從腎陽虛探討中老年女性慢性尿路感染的發(fā)病機(jī)制*

馬晶晶，任路，尚德陽，鄭洪新，谷峰

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847

尿路感染是指上、下尿路的非特異性細(xì)菌感染所引起的泌尿系統(tǒng)炎癥，最常見的病原微生物為大腸埃希菌，是泌尿系統(tǒng)常見疾病之一，是臨床常見病、多發(fā)病[1]。復(fù)發(fā)性尿路感染是指半年內(nèi)發(fā)生2次以上或1年內(nèi)發(fā)生3次以上尿路感染，稱之為復(fù)發(fā)性尿路感染[2]。由于女性尿路生理結(jié)構(gòu)的特殊性，女性的發(fā)病率更高，國內(nèi)普查統(tǒng)計(jì)男女性尿路感染發(fā)生率之比達(dá)110。絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的中老年女性，由于免疫力下降以及雌激素水平降低，其發(fā)病率更高，約為16%～43.3%[3]，國外報(bào)道，老年女性反復(fù)尿路感染的發(fā)生率約為33%。目前西醫(yī)對于泌尿系統(tǒng)感染的治療主要應(yīng)用抗生素[1]，但是長期應(yīng)用抗生素，耐藥菌株的產(chǎn)生給臨床治療帶來麻煩，且抗生素性涼，治療泌尿系感染的中成藥多為清熱解毒藥，易損傷人體的陽氣，使人體免疫力下降，導(dǎo)致泌尿系感染反復(fù)發(fā)作、遷延不愈。

根據(jù)其慢性尿路感染的臨床表現(xiàn)，可以將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“淋證”中“勞淋”范疇[4]。淋之名始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其中提到“淋”“淋溲”“淋滿”等[5]名稱?！皠诹堋笔家娪凇吨胁亟?jīng)》[6]，書中同時(shí)也提出了“冷淋”的概念?！锻馀_秘要》將淋證進(jìn)行分類，提出“勞淋”。關(guān)于“淋”的病因病機(jī)，古代醫(yī)籍中早有論述，《諸病源候論》云：“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也”“寒淋者，其病狀先寒戰(zhàn)而后尿是也，由腎氣虛弱，下焦受于冷氣，入胞與正氣交爭，寒氣勝則戰(zhàn)寒而成淋，正氣勝戰(zhàn)寒解，故得小便也?！庇缮峡梢钥闯?，無論是寒熱邪氣，均能引起淋證，其本在于腎氣虧虛，氣化功能以及防御作用下降，感受外邪，引起淋證。關(guān)于勞淋的病機(jī)特點(diǎn)，也有詳細(xì)的論述[7]，《證治匯補(bǔ)》云：“勞淋有脾腎困敗之狀，非養(yǎng)正不除”，明確指出勞淋以臟腑虧虛為本。腎為先天之本，且腎主水、司二便，所以勞淋與腎氣虧虛關(guān)系最為密切。

關(guān)于淋證的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多將其總結(jié)為尿路刺激征，即尿頻、尿急、尿痛等，古代醫(yī)籍亦有明確論述。《金匱要略》云：“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中”?！吨T病源候論》云：“勞淋者，謂勞傷腎氣，而生熱成淋也。其狀尿留莖中，數(shù)起不出，引小腹痛，小便不利，勞倦即發(fā)也”?！吨胁亟?jīng)》云：“勞淋者，小便淋瀝不絕，如水之滴漏而不斷絕也”。張錫純對于勞淋的[8]描述為：“勞淋之證，因勞而成……小便不能少忍，便后仍復(fù)欲便，常常作疼”。以上經(jīng)典提示勞淋作為淋證的一種，除了含有淋證的尿路刺激征以外，還伴有虛證，出現(xiàn)明顯的小便不利、小便頻多等腎虛表現(xiàn)，常常由于勞累而誘發(fā)。

現(xiàn)代醫(yī)家對于淋證病因病機(jī)的認(rèn)識，多認(rèn)為“腎虛膀胱熱”為其基本[9]病機(jī)，即認(rèn)為淋證是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜的疾病。對于慢性尿路感染，也就是勞淋，后世很多醫(yī)家更注重腎陽虧虛對其發(fā)病的重要性?！额愖C活人書》云：“女子陰盛而陽微”?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸芭印?，三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白”。以上經(jīng)典對于中老年女性的生理特點(diǎn)進(jìn)行描述，即伴隨衰老，女性陽氣逐漸虧虛?！毒霸廊珪ち軡帷吩疲骸爸瘟苤ā撜咭搜a(bǔ)，陽氣不固者宜溫補(bǔ)命門”，明確提出對于淋證的治療應(yīng)勿忘陽虛的病機(jī)。郭強(qiáng)強(qiáng)等[10]認(rèn)為，中老年女性陽氣逐漸虛衰，尤以腎陽虛者居多，故腎陽虛是中老年女性慢性尿路感染反復(fù)發(fā)作的主要原因。孫偉[11]認(rèn)為，老年人尿路感染反復(fù)發(fā)作的原因是腎精虧虛，正氣不足，易感外邪，導(dǎo)致病原菌反復(fù)侵襲，故治療提倡“補(bǔ)腎益精，充養(yǎng)先天”。腎虛是淋證發(fā)病的根本原因，同時(shí)又是防治上的關(guān)鍵。除了生理原因所致的中老年女性腎陽虧虛，常規(guī)的針對于慢性尿路感染的大量抗生素以及清熱利濕解毒中藥長期應(yīng)用，也會(huì)造成以及加重腎陽虧虛[7]。腎陽虧虛主要從免疫功能低下以及雌激素水平低下[12]影響著中老年女性慢性尿路感染的反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。

1 腎陽主司尿液的生成排泄

1.1 腎主水《黃帝內(nèi)經(jīng)》首次提到“腎主水”的說法?！端貑枴つ嬲{(diào)論》云：“腎者水臟，主津液”?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗吩疲骸包S帝問曰：少陰何以主腎？腎何以主水？岐伯對曰：腎者至陰也，至陰者盛水也……腎者牝臟也，地氣上者屬于腎，而生水液也”，其意均為腎主水液代謝。即水液的生成、運(yùn)輸、排泄全過程均與腎息息相關(guān)。在人體內(nèi)，水液的排出主要包括三種方式，即汗液、呼氣、尿液。尿液是人體最重要的排泄水液的途徑，腎主水功能失調(diào)，尿液排泄出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)為排尿異常。腎主水主要依靠腎陽的推動(dòng)、溫煦、蒸騰、氣化作用，陰為體，陽為用，所以腎主水的功能失常主要?dú)w因于腎陽虧虛。

1.2 腎司二便《素問·水熱穴論》云：“腎者胃之關(guān)也，關(guān)閉不利，故聚水而從其類也”。張介賓注釋云：“腎主下焦，開竅于二陰……清者由前陰而出”?！端貑枴そ饏T真言論》云：“入通于腎，開竅于二陰”?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩疲骸捌渑K腎……其主二陰”。均明確提出腎開竅于二陰，二便的排出正常與否與腎臟關(guān)系密切。《素問·脈要精微論》云：“水泉不止者，是膀胱不藏也”?！端貑枴ば魑鍤狻吩疲骸鞍螂撞焕麨轳⒉患s為遺溺”。《靈樞·本輸》云：“腎合膀胱，膀胱者，津液之腑也。”故小便的異常與膀胱開閡功能失常有關(guān)。腎與膀胱相表里，膀胱的開閡有權(quán)依賴于腎的蒸騰氣化固攝功能正常。飲食水谷入胃，經(jīng)過脾胃的運(yùn)化，將其轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)并將其吸收，其中代謝后多余的水液，在腎陽的蒸騰氣化、膀胱開闔有權(quán)作用下，轉(zhuǎn)化為尿液，從前陰排出。如果腎陽虧虛，蒸騰氣化失常，導(dǎo)致膀胱開闔無權(quán)，引起尿液排出異常。

綜上，慢性尿路感染作為泌尿系疾病，其尿液排出異常，與腎關(guān)系密切。腎陽虧虛，蒸騰氣化失常，尿液生成異常，固攝失職，導(dǎo)致膀胱開閡失常，引起尿液排泄異常，故勞淋應(yīng)以腎陽虧虛為致病之本。

2 腎陽虧虛與人體免疫力的關(guān)系

2.1 腎陽與衛(wèi)氣的關(guān)系腎與衛(wèi)氣的關(guān)系，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有提及?！鹅`樞·營衛(wèi)生會(huì)》云：“營出于中焦，衛(wèi)出于下焦”[13]。對于“衛(wèi)出于下焦”，現(xiàn)在爭議較多，有學(xué)者認(rèn)為此句同《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》的“谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)”中的“衛(wèi)出于中焦”之說無沖突矛盾之地，而是追溯其根本、補(bǔ)充其不足。周學(xué)海在《讀醫(yī)隨筆》中云：“衛(wèi)氣者，本于命門，達(dá)于三焦”?！鹅`樞·邪客》云：“地有泉脈，人有衛(wèi)氣”。馬蒔在《靈樞注證發(fā)微》中云：“下焦之氣陰中有陽者，升于中上二焦以生陽氣，乃謂之衛(wèi)氣也，故命之曰衛(wèi)氣出于下焦”，即在衛(wèi)氣的生成上做出補(bǔ)充。衛(wèi)氣生于中焦，但是腎為先天之本，一身陰陽之根本，衛(wèi)屬陽，故腎陽為衛(wèi)陽產(chǎn)生之根本，腎陽充足則衛(wèi)陽充足。張景岳《類經(jīng)》云：“衛(wèi)氣者，出其悍氣之剽疾，而先行于四末分肉之間，不入于脈……其氣自膀胱與腎，由下而出，故衛(wèi)氣出于下焦”。喻嘉言《醫(yī)門法律》云：“衛(wèi)氣出于下焦，謂其所出之根底也”[14]，在衛(wèi)氣運(yùn)行上做出補(bǔ)充，說明衛(wèi)氣的運(yùn)行與腎關(guān)系[15]密切。

《靈樞·師傳》云：“腎者主為外”?！鹅`樞·五癃津液別》云：“腎為之主外”?！鹅`樞·本臟》云：“腎合三焦膀胱，三焦膀胱者，腠理毫毛其應(yīng)”。腎與機(jī)體的防御功能息息相關(guān)，皮膚、腠理、毫毛均需要衛(wèi)氣的溫煦濡養(yǎng)功能健全，才能作為人體的防線發(fā)揮其防御作用。《素問·生氣通天論》云：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰，故天運(yùn)當(dāng)以日光明。是故陽因而上，衛(wèi)外者也”“陽者，衛(wèi)外而為固也”。所以衛(wèi)氣的防御功能主要依靠衛(wèi)陽，腎為一身陰陽之根本，衛(wèi)陽又需要腎陽的資助。由此可以看出，衛(wèi)氣與腎陽的關(guān)系[16]十分密切，且同“衛(wèi)氣根于腎”學(xué)說十分吻合。

2.2 腎陽、衛(wèi)氣與免疫力的關(guān)系關(guān)于腎陽虛證與人體免疫功能的關(guān)系，前期學(xué)者已經(jīng)做了大量的實(shí)驗(yàn)研究工作，認(rèn)為腎陽虛證有其生物學(xué)基礎(chǔ)。對此研究[17]已經(jīng)進(jìn)入到基因水平，并且取得了豐厚的研究成果。譚從娥等[18]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，免疫反應(yīng)尤其是 MHC-Ⅱ類分子介導(dǎo)的抗原加工和呈遞過程的異常是腎陽虛證發(fā)生的主要免疫學(xué)機(jī)制。同時(shí)還證實(shí)腎陽虛證篩選的差異表達(dá)的基因中，18個(gè)與人體免疫功能相關(guān)，而且其異常表達(dá)主要表現(xiàn)為上調(diào)，說明腎陽虛證患者免疫功能異常。與免疫功能相關(guān)的基因的異常表達(dá)是腎陽虛證發(fā)生的分子生物學(xué)[19]基礎(chǔ)。楊裕華等[20]實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，腎陽虛證與人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。且腎陽虛證具有下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸功能紊亂[21]。用皮質(zhì)酮大鼠來模擬腎陽虛證，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)酮大鼠存在T細(xì)胞過度凋亡，也就是腎陽虛證常常伴隨T細(xì)胞過度凋亡。T淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，T細(xì)胞過度凋亡是引起免疫功能低下的重要機(jī)制。操紅纓等[22]實(shí)驗(yàn)研究表明，腎陽虛模型大鼠的胸腺系數(shù)比對照組明顯降低，說明腎陽虛模型大鼠胸腺有一定程度的萎縮，且腎陽虛模型大鼠CD3+百分比、CD3+/CD4+百分比，較對照組明顯減少，CD3+/CD8+百分比較對照組明顯增加，說明腎陽虛模型大鼠存在免疫機(jī)能紊亂。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“腎生骨髓”?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸澳I主身之骨髓”。《素問·平人氣象論》云：“腎藏骨髓之氣也”。明確指出腎與骨髓關(guān)系密切。腎為先天之本，主骨生髓。目前普遍認(rèn)為，骨髓的概念在中西醫(yī)學(xué)界是基本一致的。西醫(yī)認(rèn)為，骨髓是[15]中樞免疫器官，單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等擔(dān)任免疫任務(wù)的一切血細(xì)胞[23]均起源于骨髓多能造血干細(xì)胞，從而可以推斷出，主骨生髓的腎在功能上與之十分類似[24]。

關(guān)于衛(wèi)氣與免疫力的關(guān)系，《靈樞·上膈》云：“衛(wèi)氣不營，邪氣居之”?！鹅`樞·禁服》云：“審察衛(wèi)氣，為百病母”。孫一奎在《醫(yī)旨緒余》中云：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也”，即衛(wèi)氣對于人體的保衛(wèi)防御作用，同西醫(yī)所謂的免疫功能[25]十分相似。章恪[26]認(rèn)為，衛(wèi)氣是西醫(yī)學(xué)免疫細(xì)胞的中醫(yī)表達(dá)形式?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，衛(wèi)氣與免疫球蛋白、細(xì)胞免疫、黏膜免疫、細(xì)胞因子、白細(xì)胞能量供給、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、人類白細(xì)胞抗原、免疫活性物質(zhì)、循環(huán)中的免疫細(xì)胞均有密切的[27]關(guān)系。

因?yàn)槟I陽與衛(wèi)氣的關(guān)系密切，衛(wèi)氣的產(chǎn)生以及運(yùn)行都根源于腎，同時(shí)腎陽、衛(wèi)氣又分別同人體的免疫功能息息相關(guān)，從而加強(qiáng)了“衛(wèi)氣根于腎”學(xué)說的說服力，也將腎陽-衛(wèi)氣-免疫力三者緊密聯(lián)系在一起，為今后臨床上治療人體免疫力低下引起的相關(guān)疾病提供了新的治療思路。

2.3 免疫力下降與勞淋的關(guān)系《素問·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！端貑枴ぴu熱病論》云：“邪之所湊，其氣必虛”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出中醫(yī)發(fā)病觀，強(qiáng)調(diào)了人體正氣的重要性，認(rèn)為正氣不足是疾病發(fā)生的先決條件。所謂正氣，同西醫(yī)的免疫功能十分相似。人體免疫功能低下就容易被細(xì)菌、病毒等各種病原體所感染。圍絕經(jīng)期女性以及老年女性免疫功能下降，體液免疫、細(xì)胞免疫，尿道口局部抗菌能力降低，病原菌的反復(fù)侵襲導(dǎo)致慢性尿路感染反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。秦瑩[28]運(yùn)用溫陽活血方治療絕經(jīng)后婦女慢性尿路感染發(fā)現(xiàn)，服用此方的患者血清中IgA、IgG、IgM含量均有顯著提高，說明溫陽活血法能夠提高人體免疫球蛋白含量，增強(qiáng)患者免疫功能，減少尿路感染復(fù)發(fā)。陳敏等[29]發(fā)現(xiàn)，溫補(bǔ)腎陽為主的二丁二仙湯不僅能夠改善中老年女性慢性尿路感染的臨床癥狀，而且可以降低其復(fù)發(fā)率，通過上調(diào)尿液SIgA水平和全身IgG水平，增強(qiáng)免疫功能，甚至可以糾正腎小管間質(zhì)損傷。以上研究說明，中老年女性免疫力下降同慢性尿路感染的反復(fù)發(fā)作關(guān)系密切，溫補(bǔ)腎陽法可以提高患者免疫力，從而改善患者尿路感染的癥狀，防止勞淋的復(fù)發(fā)。

3 腎陽虧虛與人體激素失調(diào)的關(guān)系

3.1 腎陽與雌激素的關(guān)系《素問·上古天真論》對于女子的“生長壯老”過程論述：“女子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。女子49歲開始進(jìn)入絕經(jīng)期，腎氣逐漸虛衰，卵巢功能開始不斷減退，雌激素分泌隨之減少。Basedovsky在1977年首次提出神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)(NEI網(wǎng)絡(luò))的假說，NEI網(wǎng)絡(luò)通過下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)體內(nèi)[30]激素的分泌，同時(shí)，激素又通過此軸反饋影響垂體、下丘腦的功能，從而調(diào)節(jié)人體的生長發(fā)育與生殖。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，腎陽虛證與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)密切[31]相關(guān)。以鄭洪新教授為首的研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)中醫(yī)“腎主生長壯老已”的基礎(chǔ)理論，以1～70歲不同年齡的健康人為研究對象，主要觀察與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，以“腎應(yīng)冬”為時(shí)間依據(jù)，在2010年冬季，開展了多中心的流行病學(xué)調(diào)查研究。結(jié)果表明，人體生、長、壯、老的過程與腎精的充、盛、衰、減關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在與NEI網(wǎng)絡(luò)相關(guān)[32]的雄激素、雌激素、5-羥色胺、多巴胺、皮質(zhì)醇、ACTH、T細(xì)胞亞群、生長激素等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化。所以，中老年婦女伴隨著腎氣逐漸衰退，隨之而來的是雌激素水平降低。

3.2 雌激素失調(diào)與勞淋的關(guān)系中老年女性慢性尿路感染反復(fù)發(fā)作，與其卵巢功能減退、雌激素分泌減少[8]有關(guān)。雌激素的分泌對于女性的泌尿系統(tǒng)[12]有重要作用，能調(diào)節(jié)尿路形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能。尿道黏膜下血管復(fù)合體、尿道黏膜層、膀胱三角區(qū)等部位都存在雌激素受體。雌激素水平下降，使尿路各組織發(fā)生退行性改變，防御作用下降。女性陰道和尿道有著密切的關(guān)系，陰道病原菌定植是導(dǎo)致尿道細(xì)菌感染的常見原因。凡是導(dǎo)致或促進(jìn)病原菌在陰道定植的因素，均可增加尿道感染的發(fā)生率。乳酸菌為正常陰道最常見的菌群，尤其是產(chǎn)生過氧化氫的乳酸菌。乳酸菌分布異常導(dǎo)致陰道環(huán)境改變，是尿路感染復(fù)發(fā)的[33]重要因素。相關(guān)研究顯示，陰道內(nèi)缺乏乳酸菌(尤其是產(chǎn)生過氧化氫的乳酸菌)的婦女，大腸桿菌在陰道定植的機(jī)會(huì)明顯增加，成為尿路感染復(fù)發(fā)的重要原因。正常情況下，糖原和乳酸菌相互作用為乳酸，形成陰道酸性環(huán)境，成為陰道的防御機(jī)制，防止病原菌在陰道內(nèi)過度生長和定植。雌激素水平降低，陰道上皮組織糖原含量下降，影響乳酸菌的生長，導(dǎo)致陰道及尿道周圍pH升高[34]，使病原菌在陰道及尿道周圍定植，導(dǎo)致尿路感染復(fù)發(fā)或加重。葉偉翔等[35]實(shí)驗(yàn)研究表明，二丁二仙湯預(yù)防慢性尿路感染的機(jī)制可能為調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，從而增加雌激素分泌水平，激活膀胱雌激素受體β，調(diào)節(jié)NF-κB通路，抑制IKBα磷酸化，抑制TNF-α產(chǎn)生。金萍萍等[36]臨床研究表明，使用雌激素干預(yù)治療圍絕經(jīng)期患者尿路感染，可以增加患者糖原儲存數(shù)量并降低陰道以及尿道周圍的pH值，清潔陰道，抵擋大腸桿菌的入侵和定植，從而降低慢性尿路感染的復(fù)發(fā)率。

4 小結(jié)

綜上所述，中老年女性慢性尿路感染反復(fù)發(fā)作的病機(jī)，可以歸結(jié)為腎陽虧虛為發(fā)病之根本。首先，腎主水司二便，腎陽虧虛，蒸騰氣化失常，膀胱開閡失司，水液代謝障礙，引起尿液排出異常，出現(xiàn)腰酸、乏力、尿頻等癥狀；其次，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，中老年女性隨著年齡增長，腎陽逐漸虧虛，人體免疫力下降，雌激素分泌減少，更容易感受外邪，尤其是尿路易感受細(xì)菌，引起尿路感染反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。故本文從“腎陽虧虛”探討中老年女性慢性尿路感染發(fā)病機(jī)理，以期為中醫(yī)治療此病提供新思路。