nèi)皮功能障礙，實現(xiàn)對疾病的保護[55-57]。脊髓損傷后導(dǎo)致的尿潴留和神經(jīng)元細胞的自噬水平提升有一定關(guān)系[58-59]。自噬相關(guān)蛋白LC3在壓力性尿失禁大鼠中的表達明顯降低[60]，這些先前的研究充分表明，自噬在尿潴留或尿失禁中的重要性。本研究發(fā)現(xiàn)，骶髓損傷后神經(jīng)源性尿潴留大鼠膀胱組織中 p-AMPK 蛋白水平升高，p-mTOR蛋白水平降低；經(jīng)腹部推拿治療后p-AMPK蛋白水平升高，p-mTOR 蛋白水平降低；在腹部推拿基礎(chǔ)上添加AMPK抑制劑可降低p-AMPK蛋白水平，升高 p-mTOR 蛋白水平，提示在膀胱組織中AMPK磷酸化激活后抑制mTOR磷酸化，促進LCⅡ、Beclin1蛋白水平的表達，可實現(xiàn)對疾病的保護，但效果有限；腹部推拿刺激后進一步激活A(yù)MPK磷酸化，加強自噬過程，可實現(xiàn)對疾病保護。

目前，對腹部推拿治療尿潴留的機理研究仍處于初始階段，有些研究雖然對腹部推拿治療尿潴留的作用機制進行了初步探討，但是尚未進一步深入研究，很大程度上限制了腹部推拿對于該疾病的臨床應(yīng)用范圍。本文中所探討的腹部推拿通過AMPK/mTOR通路激活自噬實現(xiàn)對神經(jīng)源性尿潴留大鼠的保護作用，為臨床上腹部推拿治療尿潴留提供一定參考依據(jù)，但自噬與尿潴留之間關(guān)系尚需進一步研究，亦是下一步研究重點。闡釋該療法對人體功能調(diào)控的作用機制，對于其臨床應(yīng)用水平的提高及推廣有很大的幫助，對于腹部推拿的基礎(chǔ)研究也有著重要的實際意義。