正電子分子影像探針在阿爾茨海默病診斷中應用研究進展

王治國， 許欣茹， 張景華

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 核醫(yī)學科，遼寧 沈陽 110016

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種起病隱匿、持續(xù)進展的神經(jīng)退行性疾病，已成為繼心血管疾病、腫瘤、卒中之后嚴重影響老年人生命健康的第4大危險因素[1]。AD的主要神經(jīng)病理學變化是β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)聚集形成老年斑和異常過度磷酸化的Tau蛋白組成神經(jīng)纖維纏結。Aβ級聯(lián)假說是AD致病的主要假說之一，是指在AD進程中Aβ斑塊作為始動因素會引起Tau蛋白過度磷酸化、小膠質細胞活化、神經(jīng)遞質紊亂、氧化應激等神經(jīng)病理學變化[2]。由于其發(fā)病機制尚不明確，臨床上對AD的診斷主要依賴于詳細的病史資料、結構影像及神經(jīng)心理學量表的評估。然而，AD的病理學改變可開始于癥狀出現(xiàn)前的數(shù)年或數(shù)十年，當醫(yī)師通過上述方法做出確切診斷時，患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常已不可逆轉[3]。因此，尋找一種早期、無創(chuàng)的精確診斷方法是一直以來的研究熱點。

隨著PET技術的不斷成熟和進步，針對上述病理生理過程中所產(chǎn)生的Aβ沉積、Tau蛋白及神經(jīng)炎癥的靶向分子探針已經(jīng)得到廣泛的開發(fā)和利用[4]。與其他診斷方法(包括腦電圖、MRI、腦脊液檢查、反復臨床量表評定等)相比，PET/CT、PET/MRI等多模態(tài)影像技術具有早期、無創(chuàng)、精確、客觀等優(yōu)點。當前修訂的國際AD臨床診斷標準已提議將Aβ-PET檢查作為AD早期診斷的依據(jù)之一[5]。現(xiàn)就葡萄糖代謝顯像、淀粉樣斑塊顯像、Tau蛋白顯像、神經(jīng)炎癥斑塊顯像等在AD診斷中的研究進展和應用價值進行綜述，并深入探討各類分子探針對該疾病研究的一些新見解和未來展望，進一步理解AD整個疾病譜系的病理機制，為AD尋找早期診斷、鑒別診斷等的新影像學指標提供依據(jù)。

1 18F-氟脫氧葡萄糖PET顯像在AD中的應用

葡萄糖是腦組織的主要能量來源，其代謝率可反映神經(jīng)突觸活性。因此，臨床應用18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET顯像反映腦內(nèi)神經(jīng)元功能的衰退及數(shù)目的缺失情況。首先，18F-FDG PET顯像可以用來區(qū)分正常人和AD患者，有影像資料表明，AD患者早期腦顯像特征為雙側非對稱性后扣帶回皮層和楔前葉的低代謝，隨后是顳頂葉皮質的代謝減少，而額葉皮質則在晚期受到影響[6]。其次，18F-FDG PET顯像可以通過測定葡萄糖的代謝速率在臨床癥狀未出現(xiàn)之前對AD進行較早期的診斷；另外，18F-FDG PET顯像還可以用來識別輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及預測其向AD的轉歸。18F-FDG在楔前葉、后扣帶回、頂下小葉攝取降低，是MCI轉化為AD的預測因素[7]。海馬是18F-FDG顯像唯一能區(qū)分正常人與MCI的區(qū)域，表現(xiàn)為代謝減低。Meta分析表明，18F-FDG PET顯像用于預測MCI患者發(fā)展為AD的靈敏度和特異性分別為88.8%和84.9%[8]。但單一氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)顯像在鑒別AD與其他類型的癡呆時存在一定的局限性，因為，F(xiàn)DG通過葡萄糖代謝情況反映大腦神經(jīng)突觸的活性及密度的變化，代表神經(jīng)變性性癡呆的下游改變并不能反映不同類型神經(jīng)變性性癡呆的病理學特征。因此，18F-FDG顯像研究比傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學研究更加客觀、可靠，對MCI患者臨床進展的預測更加準確。

2 Aβ-PET顯像在AD中的應用

Aβ斑塊在腦內(nèi)的形成和沉積是AD病變最早期的表現(xiàn)之一，也是形成老年斑的主要原因[9]。淀粉樣PET作為病理生理診斷標志物之一，是最重要的診斷AD的分子影像技術之一。美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會(Nation Institute of Aging and Alzheimer′s Association，NIA-AA)、國際工作組織(the International Working Group，IWG-2)發(fā)表的AD診斷指南均將Aβ-PET納入AD診斷標準，并將包含Aβ(A)、Tau病理(T)、神經(jīng)元變性(N)的ATN納入AD診斷研究框架中[10]。Aβ分子探針可以在AD早期、MCI階段，甚至更早期探測到腦內(nèi)的老年斑，使診斷窗口前移，相比葡萄糖代謝顯像可更早地診斷臨床前期和前驅期的AD[11]。有學者提出，AD治療的關鍵在于MCI期篩選出可能轉化為AD的患者，及時防預，從而阻斷其向AD進展。目前常用的Aβ顯像劑有硫磺素-T類似物及其衍生物11C-PIB、18F-GE067、18F-BF227、11C-AZD4694，二苯乙烯類似物18F-florbetaben，天然產(chǎn)物類化合物的派生物，如姜黃素和黃酮類，以及其他化學制劑[12]。

B型匹茲堡復合物(Pittsburgh Compound B，11C-PIB)是第一個能與Aβ進行特異性結合的分子探針，也是目前使用最多的Aβ顯像劑[13]，在臨床癥狀發(fā)生前，Aβ就可在大腦灰質中發(fā)生沉積。11C-PIB的出現(xiàn)使得早期檢測輕度AD患者體內(nèi)的Aβ斑塊成為可能。典型的11C-PIB陽性影像學特征為AD患者的額頂葉皮層、顳葉皮層、扣帶回、楔前葉及紋狀體見放射性攝取，且11C-PIB在各腦區(qū)的沉積與尸檢中發(fā)現(xiàn)的Aβ沉積分布具有高度一致性[14]；此外，早發(fā)型AD比晚發(fā)型AD的11C-PIB在各感興趣區(qū)的放射性攝取相對更高[15]。在與其他類型癡呆的鑒別診斷方面，額顳葉癡呆在臨床上以性格和行為改變?yōu)橹饕Y狀，而無明顯的病理學沉積，所以，在大多數(shù)額顳葉癡呆患者的腦顯像中，11C-PIB的攝取比AD患者少得多。但路易體癡呆與AD在組織病理學上類似，同樣表現(xiàn)為彌漫性腦皮質淀粉樣蛋白沉積，11C-PIB在二者的鑒別診斷上還存在一定的局限性[16]。此外，有Meta分析顯示，11C-PIB腦顯像預測MCI向AD進展的敏感性高達83%～100%，特異性為46%～88%，但由于0～10%的患者表現(xiàn)出假陰性，因此，風險范圍為50%～80%，隨著隨訪時間的延長，特異性有所增加[17]。11C-PIB的出現(xiàn)為Aβ類分子探針的臨床應用奠定了基礎，但其應用范圍仍存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在半衰期短(20 min)、合成復雜，以及對中晚期AD鑒別診斷不理想。

18F-florbetapir(即18F-AV45)是診斷AD的常用氟標顯像劑，其與11C-PIB的結合位點重疊，但不與Tau蛋白和突觸核蛋白結合，這表明，18F-AV45對Aβ特異性更高。而且，18F標記的顯像劑半衰期長(110 min)，彌補了11C標記的顯像劑僅能在有回旋加速器的單位中使用的缺點，促進了Aβ顯像劑的進一步推廣應用。18F-AV45對中重度AD患者Aβ斑塊沉積顯像的敏感性和特異性分別為92%和100%，該結論在病理結果中得到了證實[18]。有研究表明，18F-AV45顯像在評估正常人、MCI、AD患者認知功能的嚴重程度方面具有較高價值；同時，其在AD患者額葉、枕葉及頂葉的攝取率明顯高于額顳葉癡呆患者，因此，能夠有效鑒別這兩種疾病[19]。

其他Aβ顯像劑，如18F-FDDNP、18F-florbetababen、18F-flutemetamol(即18F-GE0670)等均已通過臨床試驗，其中的一些有著較好的臨床應用前景。18F-FDDNP是最早應用于臨床的Aβ顯像劑之一，其既可與Aβ斑塊結合，也能夠與Tau蛋白引起的神經(jīng)纖維纏結相結合，因此，敏感性和特異性不高，且在腦內(nèi)的清除速度慢，影響視覺分析[20]。18F-florbetaben是一種二苯乙烯類的分子探針，與Aβ斑塊結合的特異性比另外幾種Aβ顯像劑更高。18F-florbetaben在AD與額顳葉癡呆的鑒別診斷中具有重要價值，其影像特點是在AD患者的額葉、顳葉、頂葉、枕葉及扣帶回皮層中放射性攝取較高，其中，后扣帶回為最佳辨識區(qū)[11]。有研究報道，18F-florbetaben顯像的攝取信號與Aβ的組織病理學分布相吻合，其敏感性和特異性分別為97.9%和88.9%[19-20]。18F-GE0670的結構與11C-PIB相似，臨床上診斷的AD的敏感性和特異性分別為97.2%和85.3%，可通過觀察18F-GE0670在腦內(nèi)的分布來區(qū)分AD患者和健康老年人[21]?？傊?，Aβ沉積在AD的發(fā)病機制中至關重要，Aβ顯像劑的研究對該疾病的早期診斷、鑒別診斷、預估轉歸等有著重要的價值。

3 Tau蛋白PET顯像在AD中的應用

Tau蛋白病是一組Tau蛋白沉積于神經(jīng)細胞內(nèi)且Tau蛋白功能喪失或毒性增加引起的神經(jīng)變性病，這組疾病的臨床譜系復雜、多樣，主要有運動癥狀和認知障礙癥狀等，臨床上常見的Tau蛋白病主要包括帕金森病、AD、額顳葉癡呆、震顫性麻痹、進行性核上性麻痹核、慢性創(chuàng)傷性腦病等[22]。AD患者腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結與神經(jīng)細胞功能紊亂、神經(jīng)細胞死亡關系密切，而神經(jīng)纖維纏結是由過度磷酸化Tau蛋白所導致的，因此，Tau蛋白被認為是AD重要的神經(jīng)病理學標志物[23]。Tau蛋白是一種具有多種異構體的微管相關蛋白，且不同的異構體能形成多種顯像劑的結合位點，使Tau蛋白在腦內(nèi)具有可變的親和力和局限的分布特征。根據(jù)神經(jīng)纖維纏結的神經(jīng)系統(tǒng)核醫(yī)學顯像，Tau蛋白在腦內(nèi)的濃度比Aβ低得多(低4～20倍)，且主要聚集在細胞內(nèi)，這意味著放射性顯像劑需穿過血腦屏障和細胞膜才能與Tau蛋白結合。盡管放射性顯像劑的結合可能會受到超微結構的影響，但與Aβ相比，Tau蛋白尺寸更大(分別為350～440和39～43個氨基酸)，因此，Tau蛋白提供了多個結合位點，可以獲得質量更高、更可靠的圖像。Tau PET在對AD診斷中的主要應用包括：第一，Tau PET可用于AD嚴重程度的分期。Braak等[24]明確了AD病程中Tau沉積的不同階段，幫助鑒別AD與其他Tau蛋白沉積引起的疾病，并對AD的嚴重程度進行了評估。Ⅰ～Ⅱ期：神經(jīng)纖維纏結分布在內(nèi)嗅皮層；Ⅲ～Ⅳ期：內(nèi)嗅皮層嚴重受累，病變累及海馬區(qū)，此時患者可無臨床癥狀；Ⅴ～Ⅵ期：明顯累積顳葉和其他新皮質，患者出現(xiàn)不同程度的記憶障礙。第二，不同的疾病表型Tau PET有不同的沉積模式。Tau PET可顯示出與臨床表型一致的局部沉積：在典型遺忘型AD中，Tau蛋白明顯沉積在內(nèi)側顳葉和外側顳頂葉，PCA中沉積在頂枕葉區(qū)域，LPA中沉積在左側腦半球的語言中樞。這證明了Tau的病理性沉積與神經(jīng)退化的模式、AD的臨床表型密切相關。

研究者首次嘗試進行Tau神經(jīng)顯像使用的是放射性標記的喹啉和苯丙咪唑衍生物。在AD患者大腦的病理性切片中觀察到喹啉衍生的放射性顯像劑18F-THK523對Tau蛋白的親和力比對Aβ的親和力高12倍。有研究表明，18F-THK523在轉基因小鼠和AD患者的眶額、頂葉、海馬、顳葉皮質的放射性攝取與認知障礙的嚴重程度呈正相關[25]。但該顯像劑與髓磷脂堿性蛋白的β-折疊結構結合，在皮層會有一定的滯留，且無法快速清除，一定程度上會干擾視覺分析，影響診斷的準確性，這使其應用受到一定的限制。18F-THK5105和18F-THK5117是放射性標記的二芳基喹啉類衍生物，在AD患者的顳葉中呈高攝取，且與病情的嚴重程度呈正相關[26]；同時，其在MCI患者腦中的攝取量介于AD和正常對照組之間，可用于正常人、MCI和AD患者的鑒別診斷，但其也在白質存在非特異性滯留，應用受到一定限制。神經(jīng)影像顯示，18F-THK5317的S型對應體與THK5117在腦內(nèi)灰質的滯留率較高，在白質和腦干的攝取較低，有利于更好地觀察Tau蛋白沉積物，目前，該藥物已用于臨床評估Tau蛋白在AD中的分布、葡萄糖代謝不良及Aβ沉積情況[27]。另一種放射性標記的二芳基喹啉類衍生物18F-THK5351在AD患者腦中表現(xiàn)出更快的攝取和清除速率，且在白質的滯留率較低，因此，對視覺分析的影響較小，有較好的應用前景。

苯丙咪唑-嘧啶類的放射性標記衍生物18F-T807(18F-AV-1451)和18F-T808(18F-AV-680)為高選擇性和高特異性的Tau蛋白分子影像探針，已應用于AD患者的PET顯像研究中，其表現(xiàn)出對Tau蛋白具有高親和力、快速攝取和清除速率等良好特性[28-29]；且在轉基因小鼠模型及AD患者的腦顯像中，這些顯像劑在皮質中滯留的部位與神經(jīng)纖維纏結的定位一致。Pontecorvo等[30]在一項對正常人、MCI和AD受試者18F-AV-1451腦顯像的多中心縱向研究中，探討了Tau蛋白在腦內(nèi)的擴散速率和擴散程度與AD患者的基線Tau水平、淀粉樣蛋白沉積、患者年齡的相關性，發(fā)現(xiàn)基線18F-AV-1451的分布和腦內(nèi)滯留量與其在9個月后各腦區(qū)18F-AV-1451攝取值比率的改變有顯著相關性。目前，針對AD患者和健康受試者的PET顯像研究初步結果顯示，18F-AV-1451對Tau蛋白比Aβ斑塊的選擇性更高(超過25倍)，可較特異地與Tau結合，且白質攝取率較低，具有良好的可重復檢測性，因此，18F-AV-1451是一種極具臨床應用前景的Tau蛋白顯像劑[31]。

綜上，Tau PET可用于AD的診斷，其能夠敏感地檢測AD的神經(jīng)元損傷；在鑒別診斷方面，Tau PET可鑒別AD和非AD Tau蛋白病，也可區(qū)分不同形式的Tau蛋白病。隨著抗Tau蛋白治療藥物臨床試驗的出現(xiàn)，Tau PET可能成為患者治療效果檢測的生物標志物。與Aβ-PET顯像相比，AD患者Tau PET顯像劑高攝取腦區(qū)與腦萎縮和FDG代謝減低區(qū)有更好的一致性，即Tau PET顯像能從病理學層面更好地揭示AD患者腦結構和腦功能的改變。Tau PET顯像劑的研發(fā)是 AD研究進程中不可或缺的一部分。局限性在于Tau示蹤劑的應用仍處于早期發(fā)展階段，需要進一步的研究來闡明其可靠性和特異性?，F(xiàn)有的Tau蛋白顯像劑均在一些不足：存在機制不明的、與AD無關的腦沉積區(qū)(如基底節(jié)區(qū))，不同Tau蛋白顯像劑的分子結合靶點不盡相同[32]，不同種類的示蹤劑與Tau蛋白結合具有差異性而導致研究結果不一致，示蹤劑的脫靶結合影響縱向研究結果。因此，需進一步研究現(xiàn)有和新開發(fā)的分子探針。

4 神經(jīng)炎癥類PET顯像劑在AD中的應用

除了經(jīng)典的AD沉積假說和Tau蛋白病因假說外，小膠質細胞介導的炎癥反應也參與AD的發(fā)生發(fā)展過程。神經(jīng)細胞外老年斑周圍浸潤激活的小膠質細胞可分泌炎癥細胞因子，釋放一氧化氮，并表達周圍性苯二氮卓受體，引起后續(xù)的神經(jīng)炎癥反應。有關AD神經(jīng)炎癥方面的生物標志物大致可分為：(1)酶和細胞內(nèi)信號分子，包括18 KDa轉運蛋白(translocator protein 18 kDa，TSPO)、單胺氧化酶-B、咪唑啉I2受體、環(huán)氧化酶、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)；(2)G蛋白耦聯(lián)受體，如P2X 7和P2Y 12嘌呤能受體、大麻素2型受體(type 2 cannabinoid receptors，CB2R)。下面就以TSPO、AA、CB2R為受體的放射性顯像劑作簡單介紹。

在健康腦組織中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質細胞內(nèi)的TSPO含量較低；當神經(jīng)炎癥發(fā)生時，TSPO隨著小膠質細胞的異?；罨尸F(xiàn)高表達。因此，顯像劑結合TSPO可作為小膠質細胞活化和神經(jīng)炎癥的生物標志物。11C-PK11195對TSPO有高親和性，是首個應用于PET神經(jīng)炎癥成像的經(jīng)典探針。大量PET影像資料表明，與健康人相比，AD患者內(nèi)嗅皮層、后扣帶回、顳頂皮質、杏仁核和梭狀回中11C-PK11195的攝取明顯增加[33-35]。但11C-PK11195顯像劑檢測輕中度AD患者腦部活化小膠質細胞的敏感性低、腦內(nèi)生物利用度低、非特異性結合率高、半衰期短等缺陷使其在臨床上進一步的應用受到限制[36]。第二、三代顯像劑，如11C-DPA713、18F-DPA714、18F-GE180、11C-ER176等外周型苯二氮卓受體具有更高的親和力和腦攝取率，病灶在腦內(nèi)的對比度有所提高，能夠探測輕度神經(jīng)炎癥中低表達的TSPO。CB2R是一種G蛋白偶聯(lián)受體，正常情況下在大腦中表現(xiàn)為低濃度，但在Aβ沉積后活化的小膠質細胞中呈現(xiàn)高表達，被廣泛認為是AD神經(jīng)炎癥的標志物之一。在已開發(fā)的多種CB2R顯像劑中，11C-NE40能夠與CB2R特異且可逆性結合。有研究表明，與對照組比較，AD患者腦內(nèi)的11C-NE40攝取減少，這可能與神經(jīng)元的丟失引起CB2R總體表達下降有關[37]。AA屬于n-6系多不飽和脂肪酸，在腦中含量豐富，除參與細胞信號傳導外，其還是炎癥代謝網(wǎng)絡的重要組成部分。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質細胞釋放的炎癥類細胞因子與星型細胞膜上的細胞因子受體結合后偶聯(lián)分泌型磷脂酶和細胞質型磷酸酶，這些酶介導AA釋放，因此，AA可作為小膠質細胞激活的間接指標[38]?；诖?，腦內(nèi)磷脂酶活性可以用11C-AA成像和正電子發(fā)射斷層掃描進行測定。

5 其他分子靶向探針在AD中的應用

AD的病理生理過程涉及多種機制，針對其他病理生理學改變開發(fā)的靶向分子探針進行以下探討。

蛋白激酶C促進α分泌酶、去解整合素和金屬蛋白酶對淀粉樣前體蛋白的非淀粉樣裂解，AD發(fā)展早期往往伴隨著蛋白激酶C的缺失。選擇性蛋白激酶C抑制劑Enzastaurin(LY317615)通過11C放射性標記為11C-Enzastaurin，可作為PET成像應用的潛在探針[39]。血腦屏障中的P-糖蛋白在介導Aβ的外排中起著重要作用。有研究表明，AD小鼠腦中P-糖蛋白的表達降低或消失時，Aβ的沉積明顯增加[40]。11C-維拉帕米是一種用于PET顯像的放射性標記的gp配體，在75歲以上的老年人中表達較低，但在年輕人腦中高表達[39]。目前，乙酰膽堿能系統(tǒng)分子影像探針也被開發(fā)用來診斷AD。由于AD患者腦皮質膽堿能活性降低，放射性標記的乙酰膽堿類似物正被不斷開發(fā)和利用。例如，11C-MP4A已經(jīng)用于研究腦膽堿能缺乏癥，可評估乙酰膽堿酯酶活性。11C-MP4A還能夠對AD和路易體癡呆進行鑒別診斷，與正常組比較，該藥在AD患者腦皮層的攝取下降，下降區(qū)域主要為皮質運動區(qū)、頂葉、顳葉及枕葉等，可用于對AD的診斷[41]。該藥在路易體癡呆患者的腦皮質中減少得更加明顯，尤其在扣帶回表現(xiàn)為明顯的放射性稀疏或缺損。此外，放射性標記的膽堿酯酶抑制劑(如11C-多奈哌齊)已被用于評估多奈哌齊結合位點，并預測多奈哌齊治療的反應性，腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶水平增高能夠提高臨床療效。目前，臨床上已經(jīng)利用一種結構上與乙酰膽堿酯酶抑制劑CP126，998相似的氟化顯像劑18F-IND1通過檢測AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的變化來對AD進行診斷[42]。

6 總結與展望

18F-FDG可用于AD的診斷、進展和預后評價；Aβ蛋白靶向成像的生命力在于其是反映AD臨床前期和前驅期的前期性生物標志物，也是良好的診斷和預后性生物標志物；Tau蛋白靶向成像可用于評估AD進展[43]。神經(jīng)炎癥斑塊靶向成像是目前正在開發(fā)中的新型示蹤劑，神經(jīng)退行性變進展過程中常伴隨神經(jīng)元突觸密度降低，因此，針對神經(jīng)元突觸密度和神經(jīng)斑塊成像的靶向分子探針有望成為癡呆診斷的影像學標志物。核醫(yī)學影像從靜態(tài)到動態(tài)，從平面到斷層，從單純的功能影像發(fā)展為先進的解剖、分子功能融合影像，使AD的診斷效能不斷提高。近年來，以PET/MR為代表的先進多模態(tài)影像設備的問世為科研人員和臨床工作者更好、更精準地研究和診斷AD提供了有利途徑[44]，多種探針(如18F-T807、11C-PIB、11C-MP4A等)可以靶向檢測AD的病理成份，如纖維纏結、淀粉樣斑塊和膽堿酯酶活性等，具有很高的特異性和敏感性。MRI影像具有較高的軟組織對比度，功能磁共振(fMRI、MRS、彌散顯像等)與結構磁共振(T1、T2、T2 flair等)可詳細提供大腦局部的結構和功能信息。PET與MR的結合對AD的鑒別診斷、病程評估、療效檢測都顯示出良好的應用前景。現(xiàn)階段還需要進一步探索PET顯像方法(如淀粉樣蛋白PET、FDG PET、Tau PET)與其他診斷方法，如結構或功能磁共振、腦脊液Aβ等的最優(yōu)組合，以及定量分析的可靠性，以期發(fā)揮出PET最佳的診斷價值。隨著神經(jīng)系統(tǒng)核醫(yī)學的不斷發(fā)展，未來正電子分子影像探針結合先進影像學設備的價值將不僅僅局限于對AD的早期診斷，在AD病情嚴重程度分級、預測疾病轉歸、監(jiān)測疾病進展，以及對AD異質性的研究方面均將發(fā)揮出更大的價值。