中醫(yī)藥防治經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后造影劑腎病的研究進展

李 博，歐柏青，向 羿，鄧婷智

（湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005）

近年來隨著心血管疾病發(fā)病率的升高，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）在臨床上的應(yīng)用越來越多，同時PCI術(shù)后造影劑導(dǎo)致的造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）發(fā)病率也隨之上升。CIN的診斷標準為血管內(nèi)使用造影劑3 d內(nèi)血肌酐（Scr）高于基線值44.2 μmol/L（0.5 mg/dL）或25%，并排除其他原因?qū)е碌哪I功能損傷[1]。CIN是引起院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的主要原因之一，僅次于缺血性腎損傷及腎毒性藥物導(dǎo)致的急性腎功能衰竭。目前研究顯示經(jīng)皮冠脈術(shù)后CIN的發(fā)生率約為20%。CIN不但會導(dǎo)致患者住院時間延長、治療費用增加，還會升高PCI術(shù)后心血管事件的發(fā)生率和死亡率[2-3]。研究顯示中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后CIN具有較好效果，可通過抗炎、抗氧化、減少氧自由基生成、抗凋亡、改善微循環(huán)等作用預(yù)防CIN[4-5]。故筆者綜述了近年來中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后CIN的研究進展。

1 造影劑腎病的發(fā)病機制

目前造影劑腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與腎髓質(zhì)缺血、造影劑毒性作用、氧自由基損傷、炎癥反應(yīng)相關(guān)。

1.1 腎髓質(zhì)缺血 腎髓質(zhì)僅占據(jù)腎臟供血的10%，但因其處于高代謝狀態(tài)，上皮細胞重吸收耗氧較多，故腎髓質(zhì)易受缺氧狀態(tài)影響[2]。造影劑注射后，腎血管會出現(xiàn)短暫性血管舒張及持續(xù)性血管收縮，收縮機制可能與造影劑增加腺苷、內(nèi)皮素等血管收縮因子的釋放，以及減少前列腺素、一氧化氮等血管舒張因子釋放有關(guān)[6]。腎血管收縮會導(dǎo)致腎血管阻力增加，腎血流量減少，從而出現(xiàn)腎髓質(zhì)缺血、缺氧。此外，造影劑具有滲透性利尿作用，會增加腎髓質(zhì)重吸收負擔(dān)，使耗氧需求增加。造影劑還可以使尿液濃縮，增加尿鈉濃度，激活致密斑，引起球管反饋，導(dǎo)致入球小動脈收縮，從而減少腎血流量[2]。

1.2 造影劑毒性作用 造影劑的毒性作用可以直接損傷腎小管上皮細胞及腎血管內(nèi)皮細胞。其可能作用機制是造影劑使腎小管上皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，鈣離子積聚，溶酶體破裂，組織蛋白酶釋放，最終導(dǎo)致DNA損傷[7]。此外，造影劑可以通過影響多種信號通路導(dǎo)致細胞凋亡[8]。造影劑還可以通過破壞腎小管上皮細胞線粒體完整性，干擾細胞代謝，導(dǎo)致細胞損傷，從而導(dǎo)致CIN[9]。

1.3 氧自由基損傷 造影劑注射后，腎血流量減少，導(dǎo)致腎臟缺血缺氧。在缺血缺氧過程中，氧化應(yīng)激平衡失調(diào)，細胞線粒體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），可導(dǎo)致線粒體膜和細胞膜脂質(zhì)過氧化、線粒體DNA損傷及細胞凋亡。此外，ROS還可直接引發(fā)腎小管上皮和血管內(nèi)皮損傷，并通過內(nèi)皮功能障礙進一步加劇腎實質(zhì)缺氧[10]。

1.4 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在CIN的發(fā)病機制中具有重要作用。造影劑可以損傷腎小管上皮及腎血管內(nèi)皮細胞，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究表明，CIN大鼠的體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）等促炎性細胞因子的水平明顯升高[11]。高敏C反應(yīng)蛋白是評估機體炎癥狀態(tài)的非特異性指標。研究表明，PCI術(shù)前高敏C反應(yīng)蛋白的升高與CIN的發(fā)生有重要聯(lián)系[12]。

2 中醫(yī)病因病機

造影劑腎病在中醫(yī)學(xué)中無對應(yīng)的病名，屬“水腫”“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”等范疇。腎髓質(zhì)缺血與造影劑直接毒性作用是CIN的重要發(fā)病因素，其中腎髓質(zhì)缺血屬中醫(yī)學(xué)中“瘀血”范疇[13]，造影劑直接毒性作用屬中醫(yī)學(xué)中“毒邪”范疇。毒邪分為外毒和內(nèi)毒，外毒是指造影劑直接對腎臟細胞的毒性作用，內(nèi)毒是指腎功能損傷后產(chǎn)生的內(nèi)生邪毒。內(nèi)毒會損耗正氣，使腎氣虧虛[14]。CIN中醫(yī)根本病機為正虛邪實，由“肺腎虛損，濕毒瘀滯”導(dǎo)致。造影劑屬于外來毒邪，具有濕邪特性。其進入血液后，使血液運行不暢成瘀，故造影劑腎病的病機特點為濕、毒、瘀[15]。龔學(xué)忠[16]認為“毒為先導(dǎo)，毒瘀互結(jié)”是造影劑腎病的主要發(fā)病機制。董志剛認為CIN可辨證為濕熱蘊結(jié)證、瘀血內(nèi)阻證，并主張治療均應(yīng)佐以益氣藥以補正氣不足[17]。周領(lǐng)等[18]認為CIN可辨證為濕熱蘊結(jié)證、瘀血內(nèi)阻證和正氣虧虛證。于江等[19]分析了466例冠心病PCI術(shù)后患者的CIN發(fā)生狀況及與中醫(yī)證型的分布規(guī)律及相關(guān)性。結(jié)果表明該類患者中醫(yī)證型以陽虛證為主，陽氣虛衰證、心腎陽虛證與CIN發(fā)生高度相關(guān)，可以作為冠心病患者行PCI術(shù)后發(fā)生CIN的預(yù)測因素。

3 中醫(yī)藥防治CIN的作用機制

中醫(yī)藥具有防治CIN的作用，能降低造影劑腎病的發(fā)病率。黃英杰等[20]的Meta分析納入了19項隨機對照試驗，結(jié)果表明多種活血化瘀類中成藥注射可以改善CIN患者腎功能，降低CIN的發(fā)生率。金蓮子[21]的Meta分析納入了23項隨機對照試驗，結(jié)果顯示多種中藥注射劑、中藥方劑、中成藥具有預(yù)防CIN的效果。研究表明，中醫(yī)藥主要通過改善腎臟缺血缺氧、減輕細胞毒性、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等作用保護腎臟，從而防治CIN[4-5]。

3.1 改善腎臟缺血缺氧 中醫(yī)藥可通過改善微循環(huán)、增加腎臟血流量等作用，改善腎臟缺血缺氧，保護腎功能，從而預(yù)防CIN的發(fā)生。丹參多酚酸鹽是一種水溶性丹參提取物，主要由丹參酚酸組成。研究表明，丹酚酸A可以顯著降低尿素氮和血清肌酐水平，預(yù)防腎周毛細血管內(nèi)皮損傷，維持腎周毛細血管密度，改善腎缺氧[22]。此外丹酚酸A可以通過激活A(yù)kt/mTOR/4EBP1信號通路，促進腎小管細胞存活，改善腎功能，從而預(yù)防CIN的發(fā)生[23]。習(xí)元堂等[24]的Meta分析納入2 186例接受冠狀動脈造影檢查或行PCI術(shù)的患者，評價丹參多酚酸鹽聯(lián)合水化治療預(yù)防造影劑腎病的療效。結(jié)果表明，丹參多酚酸鹽靜脈滴注聯(lián)合水化預(yù)防造影劑腎病具有較好的臨床療效；丹參多酚酸鹽可降低CIN發(fā)生率，其可能機制與丹參多酚酸鹽具有清除氧自由基、抗炎、改善微循環(huán)等作用相關(guān)。

銀杏達莫注射液由銀杏葉提取物與雙嘧達莫精制而成，主要成分為銀杏黃酮苷、銀杏苦內(nèi)酯、白果內(nèi)酯及雙嘧達莫，具有抗血小板聚集、擴張血管、清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化等作用。銀杏達莫注射液可通過擴血管作用擴張腎小球出球小動脈，增加腎臟血流量，從而改善腎臟微循環(huán)[25]。袁亮等[26]研究表明銀杏達莫注射液可以保護老年腎功能不全患者PCI術(shù)后腎功能，預(yù)防CIN的發(fā)生。

五苓散由白術(shù)、茯苓、桂枝、豬苓、澤瀉組成。研究表明，五苓散可以增加腎臟基底膜的陰離子位點，維持基底膜的電荷屏障，保護腎小球濾過屏障，減輕細胞毒性藥物對腎小管的損傷，減少氧自由基的產(chǎn)生，增加腎血管的灌注，從而改善腎功能[27]。玄進等[28]研究表明前列地爾聯(lián)合五苓散可保護冠心病PCI術(shù)后患者的腎功能，有效預(yù)防CIN的發(fā)生。

3.2 減輕細胞毒性 中醫(yī)藥可通過減少造影劑誘導(dǎo)的細胞自噬與細胞凋亡、減輕細胞毒性等作用，保護腎功能，從而預(yù)防CIN的發(fā)生。姜黃素是中藥姜黃的提取物，具有抗炎、抗氧化等作用。姜黃素能通過抑制腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡信號通路JNK、Notch2/hesl來抑制糖尿病腎病大鼠模型腎臟細胞凋亡[29]。此外，姜黃素可能通過減少造影劑誘導(dǎo)的細胞自噬與細胞凋亡、減輕細胞毒性、抗炎、抗氧化等作用來保護腎功能，預(yù)防CIN的發(fā)生[30]。

三七總皂苷是三七的有效成分，具有改善能量代謝障礙、清除與調(diào)控細胞凋亡信號通路、調(diào)節(jié)離子代謝紊亂等作用[31]。三七總皂苷可能通過減少線粒體中Caspase-9和Bax的表達、上調(diào)Bcl-2的表達來抑制線粒體凋亡途徑，從而減少順鉑對腎臟細胞的毒性作用[32]。

3.3 抗炎、抗氧化 中醫(yī)藥可通過清除氧自由基、抗炎、抗氧化、抑制免疫反應(yīng)、減輕腎臟纖維化達到保護腎功能的作用，從而預(yù)防CIN的發(fā)生。冬蟲夏草具有補肺平喘、益腎壯陽、益氣生精、止血化痰的功效。研究表明冬蟲夏草具有抗炎、抗纖維化、減少氧化應(yīng)激等作用[33]。ZHAO K等[34]研究表明，冬蟲夏草可能通過下調(diào)腎損傷因子-1（KIM-1）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白（NGAL）、白介素-18（IL-18）等腎損傷指標水平，降低CIN的炎癥反應(yīng)達到防治CIN的效果。

甲花片由黃蜀葵花精制而成，具有抑制免疫反應(yīng)、減輕腎臟炎癥、減輕纖維化等作用[35]。此外，黃蜀葵花可能通過抑制NLRP3、Caspase-1的表達保護腎小管上皮細胞，改善腎功能[36]。武強等[37]研究表明甲花片可以降低尿β-半乳糖苷酶（GAL）、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、腎小球濾過率（EGFR）、血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）等腎損傷指標，保護腎臟，從而防治CIN。

保腎片由太子參、蒼術(shù)、菟絲子、制何首烏、淮牛膝、制大黃、茯苓、澤蘭等組成，具有健脾補腎、扶助正氣、活血和絡(luò)、泄?jié)峤舛?、?qū)邪外出等功效。現(xiàn)代藥理研究顯示，太子參、制何首烏、菟絲子、淮牛膝等中藥具有清除氧自由基、抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、降低炎癥反應(yīng)等作用[38-41]。夏叢奕等[42]研究表明保腎片可以降低PCI或冠狀動脈造影術(shù)后患者尿β2-微球蛋白、血Scr、血BUN水平，具有改善腎功能、防治CIN的作用。

尿毒清顆粒主要由黃芪、黨參、制何首烏、大黃、白術(shù)、茯苓、車前子、半夏、川芎及丹參等中藥制成，主要功效為健脾益氣、通腑泄?jié)?、除濕利尿。研究表明，尿毒清顆粒具有抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、抑制腎臟纖維化等作用[43]。此外，尿毒清顆粒可通過下調(diào)腎組織中腎損傷因子1（KIM-1）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α)在腎組織中的表達，減輕CIN發(fā)展過程中的炎癥反應(yīng)，從而防治CIN[44]。吳萬里等[45]研究表明尿毒清顆粒可以降低PCI術(shù)后患者血肌酐水平，保護腎功能，降低CIN的發(fā)生率。

腎康注射液由紅花、丹參、黃芪和大黃制成，具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕的功效。研究表明，腎康注射液具有減輕腎臟氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、改善腎小球濾過等作用[46]，可以減少老年冠心病患者介入術(shù)后急性腎損傷及CIN的發(fā)生率[47]。

血必凈注射液是川芎、紅花、赤芍、當歸和黨參等提取制成的中成藥注射液[48]。研究表明血必凈注射液可通過干預(yù)B細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長因子信號通路、自然殺傷細胞介導(dǎo)的細胞毒作用和Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，從而達到保護腎臟的目的[49]。周領(lǐng)等[50]研究表明血必凈注射液可降低PCI術(shù)后患者血肌酐水平，預(yù)防CIN的發(fā)生。

丹紅注射液是中藥丹參、紅花提取制成的復(fù)方制劑[51]，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抑制炎癥、調(diào)節(jié)一氧化氮合成分泌、減少氧自由基生成、清除氧自由基等作用[52]。齊春霞等[53]研究表明，丹紅注射液能降低PCI術(shù)后造影劑腎病發(fā)生風(fēng)險，機制可能為抑制炎癥反應(yīng)及減少氧自由基生成。

參附注射液由紅參、附子提取物制成，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、增強免疫、改善能量代謝等作用。參附注射液可以通過升高超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛含量減輕腎臟缺血再灌注損傷，同時可下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白及內(nèi)皮細胞蛋白C受體mRNA的表達，從而保護腎臟內(nèi)皮細胞，改善微循環(huán)[54]。薛崢[55]研究表明參附注射液能升高PCI術(shù)后患者肌酐清除率（CCR），降低血清Scr及CIN的發(fā)生率。

丹參川芎嗪注射液是由丹參酮、川芎嗪等制成的復(fù)方制劑，具有改善微循環(huán)、擴張小血管、抗血小板聚集、降低血液黏稠度、清除氧自由基及提高內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性等作用[56]。丹參川芎嗪注射液可以減輕腎小管壞死，降低PCI術(shù)后患者血肌酐、尿素氮、C反應(yīng)蛋白水平，改善腎功能，預(yù)防CIN的發(fā)生[57]。

3.4 抗細胞凋亡 中醫(yī)藥可通過抗細胞凋亡、減輕腎損傷、改善腎間質(zhì)纖維化等作用保護腎功能。固本排毒方由黃芪、生地黃、山萸肉、山藥、茯苓、牡丹皮、炒白術(shù)、淫羊藿、石韋、防風(fēng)、川牛膝、車前子、水蛭等組成。研究證實固本排毒方中多種中藥具有護腎功能，其中黃芪可以調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2的表達，抑制Caspase-3和磷酸化p38MAPK過度激活，減少腎小管細胞凋亡，從而預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生[58]；山藥可下調(diào)腎組織CMP-1 mRNA的表達，減輕腎損傷[59]。鄭壁偉等[15]研究提示固本排毒方可以預(yù)防PCI術(shù)后的CIN發(fā)生。

解毒化瘀方由川芎、大黃、當歸、丹參、三七、黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉等組成，具有扶正祛邪、解毒化瘀降濁的功效。研究顯示大黃與川芎可能通過抑制Caspase-3來抑制細胞凋亡及p38 MAPK活化，下調(diào)磷酸化p38 MAPK和Bax蛋白表達，上調(diào)Bcl-2蛋白表達，從而改善CIN大鼠腎功能[60]。張萍等[61]研究表明解毒化瘀方可以減少老年穩(wěn)定性心絞痛患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)病率。

紅花黃色素可通過抑制Caspase-3的激活來抑制細胞凋亡，進而保護腎小管上皮細胞[62]。此外，紅花黃色素可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）的合成，改善腎間質(zhì)纖維化程度，起到腎臟保護的作用[63]。張成果等[64]研究顯示紅花黃色素可以改善患者PCI術(shù)后腎功能，減少CIN的發(fā)生率。

4 結(jié) 語

中醫(yī)藥可能通過改善腎臟缺血缺氧、減輕細胞毒性、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等多種途徑保護PCI術(shù)后患者腎功能，從而降低造影劑腎病發(fā)病率。然而目前中醫(yī)藥防治造影劑腎病的臨床研究較少，臨床醫(yī)生多以經(jīng)驗用藥為主，用藥依據(jù)難以統(tǒng)一標準。此外，目前造影劑腎病發(fā)病機制尚不完全明確，但中醫(yī)藥可以從多種途徑預(yù)防造影劑腎病。因此進一步探究其發(fā)病機制、統(tǒng)一用藥標準、合理選用預(yù)防措施是預(yù)防CIN發(fā)生的關(guān)鍵。