新型口服抗凝藥物的藥動學特性及其臨床應(yīng)用案例

姚鴻雁

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450000

抗凝藥物是臨床常用藥物，用于防治血栓栓塞性疾病，但在臨床應(yīng)用時需要綜合考慮抗凝治療收益性及潛在的出血風險［1］。既往臨床多選用維生素K拮抗劑進行抗凝治療，主要是凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ等依賴維生素K進行合成，此時采用維生素K拮抗劑可發(fā)揮顯著的抗凝效果，但會影響蛋白C、蛋白S等合成過程，故存在一定的藥物不良反應(yīng)，且出血風險增加［2-3］。近些年來，傳統(tǒng)抗凝劑已無法滿足臨床治療需求，并推動了新型抗凝劑的研發(fā)及應(yīng)用。目前，我國上市的新型口服抗凝藥物，包括希美加群（Ximelagatran，已撤市）、達比加群酯（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（APixaban），藥物靶點單一，可直接發(fā)揮抗凝效果，便于長期口服，出血風險性低、抗凝效果好、用藥方案簡單，而且抗凝期間，無需監(jiān)測患者長期凝血功能變化，可顯著提高長期抗凝治療效果［4-5］。但要注意的是，新型口服抗凝藥物半衰期短，擅自停用或漏服，會增加血栓栓塞性疾病的發(fā)生風險［6］。因此，本文就分析新型口服抗凝藥物的藥動學特性及其臨床應(yīng)用案例情況，以此為臨床應(yīng)用提供參考，現(xiàn)闡述如下。

藥動學特性

與華法林比較，口服新型抗凝藥物后，能迅速恢復(fù)最大的抗凝作用；藥物半衰期短，每日口服用藥1～2次；藥理作用穩(wěn)定且安全，無需長期監(jiān)測國際標準化比值（INR），無需調(diào)整藥物劑量；與食物、其他藥物間的作用影響?。?］。

1、希美加群

希美加群作為首個口服抗凝藥物，屬于直接凝血酶抑制劑，進入體內(nèi)經(jīng)代謝后可轉(zhuǎn)化為美拉加群，從而發(fā)揮抗凝作用。該藥生物利用度在20%左右，服藥后達峰時間2 h，藥物半衰期4～5 h，80%藥物成分是經(jīng)腎臟排泄。但該藥容易引起肝損害，甚至會誘發(fā)急性肝功能衰竭，危及患者生命安全，故其應(yīng)用受到一定局限，已不在我國市場上使用。

2、達比加群酯

達比加群酯是直接性凝血Ⅱa因子抑制劑，是達比加群的前體藥物，口服由胃腸吸收，并轉(zhuǎn)化為達比加群，有直接抗凝活性作用［8］。在酸性環(huán)境下，達比加群酯可徹底溶解與吸收，當pH＞4.0時，該藥幾乎不容易被溶，其生物利用度在5%左右，達峰時間2 h，藥物半衰期14～17 h，藥物作用持續(xù)時間長，80%藥物經(jīng)腎臟排泄［9］。值得注意的是，由于達比加群酯主要依賴腎臟排泄，對血肌酐清除率降低、腎功能損傷患者，會相應(yīng)延長達比加群酯半衰期，影響藥物效果，增加藥物不良反應(yīng)。因此達比加群酯藥物劑量需依據(jù)肌酐清除率進行調(diào)整，對重度腎臟功能不全者（肌酐清除率＜15 ml∕min），不建議采用達比加群酯治療。另外，達比加群酯是P-糖蛋白的作用底物，當與P-糖蛋白或誘導劑聯(lián)合應(yīng)用時，會改變達比加群酯生物利用度，故對嚴重肝病或活動性出血患者，臨床不推薦采用達比加群酯治療。

3、利伐沙班與阿哌沙班

利伐沙班與阿哌沙班是一種凝血Ⅹa因子抑制劑，主要是對凝血瀑布中單個凝血因子進行抑制而發(fā)揮抗凝作用，通過對游離型或血栓結(jié)合型的Ⅹa因子進行抑制，減少體內(nèi)凝血酶生成，對機體正常的生理性止血功能影響?。?0］。Ⅹa因子位于凝血瀑布的上游，是一種凝血過程的門控因子，抑制1分子Ⅹa因子是抑制Ⅱa因子的一千倍［11］。而采用Ⅱa因子抑制，在停藥后凝血酶濃度波動大，可能是撤藥后凝血酶生成反跳，導致血栓復(fù)發(fā)風險增加。Ⅹa因子抑制后再停藥，可減小對凝血酶的波動影響，血栓復(fù)發(fā)率也明顯減?。?2］。此外Ⅹa因子抑制劑具有特異性功能，不會對蛋白C系統(tǒng)產(chǎn)生影響。其中利伐沙班生物利用度在80%～100%，口服2～4 h后血漿藥物濃度即能達到峰值，藥物半衰期在5～9 h，老年人半衰期延長至12～14 h［13］。利伐沙班生物利用度受藥物劑量影響，當患者空腹口服藥物10 mg后，該藥生物利用度高達100%，若藥物劑量為15 mg或20 mg時，可在餐時服用，以此可提高藥物生物利用度66%。但因1∕3的利伐沙班代謝以原形依賴于腎臟代謝，若患者腎功能不全會延長其清除速度，導致藥物劑量不斷蓄積，因此對中重度腎功能不全者，需謹慎使用利伐沙班［14］。而且利伐沙班與血漿蛋白結(jié)合率超過90%，無法被血液透析清除，故臨床應(yīng)用時，應(yīng)有效評估患者腎功能，謹慎選擇抗凝藥物。阿哌沙班生物利用度高（34%～88%），口服2～3 h后血漿濃度即能達到峰值，藥物半衰期為8～15 h，主要是經(jīng)肝臟代謝，但仍有將近1∕3的藥物是以腎臟清除，通常阿哌沙班代謝過程不受腎功能影響，但對重度腎功能障礙、中重度肝臟疾病者，不建議應(yīng)用［15］。

新型口服抗凝藥物的臨床研究證據(jù)

1、非瓣膜病房顫

房顫患者是否經(jīng)長期抗凝治療，需要綜合評估卒中及系統(tǒng)性栓塞的風險，其臨床應(yīng)用指征：（1）房顫并非因人工機械瓣置換術(shù)導致；（2）輕度二尖瓣狹窄房顫者。對兩類瓣膜病房顫患者，不宜采用達比加群、利伐沙班、阿哌沙班作為長期抗凝治療藥物［16］。2015年歐洲指南建議為了降低卒中及系統(tǒng)性栓塞風險時，可選擇達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等抗凝藥物［17］。邢宇和栗印軍［18］證實利伐沙班、達比加群酯對高齡非瓣膜性房顫患者的抗凝效果相近，且不良反應(yīng)、出血事件均低于華法林。陳艷梅等［19］表明適量利伐沙班和達比加群酯適用于高齡非瓣膜病性房顫患者，藥物作用安全、高效，但容易出現(xiàn)皮膚黏膜出血，需高度重視。因此，我們在選擇抗凝藥物時，要綜合考慮患者的年齡、體質(zhì)量、腎臟功能，考慮患者可能存在的其他疾病，以及正在服用的藥物。

2、靜脈血栓栓塞癥

新型口服抗凝藥物明顯改變了靜脈血栓栓塞癥的傳統(tǒng)抗凝方案，且出現(xiàn)風險顯著降低。趙紫楠等［20］建立系統(tǒng)性評價證實利伐沙班與阿哌沙班對預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的有效性明顯高于低分子肝素。McBane等［21］研究數(shù)據(jù)顯示，癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞患者經(jīng)阿哌沙班治療后，未發(fā)生出血事件，低分子肝素出血事件發(fā)生率為1.0%，靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)率為0.7%，低分子肝素復(fù)發(fā)率為6.3%。Marshall等［22］設(shè)計隨機試驗，服用利伐沙班可減少復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞癥。因此，我們對靜脈血栓栓塞癥的防治，可采用新型口服抗凝藥物，我們在使用時，需綜合考慮患者具體情況，排除需要溶栓治療者、其他抗凝治療指征者、出血傾向高者，以及伴有肝臟疾病者與哺乳期妊娠期女性等。因此對于不符合臨床試驗標準的患者，建議采用傳統(tǒng)抗凝藥物。對惡性腫瘤相關(guān)的靜脈血栓栓塞癥患者，低分子肝素單藥抗凝仍是一線方案，但可將新型抗凝藥物作為備選方案［23］。

3、急性冠脈綜合征

在預(yù)防急性冠脈綜合征時，臨床常采用雙聯(lián)抗血小板方案是預(yù)防再次血栓事件的基石，并作為二級預(yù)防方案。但血小板及凝血酶途徑是冠脈血栓形成的基礎(chǔ)，在雙聯(lián)抗血小板治療時，需要聯(lián)合抗凝藥物共同治療。周元等［24］發(fā)現(xiàn)心房顫動合并冠心病冠狀動脈介入治療患者經(jīng)達比加群酯治療后的栓塞事件發(fā)生率為8.9%，低于華法林的17.8%，出血事件也低于華法林。Khan等［25］在急性冠脈綜合征患者的抗血小板治療中添加新型口服抗凝劑后，臨床出血風險低，心肌梗死、卒中等不良事件發(fā)生低。Sycheva等［26］證實新型口服抗凝劑聯(lián)合抗血栓治療急性冠脈綜合征后房顫患者，其出血安全性高于華法林，且更能有效預(yù)防缺血事件，并能提高患者治療依從性。因此急性冠脈綜合征患者血栓預(yù)防時，采用抗凝藥物與抗血小板藥物相聯(lián)合，起到一定的血栓預(yù)防效果。我們在采用新型口服抗凝藥物時，綜合考慮患者病情、合并癥，選擇合理的抗凝、抗栓治療方案。

特殊人群的臨床應(yīng)用

1、肝功能受損

肝臟是藥物清除、代謝的主要途徑，而且肝臟疾病會影響機體凝血功能，誘發(fā)出血風險，甚至會促進血栓形成。同時肝功能受損會影響肝臟清除及藥物代謝過程，且新型口服抗凝藥物需要經(jīng)過肝臟代謝，此時在口服抗凝藥物時，需要定期監(jiān)測患者肝功能變化［27］。加之新型口服抗凝藥物血藥濃度隨著肝功能惡化而增加，因此肝功能嚴重損傷（Child-Pugh C級）患者不宜使用。Child-Pugh B級患者也不宜使用利伐沙班，并謹慎使用達比加群酯、阿哌沙班等藥物［28］。

2、腎功能損傷

達比加群酯藥物代謝是通過腎臟清除（清除率超過80%），若患者腎功能中、重度不全，或肌酐清除率每分鐘在30～50 ml、或低于＜30 ml，此時藥物清除率低，會顯著增加體內(nèi)血藥濃度［29］。故對重度腎功能不全者禁止使用達比加群酯，對中度患者可相應(yīng)降低達比加群酯的使用劑量，并每年評估1次腎功能。對重度腎功能不全者謹慎使用利伐沙班10 mg，并調(diào)整阿哌沙班的劑量。

3、老年患者

隨著年齡的增長，患者伴隨著不同程度的免疫功能減退、生理機能降低、多臟器功能衰退等，明顯影響藥物治療效果，甚至會增加患者對所有新型口服抗凝藥物的不良反應(yīng)發(fā)生風險［30］。因此老年患者服用新型口服抗凝劑時，需要準確評估患者腎功能，尤其是年齡＞75歲經(jīng)達比加群酯治療患者及年齡＞80歲經(jīng)阿哌沙班治療的患者，需要及時測定肌酐清除率，合理應(yīng)用藥物。

總結(jié)與展望

與華法林比較，新型口服抗凝藥物有諸多應(yīng)用優(yōu)勢，口服方便、抗凝效果好、出血風險低，并在臨床應(yīng)用日益增加。從藥動學角度看來，Ⅹa因子抑制劑的抗凝藥物更好且更安全。但新型口服抗凝藥物臨床應(yīng)用時間短，缺乏有效的逆轉(zhuǎn)抗凝作用的藥物，對需要腎功能排泄患者，需要適當調(diào)整藥物劑量，用藥費用高，且在短期內(nèi)無法代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗凝藥物。但新型口服抗凝藥物所具備的優(yōu)勢藥理作用，對新型口服抗凝藥物的研究及進行隨機對照試驗，可為抗凝治療帶來新的思路及方向。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突