電針防治重癥監(jiān)護(hù)室獲得性虛弱的研究進(jìn)展及可行性分析*

耿子翔，劉 鵬，李冰融，袁 龍，汪文慧，張必萌

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080）

重癥監(jiān)護(hù)室獲得性虛弱（intensive care unit acquired weakness，ICU-AW）是一種發(fā)生在危重癥患者中的神經(jīng)肌肉損傷并發(fā)癥，表現(xiàn)為廣泛的肌肉無力，且這一現(xiàn)象除了危重病外，不能用其他疾病解釋，也有許多患者表現(xiàn)為通氣障礙和脫機(jī)困難[1]。ICU-AW的危險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、全身炎癥反應(yīng)、長期機(jī)械通氣、高血糖或胰島素抵抗、營養(yǎng)供給不足或失調(diào)、類固醇激素的使用、長期制動(dòng)等[2-5]。研究發(fā)現(xiàn)，ICU-AW的發(fā)病率為25%～31%，在易感患者中的發(fā)病率高達(dá)70%以上[6-7]。與普通ICU患者相比，ICU-AW患者具有更高的死亡率、更長的住院時(shí)間和更高的再入院率[8-9]。

目前尚無有效的手段治療ICU-AW[10]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過治療膿毒血癥、合理的營養(yǎng)支持、早期活動(dòng)、神經(jīng)肌肉電刺激及控制血糖等方法減少其發(fā)生[10-13]，但這些預(yù)防策略的安全性和有效性尚存在爭(zhēng)議，且缺乏大規(guī)模高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)支持。因此，尋找其他潛在的有效預(yù)防措施迫在眉睫。

針灸作為中國醫(yī)療健康體系中的重要組成部分，其起源至少可以追溯到2 500年前。而電針療法是在毫針針刺得氣后，在針的尾部連接電極通以微量電流的方法。治療時(shí)選擇不同的波形和電流強(qiáng)度可起到不同作用，并且使針感在針刺過程中持續(xù)釋放，可增加針刺治療的范圍。電針已廣泛應(yīng)用于治療各種病癥引起的急慢性疼痛和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[14-15]，被列為多種疾病的有效治療手段，但目前電針療法在ICU康復(fù)治療中的應(yīng)用并不常見。筆者通過總結(jié)電針在ICU-AW中應(yīng)用的最新證據(jù)，探討了電針預(yù)防和治療ICU-AW的可行性。

1 ICU-AW的概述

1.1 ICU-AW的分類 ICU-AW是臨床危重病的常見并發(fā)癥，根據(jù)發(fā)病機(jī)制ICU-AW可分為三大類：?jiǎn)渭兙哂须娚砀淖兊奈Ｖ夭⌒远喟l(fā)性神經(jīng)?。╟ritical illness polyneuropathy，CIP）和單純具有組織病理學(xué)改變的危重病性肌?。╟ritical illness myopathy，CIM）及二者兼有的危重病神經(jīng)肌?。╟ritical illness neuromyopathy，CINM）?；颊咄瑫r(shí)存在膿毒血癥、長期機(jī)械通氣、長期制動(dòng)等危險(xiǎn)因素，鮮有單一因素導(dǎo)致的ICU-AW。目前沒有動(dòng)物模型能完全模擬ICU-AW的病理生理過程[16]。有學(xué)者根據(jù)動(dòng)物模型中的病理生理過程和發(fā)病因素增加了兩種肌無力類型，將無其他干擾因素的膿毒血癥導(dǎo)致的肌無力稱為膿毒血癥型肌病，類固醇激素導(dǎo)致的肌無力稱為去神經(jīng)性肌病[17]。

1.2 ICU-AW的發(fā)病機(jī)制 ICU-AW的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，其機(jī)制可大致分為兩類，一類作用于肌肉，一類作用于神經(jīng)，而且二者相互影響，但其中的聯(lián)系并不明確。在諸多高危因素存在的情況下，危重患者起初發(fā)生肌神經(jīng)病變，肌膜興奮性降低，繼而由于微循環(huán)改變、代謝改變、膜通道障礙、自噬抑制和生物能量改變等，引起感覺和運(yùn)動(dòng)軸突變，肌原纖維萎縮和壞死，且嚴(yán)重程度與促炎性細(xì)胞因子的涌入有關(guān)。炎癥、缺血和缺氧會(huì)增加局部一氧化氮和活性氧的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致神經(jīng)軸突線粒體功能障礙和ATP耗竭[18]。隨著時(shí)間的推移，生物能力衰竭，最終發(fā)展為結(jié)構(gòu)損傷。雖然ICU-AW的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但與之相關(guān)的高危病因如膿毒血癥、機(jī)械通氣、營養(yǎng)障礙等已較為明確。

1.3 ICU-AW的治療 ICU-AW的預(yù)防和治療一直是臨床中的難題。目前預(yù)防和治療ICU-AW的主流措施是藥物療法。其中β受體阻滯劑和正性肌力藥是臨床上常用的藥物，這些藥物通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來增加肌力。皮質(zhì)類固醇對(duì)膈肌的作用與濃度相關(guān)，如低劑量甲潑尼龍（5 mg/kg）會(huì)加重膈肌功能障礙，而高劑量甲潑尼龍（30 mg/kg）可保護(hù)膈肌免受機(jī)械通氣的有害影響[19]。生長激素（growth hormone，GH）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）雖然可以增加肌肉質(zhì)量，但因并發(fā)癥不推薦一線使用。血糖的控制對(duì)危重癥患者而言也尤為重要，但由于對(duì)血糖的控制水平未達(dá)成一致，胰島素的使用始終飽受爭(zhēng)議[20]。隨著人們對(duì)危重患者肌肉功能早期迅速下降這一認(rèn)識(shí)的深入，醫(yī)生嘗試采取增加營養(yǎng)支持的策略以對(duì)抗肌蛋白的耗盡。但是關(guān)于營養(yǎng)方式的選擇并沒有得到有效的解決。而且關(guān)于供應(yīng)的蛋白質(zhì)或氨基酸類型，也應(yīng)該考慮那些已被證明在肌肉存活方面最有價(jià)值的蛋白質(zhì)或氨基酸[19]。因此，蛋白質(zhì)或氨基酸的類型、劑量和給予方式都還需進(jìn)一步研究。物理療法預(yù)防和治療ICU-AW同樣引起了人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注，早期物理治療對(duì)預(yù)防ICU-AW具有積極作用。危重癥患者多喪失意識(shí)，無法自主活動(dòng)，因此神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）在這類患者中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[21]。但具體參數(shù)尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此我們必須繼續(xù)發(fā)掘和改良相關(guān)的技術(shù)和治療方法，更好地預(yù)防和治療ICU-AW[22]。

1.4 中醫(yī)學(xué)中的ICU-AW 中醫(yī)學(xué)中并無“ICU-AW”的相關(guān)記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及癥狀，可將此類疾病歸為“痿證”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中首次提出了“痿”的概念，認(rèn)為該病是由于五臟內(nèi)熱引起五體失養(yǎng)，從而產(chǎn)生各種癥狀。宋代“內(nèi)臟精血虛耗”的理論更是進(jìn)一步豐富“痿證”的論述。在五臟中，脾臟的異常在ICU-AW的發(fā)病中占據(jù)主導(dǎo)地位，如《素問·痿論篇》云：“脾主身之肌肉”，“陽明者……主潤宗筋，宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也”?！秱H山堂類辯·能食而肌肉消瘦辯》中指出：“胃乃受納之腑，脾為轉(zhuǎn)運(yùn)之官，故水谷入胃，得脾氣之轉(zhuǎn)輸，而后能充實(shí)于四肢，滋養(yǎng)于肌肉?！币舱纭端貑枴ぬ庩柮髡撈吩唬骸敖衿⒉〔荒転槲感衅浣蛞海闹坏梅A水谷氣，氣日以衰，脈道不利，皆無氣以生，故不用焉?！庇纱丝梢?，脾胃失養(yǎng)與ICU-AW的發(fā)生密切相關(guān)。

2 電針治療ICU-AW的臨床研究現(xiàn)狀

2.1 電針治療ICU-AW的理論基礎(chǔ) 治療原發(fā)病是預(yù)防ICU-AW的關(guān)鍵。而電針在改善膿毒血癥、減少機(jī)械通氣和營養(yǎng)障礙等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，并且可以避免和減少現(xiàn)有治療手段的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。在針刺治療ICU-AW的研究中，刺激陽明經(jīng)補(bǔ)益脾胃、活血行氣、濡養(yǎng)經(jīng)筋為主要治法[23]。于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言，電針則是通過刺入特定穴位，通以一定電流，達(dá)到刺激神經(jīng)、震動(dòng)肌肉、改善局部血液循環(huán)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等效果。

2.2 電針治療ICU-AW的機(jī)制 針刺治療ICU-AW通常被忽視，鮮有研究。根據(jù)《素問·痿論篇》中提出的“治痿獨(dú)取陽明”的理論，有研究[24-26]發(fā)現(xiàn)電針治療ICU-AW具有顯著的療效，電針組患者經(jīng)治療后肌力、肌酐、清蛋白、前清蛋白得到明顯改善，脫機(jī)及住院時(shí)間明顯縮短。劉哲君[27]認(rèn)為電針的這種治療效果是通過保護(hù)肌肉厚度和橫截面積實(shí)現(xiàn)的。林閩等[28]在研究中發(fā)現(xiàn)，電針能提高呼吸衰竭機(jī)械通氣患者體內(nèi)的氧合水平，進(jìn)一步減緩肌肉萎縮的速度和程度。這一作用主要是通過刺激穴位改善患者局部血液循環(huán)實(shí)現(xiàn)的，但是電針治療對(duì)患者28 d死亡率并無顯著影響。此外，楊挺偉等[29]在對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室患者早期干預(yù)中發(fā)現(xiàn)，電針可以通過改善患者的膿毒癥、多器官功能障礙和減少通氣時(shí)間降低肌無力的發(fā)生率。由此可見，電針具有預(yù)防ICU-AW的效果。雖然電針治療ICU-AW的效果得到初步體現(xiàn)，但世界范圍內(nèi)對(duì)于針刺治療ICU-AW的臨床研究很少，穴位選取沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，研究?jī)?nèi)容也不深入。此外，ICU患者多病情危重，情況復(fù)雜，常常存在治療矛盾。能夠耐受電針刺激的患者數(shù)量有限，導(dǎo)致研究收集的樣本量相對(duì)較少，所分析的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)難免存在偏差[27]。

3 電針療法的可行性分析

ICU-AW的形成過程錯(cuò)綜復(fù)雜，患者身體狀況差，往往伴隨多器官衰竭。因此常規(guī)治療方式不能有效預(yù)防和治療ICUAW，而電針則對(duì)ICU-AW的防治具有良好的效果。根據(jù)目前ICU-AW的高危病因，筆者從以下幾個(gè)方面探討電針預(yù)防和治療ICU-AW的可行性。

3.1 改善膿毒血癥 持續(xù)的膿毒血癥在ICU-AW的發(fā)病中具有重要作用。膿毒血癥往往導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和器官衰竭[30]。因此，膿毒血癥已經(jīng)被列為ICU-AW的獨(dú)立高危因素。NARDELLI P等[31]認(rèn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性降低導(dǎo)致膿毒血癥發(fā)病期及治愈后持續(xù)存在肢體虛弱，這表明存在神經(jīng)病變或神經(jīng)肌肉傳遞缺陷。楊挺偉等[29]研究中表明，電針預(yù)處理對(duì)膿毒血癥患者的多個(gè)臟器具有良好的保護(hù)作用。電針可通過緩解膿毒血癥而降低ICU-AW的發(fā)生，這種保護(hù)作用可能是通過提高HO-1的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[32-34]。CHEN Y等[35]發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，激活自主神經(jīng)系統(tǒng)的傳出神經(jīng)通路（如膽堿能抗炎通路），減輕炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡，達(dá)到對(duì)膿毒血癥的保護(hù)作用。因此我們推測(cè)，電針能通過改善膿毒血癥患者免疫低下狀態(tài)，糾正免疫紊亂，從而進(jìn)一步降低ICU-AW的發(fā)生。

3.2 縮短機(jī)械通氣時(shí)間 危重病患者在急性期常常需要使用機(jī)械通氣，長時(shí)間的機(jī)械通氣也會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮和無力，臨床上稱為呼吸機(jī)誘導(dǎo)的膈肌功能障礙（ventilator-induced diaphragm dysfunction，VIDD）。其潛在機(jī)制尚未明確，但可能與氧化應(yīng)激或低膈血流量有關(guān)[36]。VIDD往往被認(rèn)為是失用性萎縮，即長時(shí)間臥床休息、關(guān)節(jié)固定、四肢懸掛而導(dǎo)致的周圍骨骼肌和呼吸肌功能減弱甚至喪失。有研究表明長期臥床的肌肉形態(tài)結(jié)構(gòu)變化與長時(shí)間機(jī)械通氣相同[37]，蛋白質(zhì)合成和降解平衡的破壞導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)的凈損失是失用性萎縮的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[38]。因此，早期的肌肉運(yùn)動(dòng)對(duì)危重癥患者預(yù)防ICU-AW具有重要的作用，電針可以對(duì)危重病患者實(shí)現(xiàn)早期肌肉運(yùn)動(dòng)干預(yù)，尤其是對(duì)于意識(shí)不清、昏迷等無自主運(yùn)動(dòng)能力的患者而言。研究表明，電針和基于運(yùn)動(dòng)的干預(yù)可以保護(hù)危重病患者的肌肉質(zhì)量和功能[27]，減少機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間，縮短ICU停留時(shí)間，并改善患者的身體功能。電針后患者淺快呼吸指數(shù)、PaCO2、PaO2/FiO2、潮氣量均較前改善[28]。并且早期電針干預(yù)在危重病患者中是安全可行的，可有效改善患者的預(yù)后[39]。因此電針可以通過減少患者呼吸機(jī)的使用時(shí)長避免VIDD的發(fā)生。

3.3 調(diào)節(jié)血糖和血脂 高血糖、高血脂也是一個(gè)被廣泛研究的與ICU-AW相關(guān)因素，但具體的病理生理過程尚不明確，對(duì)危重病患者的影響也未形成共識(shí)。EGI M等[4]發(fā)現(xiàn)在危重病患者中，入院前低血糖患者發(fā)生肌無力并死亡的概率增加。而LATRONICO N等[40]隨后發(fā)現(xiàn)ICU患者是否高血糖與ICU-AW的發(fā)生并沒有聯(lián)系。對(duì)于危重癥患者血糖的調(diào)控一直是個(gè)有爭(zhēng)議的話題，但能達(dá)成共識(shí)的是，無論在任何情況下，減少胰島素抵抗都是有必要的。危重癥患者的胰島素抵抗使患者體內(nèi)蓄積大量胰島素，引發(fā)各種代謝紊亂，導(dǎo)致血糖水平難以調(diào)控。而研究表明在不同的胰島素抵抗條件下，低強(qiáng)度和低頻率的電針可以降低胰島素抵抗[41]，增加胰島素敏感性，從而使快速分裂的細(xì)胞有氧糖酵解增強(qiáng)，為免疫細(xì)胞增殖和促進(jìn)組織修復(fù)提供了所必需的中間代謝產(chǎn)物及能量。同時(shí)電針還可以通過穩(wěn)定體內(nèi)胰島素水平調(diào)節(jié)自噬[42]，清除、降解多余或損壞的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，避免體內(nèi)有害物質(zhì)的堆積，以維持細(xì)胞微生態(tài)平衡，改善危重癥患者體內(nèi)的代謝狀況。這都有助于調(diào)控血糖水平，從而避免ICU-AW的發(fā)生。

3.4 改善營養(yǎng)狀況 危重病患者的營養(yǎng)狀況通常很差，這預(yù)示著預(yù)后不佳。因此，如何調(diào)控患者的營養(yǎng)狀態(tài)成為臨床醫(yī)生一直探討的問題。充足的營養(yǎng)供給對(duì)于危重病患者而言是必要的，不過更重要的是給予患者營養(yǎng)的時(shí)機(jī)和方式。研究表明早期腸外營養(yǎng)實(shí)際上可能會(huì)通過影響自噬系統(tǒng)促進(jìn)更大程度的肌肉損耗[43-44]，因此通常鼓勵(lì)患者進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)。然而由于ICU-AW患者的胃腸道炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，消化和吸收功能下降，腸內(nèi)營養(yǎng)容易造成胃腸內(nèi)營養(yǎng)堆積，進(jìn)一步惡化患者的肌無力癥狀。孫德陽等[45]觀察了在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用電針治療危重病患者的效果，發(fā)現(xiàn)電針能加快腸鳴音及腹內(nèi)壓等胃腸功能指標(biāo)的恢復(fù)，縮短腸外營養(yǎng)時(shí)間，降低C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等炎癥指標(biāo)。針刺能通過激活迷走神經(jīng)促進(jìn)胃腸傳導(dǎo)功能的恢復(fù)，通過降低胃腸道免疫活動(dòng)水平、改善腸道血液循環(huán)發(fā)揮調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力功能[46-48]。以上研究表明，電針可以通過改善患者的營養(yǎng)狀況減輕肌無力的癥狀。

3.5 其他 危重病患者往往伴隨各種急、慢性疼痛，藥物往往是危重病患者的主流治療措施。然而長期使用類固醇激素、鎮(zhèn)痛藥物等對(duì)危重病患者治療會(huì)產(chǎn)生不良影響，當(dāng)合并其他情況（如膿毒血癥、機(jī)械通氣等）時(shí)，這些藥物不僅失去了對(duì)患者的保護(hù)作用，而且還會(huì)增加ICU-AW發(fā)生的概率。其機(jī)制主要包括蛋白質(zhì)合成減少、蛋白質(zhì)分解增加和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[49]。因此，減少藥物的使用是十分有必要的。針刺作為鎮(zhèn)痛策略使用十分廣泛，包括術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌痛、退行性病變性痛等。針刺鎮(zhèn)痛可以減少藥物的使用，避免麻醉鎮(zhèn)痛藥物在體內(nèi)的蓄積，并且達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果。韓濟(jì)生[50-51]研究表明，粗神經(jīng)纖維傳遞的針刺信號(hào)可以抑制細(xì)神經(jīng)纖維傳遞的疼痛信號(hào)，因此臨床上患者往往感受到針刺的酸麻脹重感，而疼痛感明顯降低。電針治療還可以引起機(jī)體釋放大量“神經(jīng)肽”類物質(zhì)，如內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽等。這類物質(zhì)具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。因此電針可以減少患者的疼痛，避免大量藥物的使用并增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的主動(dòng)性。

4 小結(jié)

將電針的特色和優(yōu)勢(shì)充分融合到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診療當(dāng)中，能避免ICU-AW的發(fā)生，促進(jìn)患者恢復(fù)，減少患者住院時(shí)間，有效減輕患者的負(fù)擔(dān)和痛苦。盡管電針預(yù)防危重癥患者ICU-AW的安全性、可行性和有效性在臨床中都得到了一定程度上的驗(yàn)證，但目前依然存在一些問題，如：相關(guān)的臨床試驗(yàn)缺乏足夠的嚴(yán)謹(jǐn)性，對(duì)于穴位的選取缺乏統(tǒng)一性。因此仍需要大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，提供更高等級(jí)的證據(jù)。同時(shí)，其在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的實(shí)現(xiàn)路徑依然有待確定，因此需進(jìn)一步建立合適的動(dòng)物模型，加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)研究，為電針的臨床治療提供理論依據(jù)和思路。