基于月經(jīng)周期及心（腦）-腎-子宮軸理論探析體外受精-胚胎移植術(shù)后早期先兆流產(chǎn)的病因病機(jī)*

宮慧君，石俊華，陳紀(jì)芳，陸語彤

（揚(yáng)中市中醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)中 212200）

現(xiàn)代社會(huì)，女性不孕癥發(fā)病率不斷升高，為臨床難治性疾病之一。體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）是治療不孕癥的有效途徑之一，隨著相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床妊娠率較前已有明顯提升，但抱嬰率卻一直徘徊在20%～30%[1]，術(shù)后易并發(fā)自然流產(chǎn)，尤其是孕12周以前的早期流產(chǎn)，是其低抱嬰率重要原因之一。探究IVF-ET術(shù)后早期先兆流產(chǎn)的原因，適時(shí)給予干預(yù)，對(duì)降低IVF-ET術(shù)后流產(chǎn)率、提高抱嬰率具有重要意義。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為IVF-ET術(shù)后流產(chǎn)主要與胚胎質(zhì)量、母體因素等密切相關(guān)，此外，移植過程中促排卵方案、移植技術(shù)及精神心理因素等均參與其中[2]。中醫(yī)學(xué)中無“IVF-ET術(shù)后早期先兆流產(chǎn)”這一概念，根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸于“胎漏”“胎動(dòng)不安”范疇，一般認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理主要為沖任氣血失調(diào)、胎元不固[3]。

國(guó)醫(yī)大師夏桂成教授（以下尊稱夏老）是我國(guó)著名的中醫(yī)婦科學(xué)專家，其在中醫(yī)婦科經(jīng)典理論的繼承、發(fā)展與創(chuàng)新工作方面有著杰出貢獻(xiàn)。夏老在前人提出的經(jīng)前期、經(jīng)后期及經(jīng)期3個(gè)月經(jīng)時(shí)期的基礎(chǔ)上，通過對(duì)女子的月經(jīng)周期的長(zhǎng)期臨床觀察，創(chuàng)立了“經(jīng)間排卵期”學(xué)說，即一個(gè)月經(jīng)周期中存在一個(gè)可使女子“氤氳狀”的特殊時(shí)期，此期對(duì)維系經(jīng)后、經(jīng)前期起到至關(guān)重要的作用，該理論的提出完善了中醫(yī)婦科學(xué)領(lǐng)域?qū)ε釉陆?jīng)周期理論的認(rèn)識(shí)。心（腦）-腎-子宮軸理論亦由夏老首次提出，該理論指出此三者在物質(zhì)基礎(chǔ)及功能上存在著密切聯(lián)系并相互影響，共同組建的生殖軸主導(dǎo)著女子月經(jīng)周期活動(dòng)并嚴(yán)密調(diào)控著整個(gè)生殖活動(dòng)過程。

1 對(duì)月經(jīng)周期理論的認(rèn)識(shí)

女子月經(jīng)周期理論離不開“陰陽”這一概念，陰陽是一組相互矛盾的對(duì)立統(tǒng)一體，原為哲學(xué)概念，后在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有所運(yùn)用延生，逐漸形成陰陽學(xué)說這一中醫(yī)經(jīng)典理論，其包含陰陽對(duì)立、陰陽消長(zhǎng)、陰陽轉(zhuǎn)化及陰陽互根四個(gè)要素。夏老的月經(jīng)周期理論認(rèn)為，女子每月的行經(jīng)活動(dòng)所體現(xiàn)的月經(jīng)周期節(jié)律實(shí)則順應(yīng)了人體陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化的月節(jié)律，即一個(gè)完整的月經(jīng)周期所包含的經(jīng)后期、經(jīng)間排卵期、經(jīng)前期及行經(jīng)期均體現(xiàn)了人體陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化規(guī)律，內(nèi)在的精、氣、血、津液等亦隨著陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化而動(dòng)態(tài)變化。

1.1 經(jīng)后期——陰長(zhǎng)陽消 經(jīng)后期根據(jù)陰長(zhǎng)的速度及水平細(xì)分為經(jīng)后初期、經(jīng)后中期及經(jīng)后末期。經(jīng)后初期陰長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)極為緩慢，幾乎處于靜的狀態(tài)，此時(shí)“靜能生水”，陰血漸復(fù)；經(jīng)后中期陰長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)逐漸加速，此時(shí)腎陰癸水、精、血等屬“陰”的物質(zhì)不斷滋長(zhǎng)，這里的屬“陰”物質(zhì)類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“雌激素”，此時(shí)標(biāo)志著陰長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)的帶下漸已出現(xiàn)；至經(jīng)后末期，陰長(zhǎng)已達(dá)到一個(gè)較高水平，帶下量明顯增多，為進(jìn)入經(jīng)間排卵期做準(zhǔn)備。陰陽消長(zhǎng)，經(jīng)后陰長(zhǎng)的過程伴隨著陽消運(yùn)動(dòng)，陰愈長(zhǎng)陽愈消；陰陽互根互用，陰的順利滋長(zhǎng)及后續(xù)的順利轉(zhuǎn)化需陽的不斷推動(dòng)鼓舞，故此階段不僅需關(guān)注陰長(zhǎng)，還需顧護(hù)陽的水平，尤其是在末期陰長(zhǎng)迅速的關(guān)鍵時(shí)期[4]。

1.2 經(jīng)間排卵期——重陰必陽 經(jīng)過經(jīng)后期的陰長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)，至經(jīng)間期人體之陰已達(dá)到最高水平，即重陰狀態(tài)，此為陰陽轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時(shí)期，重陰轉(zhuǎn)陽，陰盛陽動(dòng)，人體氤氳，見拉絲帶下，此時(shí)氣血活動(dòng)旺盛，隨即排出成熟卵子，為受孕做準(zhǔn)備。此期雖短，但對(duì)推動(dòng)月經(jīng)周期向前進(jìn)展起到極重要作用，若重陰轉(zhuǎn)陽不利，月經(jīng)周期將長(zhǎng)期停滯于經(jīng)后期[5]?！爸仃幈仃枴比Q于“重陰”，即充盛的腎陰癸水及成熟的卵子，但依舊離不開陽的推動(dòng)，即癸水之陽及脾腎陽氣[6]。

1.3 經(jīng)前期——陽長(zhǎng)陰消 經(jīng)前期又可細(xì)分為經(jīng)前前半期及經(jīng)前后半期。經(jīng)前前半期陽長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)迅速，歷經(jīng)1周左右時(shí)間即可達(dá)到重陽狀態(tài)，而經(jīng)前后半期的陽長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)相對(duì)緩慢，為重陽狀態(tài)的延續(xù)。經(jīng)前期的重陽狀態(tài)是在經(jīng)后期陰長(zhǎng)至重的物質(zhì)基礎(chǔ)及經(jīng)間期陰陽順利轉(zhuǎn)化的前提下產(chǎn)生，此過程類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中卵子自然發(fā)育成熟并順利排出，產(chǎn)生功能健全的黃體，分泌充足的孕激素作用于人體[7]。經(jīng)前期的陽長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)亦伴有一定程度的陰消運(yùn)動(dòng)。

1.4 行經(jīng)期——重陽必陰 通過經(jīng)前期陽長(zhǎng)陰消運(yùn)動(dòng)，人體之陽此時(shí)已達(dá)到最高水平，需通過轉(zhuǎn)化排出有余之陽，使人體重新恢復(fù)陰陽相對(duì)平衡的狀態(tài)，此時(shí)人體氣血活動(dòng)顯著，有余之陽隨經(jīng)血一并排出。行經(jīng)期的順利進(jìn)行取決于人體的陽是否達(dá)到了高水平、充實(shí)的狀態(tài)，即陽長(zhǎng)至重，唯有重陽，轉(zhuǎn)化方可順利進(jìn)行[8]。行經(jīng)期后又將進(jìn)入經(jīng)后陰長(zhǎng)時(shí)期，開始新一輪的陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化，如此循環(huán)往復(fù)，如環(huán)無端。

女子妊娠以生殖節(jié)律規(guī)整、月經(jīng)周期內(nèi)陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化順利協(xié)調(diào)為前提，若整個(gè)月經(jīng)周期或某個(gè)特定階段陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化不利，則易影響卵子的質(zhì)量及生成、排出，亦影響體內(nèi)氣血運(yùn)行，難以成孕，即便受孕，亦多因受胎不實(shí)而發(fā)生先兆流產(chǎn)。

2 對(duì)心（腦）-腎-子宮軸理論的認(rèn)識(shí)

腎藏精，主生殖，內(nèi)寓真陰真陽，五行屬水，位居下焦；心為五臟六腑之大主，神明之府，是一切精神活動(dòng)的主宰，五行屬火，居上焦，與腎經(jīng)同屬少陰經(jīng)脈，二者經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)系貫通；腦為元神之府，與心密切相關(guān)，實(shí)則體現(xiàn)了心神的內(nèi)在功能，心腦神明共同主宰了人的意識(shí)思維活動(dòng)。子宮為育子之臟，月經(jīng)、胎孕之所，為奇恒之腑，亦藏亦泄，通過胞脈、胞絡(luò)與心腎相連，上通于心（腦），下系于腎，形成心（腦）、腎、子宮之間的密切聯(lián)系。夏老認(rèn)為，此三者共同組建的心（腦）-腎-子宮軸密切調(diào)控著女子的月經(jīng)生殖節(jié)律。子宮的藏泄活動(dòng)受陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化的月節(jié)律調(diào)控，亦受心腎的密切影響。子宮之藏，實(shí)為腎之封藏，經(jīng)后期、經(jīng)前期的陰陽消長(zhǎng)活動(dòng)與腎中陰陽密切相關(guān)；子宮之泄，實(shí)為心氣之動(dòng)，經(jīng)間排卵期、行經(jīng)期的陰陽轉(zhuǎn)化及劇烈的氣血活動(dòng)受心神心氣推動(dòng)控制。且陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化的月節(jié)律活動(dòng)必須建立在心腎相交的基礎(chǔ)上，唯心腎相交，水火既濟(jì)，協(xié)調(diào)陰陽，人體陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化活動(dòng)方可順利進(jìn)行[9]?！靶模X）-腎-子宮軸”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“下丘腦-垂體-卵巢-子宮”生殖軸相對(duì)應(yīng)，“心（腦）”的功能相當(dāng)于下丘腦、垂體的功能，而“腎”的功能則類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中卵巢的功能。

夏老認(rèn)為，調(diào)經(jīng)種子實(shí)為調(diào)節(jié)心（腦）-腎-子宮軸，當(dāng)以調(diào)節(jié)心腎陰陽，尤以腎陰癸水為主[10]。癸水是一種看不見的水樣物質(zhì)，與腎陰共同涵養(yǎng)卵子，能促使卵子發(fā)育成熟[11]，使排卵期人體達(dá)重陰或接近重陰的水平，然后心腎活動(dòng)，促發(fā)排卵，如此方可經(jīng)調(diào)且利于種子。如前所述，子宮之藏泄，胞脈、胞絡(luò)之制約，均與心腎陰陽相交、水火既濟(jì)密切相關(guān)，故在胎漏、胎動(dòng)不安的診治過程中當(dāng)重視調(diào)節(jié)心（腦）-腎-子宮軸功能，當(dāng)補(bǔ)養(yǎng)腎氣、滋陰養(yǎng)血，重在固本安胎，亦要寧心安神、調(diào)節(jié)情志，使心腎相濟(jì)，唯此，方可穩(wěn)固胎元[12]。

3 IVF-ET過程對(duì)女子月經(jīng)周期節(jié)律及心（腦）-腎-子宮軸影響的探討

3.1 垂體降調(diào)節(jié)——陰長(zhǎng)受阻，心肝火旺 IVF-ET中多數(shù)促排卵方案，如超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案和短方案，都需經(jīng)過垂體降調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)。垂體降調(diào)節(jié)可通過促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）藥物作用達(dá)到“垂體脫敏”狀態(tài)，使后期卵泡的募集、發(fā)育完全依賴于外源性促性腺激素（Gn）。該環(huán)節(jié)旨在使卵泡發(fā)育同步化，以便后期獲得更多成熟卵子，并預(yù)防過早出現(xiàn)的內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰。研究[13]表明，卵巢儲(chǔ)備功能正常的患者進(jìn)行IVF-ET時(shí)，與GnRH-a長(zhǎng)方案相比，不進(jìn)行降調(diào)節(jié)處理的非垂體降調(diào)節(jié)促排卵方案可使卵細(xì)胞質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎率和可利用胚胎率明顯提高。垂體降調(diào)節(jié)過程中GnRH-a有時(shí)會(huì)對(duì)垂體-卵巢軸產(chǎn)生過度抑制，導(dǎo)致卵巢對(duì)Gn的敏感性下降、卵巢反應(yīng)低下，進(jìn)而導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良、卵子質(zhì)量下降，與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步，降低了IVF-ET的成功率，增加了早期流產(chǎn)的發(fā)生率[14]。

盡管不孕的具體病因不同，中醫(yī)臨床辨證亦有不同，但在經(jīng)過垂體降調(diào)節(jié)后，多數(shù)患者會(huì)因體內(nèi)低雌激素狀態(tài)出現(xiàn)不同程度的更年期癥狀，如潮熱汗出、陰道干澀、性欲減退等。究其原因，垂體降調(diào)節(jié)過程實(shí)為人為用藥，阻斷了心（腦）-腎-子宮軸之間的既有的協(xié)調(diào)聯(lián)系，臨床觀察發(fā)現(xiàn)此過程對(duì)腎的影響最大，此時(shí)以腎虛，尤其是腎陰虛為主要表現(xiàn)，兼腎氣虛表現(xiàn)[15]，心腎失交，腎水不可上濟(jì)涵養(yǎng)心肝，水火不濟(jì)，致使心肝火旺。受降調(diào)藥物影響，此時(shí)癸水不充，腎陰不足，腎陽亦受影響，腎中陰陽俱損，人體陰陽消長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)停滯在經(jīng)后初期，陰長(zhǎng)受阻，卵子生長(zhǎng)近乎停滯，即使后期促排卵過程加用Gn，卵子質(zhì)量亦多因陰長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)中斷而受影響。腎氣及腎中陰陽虧損短時(shí)間內(nèi)難以恢復(fù)至原水平，從而出現(xiàn)腎虛不足，“胞脈者系于腎”，腎氣及腎中陰陽的充盛是胎元穩(wěn)固的根本，若腎氣虧虛，沖任不固，則受孕后易胎失所系而胎元不固，加之胎元不得腎陰滋養(yǎng)、腎陽溫煦，以致孕后胎漏、胎動(dòng)不安的發(fā)生。

3.2 控制性超促排卵——天癸速至，陰陽耗損 控制性超促排卵是指人為用藥在可控范圍內(nèi)誘發(fā)多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育和成熟，以期獲得更多高質(zhì)量卵子，進(jìn)而獲得更多可供移植的胚胎，提高移植成功率。如前所述，在大部分的促排卵方案中，前期垂體降調(diào)節(jié)已造成以腎陰虧虛為主的腎虛證，而促排過程要求多卵泡同時(shí)發(fā)育，大量Gn的使用造成短時(shí)間內(nèi)天癸大量泌至，人體陰長(zhǎng)過速，失去原有的節(jié)奏，缺乏協(xié)調(diào)性，此過程進(jìn)一步耗傷腎中陰陽，使得本就虛損的腎陰更加匱乏，難以聚而為精，造成卵子因缺乏形成的物質(zhì)基礎(chǔ)而難以充分發(fā)育成熟，腎陽不足亦易造成卵子因缺乏動(dòng)力而排出障礙[13]。相較于體內(nèi)自然生長(zhǎng)，經(jīng)過降調(diào)、促排所獲得的卵子質(zhì)量往往不及自然狀態(tài)下發(fā)育成熟并排出的卵子質(zhì)量。相關(guān)研究也表明，由于越過了卵子發(fā)育過程中只允許單個(gè)卵子發(fā)育成熟并排出的自然選擇過程，超促排卵過程中易出現(xiàn)的卵子分裂分離錯(cuò)誤、胞漿異常及缺陷等均可降低卵子及胚胎的質(zhì)量[16]，部分卵巢高反應(yīng)患者由于排出的卵子成熟度欠佳而致使受精率下降[17]。

3.3 扳機(jī)、取卵——轉(zhuǎn)化不利，陽長(zhǎng)不及 目前臨床最常用的扳機(jī)藥物為人絨毛膜促性腺激素（HCG）及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a），常用方案有HCG扳機(jī)、GnRH-a扳機(jī)及二者聯(lián)合運(yùn)用的雙扳機(jī)及雙重扳機(jī)等。一般認(rèn)為傳統(tǒng)的HCG扳機(jī)更易誘發(fā)卵巢過度刺激綜合征（HOSS），而GnRH-a扳機(jī)一定程度上可降低HOSS的發(fā)生率[18]，但由于后續(xù)抑制了Gn的產(chǎn)生及后續(xù)取卵過程中的抽吸、沖洗過程致部分顆粒細(xì)胞的丟失，導(dǎo)致黃體功能的不足，進(jìn)而嚴(yán)重影響種植率、妊娠率，增加早期流產(chǎn)率[19]。扳機(jī)、取卵過程，實(shí)為人為制造的“經(jīng)間排卵期”，由于此前超促排卵過程中多卵泡同步發(fā)育，經(jīng)后末期陰長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)可能已達(dá)到了較高水平，但由于缺乏心（腦）-腎-子宮軸的自然調(diào)節(jié)過程，此時(shí)的“經(jīng)間排卵期”陰陽轉(zhuǎn)化過程往往不及自然過程平穩(wěn)順利，原本顯著活動(dòng)的人體氣血此時(shí)也易運(yùn)行失常，HOSS的頻繁發(fā)生即可佐證，HOSS從本質(zhì)上來說即為臟腑功能失常、氣血失調(diào)所致，氣滯血瘀，進(jìn)而水濕內(nèi)停為患[20]。經(jīng)間期的陰陽轉(zhuǎn)化不利，將直接影響后續(xù)的陽長(zhǎng)過程，出現(xiàn)陽長(zhǎng)不及。黃體功能不健全，影響子宮內(nèi)膜容受性，移植后若無充分的黃體支持，將勢(shì)必影響胚胎種植率、臨床妊娠率，并增加早期流產(chǎn)率。

3.4 移植——?dú)庋庩柌蛔?，攝精、容物不及 移植可分為新鮮胚胎移植及凍融胚胎移植，前者可縮短IVF-ET治療的整體時(shí)間，但由于各種促排卵藥或內(nèi)分泌調(diào)控藥物的影響，子宮內(nèi)膜容受性往往達(dá)不到理想狀態(tài)，不利于胚胎著床，后者由于使子宮內(nèi)膜得到了修復(fù)時(shí)間，一定程度上提高了其對(duì)胚胎的接受度，但冷凍及解凍過程可能會(huì)對(duì)胚胎的活性造成一定的不良影響[21]。《傅青主女科》種子篇提出“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，這里的“攝精”“容物”概念皆類似于此處的胚胎種植過程，同時(shí)也指出腎中精氣旺盛，藏納化生的精血充足為種植成功的必備條件。由于前期降調(diào)、促排及取卵過程均可對(duì)人體自然的生殖節(jié)律及心（腦）-腎-子宮軸產(chǎn)生一定的影響，造成腎中陰陽不足，氣血不充，從而造成移植失敗或增加了早期流產(chǎn)率。

3.5 精神心理壓力——心腎失交，水火失濟(jì) 《景岳全書·婦人規(guī)》云：“情懷不暢，則沖任不充……胎不受”，《濟(jì)陰綱目》曰：“裨妾多郁，情不宣暢，經(jīng)多不調(diào)，故難成孕”，可見女子的情志活動(dòng)對(duì)月經(jīng)胎孕可產(chǎn)生密切影響。不孕癥對(duì)絕大多數(shù)患者而言是一種心理創(chuàng)傷，由于存在來自社會(huì)、家庭、經(jīng)濟(jì)等多方面的壓力，此類患者普遍存在緊張焦慮、抑郁等負(fù)面情緒。部分患者經(jīng)過IVF-ET治療后即使成功妊娠，也會(huì)因擔(dān)心妊娠結(jié)局而過度緊張焦慮[22-23]。長(zhǎng)期不良的社會(huì)心理刺激及隨之產(chǎn)生的負(fù)面情緒作為應(yīng)激原，通過機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)相互作用、調(diào)節(jié)，影響體內(nèi)內(nèi)啡肽、兒茶酚胺、泌乳素及褪黑素等的水平，進(jìn)而影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能[24]。子宮的藏泄建立在心腎交濟(jì)的基礎(chǔ)之上，子宮攝納胎元及胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育與心神的寧?kù)o密切相關(guān)，過度緊張、心神失寧，則可因“心不靜則腎不實(shí)”而致流產(chǎn)的發(fā)生。此外過度焦慮，肝郁氣滯，壅塞脾土，氣血化生不足，胞胎失于氣之承載、血之滋養(yǎng)，亦易因胎坐不實(shí)而出現(xiàn)流產(chǎn)。

4 結(jié) 語

IVF-ET技術(shù)的出現(xiàn)旨在幫助廣大不孕癥群體擺脫生育困境，但治療后高出自然妊娠過程的流產(chǎn)率是提高抱嬰率的不利因素。從夏老月經(jīng)周期理論及心（腦）-腎-子宮軸理論的角度進(jìn)行探討，IVF-ET過程中的各重要環(huán)節(jié)對(duì)女子既有的正常、協(xié)調(diào)的生理狀態(tài)均產(chǎn)生了不同程度的影響，從而造成了機(jī)體特殊的生理病理狀態(tài)，如陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化過程的停滯紊亂、不協(xié)調(diào)，以及心（腦）-腎-子宮軸功能的異常。單純的西醫(yī)治療對(duì)此偏態(tài)的糾正缺乏優(yōu)勢(shì)，而中醫(yī)從整體觀出發(fā)，強(qiáng)調(diào)機(jī)體功能的內(nèi)在協(xié)調(diào)統(tǒng)一，近年來在輔助生殖領(lǐng)域有著較為廣泛的運(yùn)用，但查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究較為零散，存在內(nèi)容不全面、主觀性強(qiáng)、水平參差等問題。若想做到對(duì)IVF-ET全程機(jī)體特殊生理病理狀態(tài)的病因病機(jī)分析，尤其是制定全國(guó)統(tǒng)一的辨證論治標(biāo)準(zhǔn)及施治方案，還需進(jìn)一步深入研究。