非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的神經(jīng)保護及神經(jīng)再生治療策略

丑玉宇 綜述 馬瑾 鐘勇 審校

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京 100730

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是一類好發(fā)于50歲及以上人群，以急性、無痛性視力下降和視野缺損為特征，常伴視盤水腫的缺血性視神經(jīng)病變，其病情進展快，預后差，部分可導致永久性的視力和/或視野損害。研究指出NAION與小視杯小視盤、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、夜間低血壓、睡眠呼吸暫停綜合征、眼內(nèi)手術(shù)等危險因素相關(guān)。除患眼外，對側(cè)健眼同樣處于高危狀態(tài)，所以雙眼相繼發(fā)病的情況屢見不鮮。研究報道5年內(nèi)對側(cè)眼發(fā)病率為15%～21%。此外，人口老齡化不斷加劇，心血管系統(tǒng)疾病呈高發(fā)態(tài)勢，NAION發(fā)病率將可能進一步升高。許多研究還指出小于50歲的人群中NAION較常見，并且在相對年輕患者對側(cè)眼相繼發(fā)病的可能性更大。NAION的診治方案及預防策略一直是全球眼科研究者們關(guān)注的焦點，但由于NAION屬于多因素疾病、發(fā)病機制尚不明確等，迄今為止臨床尚無統(tǒng)一有效的治療方法。

近來，神經(jīng)保護及神經(jīng)再生作為新的治療策略備受關(guān)注，前者目的在于預防視神經(jīng)進一步損傷并維持神經(jīng)生理功能，而后者旨在建立新的神經(jīng)回路。神經(jīng)保護及神經(jīng)再生策略包括抑制炎癥反應(yīng)和細胞凋亡通路、促進軸突生長以及利用干細胞移植綜合改善等。本文圍繞近年來神經(jīng)保護及再生策略在NAION中的應(yīng)用進行綜述。

1 抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)藥物

1.1 糖皮質(zhì)激素

多項研究探索糖皮質(zhì)激素是否能減輕因缺血繼發(fā)的炎癥反應(yīng)，減少視盤水腫、炎性因子、自由基等引起的損傷，從而實現(xiàn)神經(jīng)保護作用，但結(jié)論并不一致。Hayreh等對613例696眼發(fā)病2周內(nèi)NAION患者進行觀察，其中312例364眼口服強的松治療(80 mg維持2周，70 mg用5 d，60 mg用5 d，此后每5 d減量5 mg)，301例332眼未接受治療，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素治療組視力和視野改善明顯優(yōu)于未治療組。Saxena等進行了一項雙盲隨機對照研究，將38例NAION患者分為口服糖皮質(zhì)激素組19例(方法同文獻[14])及口服安慰劑組19例，結(jié)果顯示與安慰劑組比較，治療組視力無明顯提高，視盤水腫明顯消退，視覺誘發(fā)反應(yīng)參數(shù)改善，但此類改變臨床意義有限。此外，Pakravan等通過單盲隨機對照研究，將90例90眼急性期NAION患者分為治療組[靜脈注射甲基強的松龍，500 mg/次，每天2次，連續(xù)3 d，此后口服強的松龍1 mg/(kg·d)，連續(xù)2周]、安慰劑對照組和常壓吸氧組，最終3個組的視覺功能、眼底結(jié)構(gòu)差異無統(tǒng)計學意義。而Radoi等研究發(fā)現(xiàn)，采用單次玻璃體腔注射4 mg/0.1 ml曲安奈德的NAION患眼最佳矯正視力和視野較未注射組都有明顯改善，但其為回顧性研究，證據(jù)水平偏低。糖皮質(zhì)激素在NAION中的應(yīng)用一直備受爭議，較為主流的觀點認為對于病程小于2周的NAION患者，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可縮短疾病病程并可能改善預后，但仍然缺乏高級證據(jù)的支持。

1.2 Omega-3

Omega-3是一類長鏈多元不飽和脂肪酸，人體無法自我生成，僅從膳食中獲取，主要集中在大腦和視網(wǎng)膜中，且對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能維持起重要作用。大量研究證實Omega-3可通過調(diào)節(jié)代謝過程，減弱特殊環(huán)境下(缺血、氧化應(yīng)激、炎癥、衰老等)視網(wǎng)膜血管增生性和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)分子的激活，這一結(jié)論同樣在年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性等眼部疾病中得到了驗證。Georgiou等建立NAION大鼠模型，并將1 g/d Omega-3或磷酸緩沖鹽溶液灌胃給藥，結(jié)果顯示Omega-3可減少視神經(jīng)巨噬細胞的募集過程、促進M1巨噬細胞向M2型改變，進而減少腫瘤壞死因子α、誘導型一氧化氮合酶和白細胞介素1β等炎性因子表達，實現(xiàn)了對于NAION的視神經(jīng)保護作用。但Omega-3在NAION患者中的療效仍有待進一步開展臨床試驗，而疾病治療時間窗、藥物應(yīng)用劑量、視覺功能評估等都需在試驗設(shè)計時詳細考慮。

1.3 前列腺素J2

過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ)屬于配體激活型核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種基因轉(zhuǎn)錄和表達，是氧化應(yīng)激反應(yīng)和細胞凋亡等病理生理過程的重要靶點。而前列腺素J2(prostaglandin J2，PGJ2)作為PPARγ內(nèi)源性配體之一，可通過激活PPARγ抑制炎癥細胞聚集和浸潤，降低促炎細胞因子和黏附分子活性，進而實現(xiàn)神經(jīng)保護作用。Miller等利用雄性恒河猴以及大鼠NAION動物模型共同證實了PGJ2可減輕軸突水腫、局部炎癥反應(yīng)進而減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cells，RGCs)的丟失，避免了進一步的神經(jīng)損傷。此外，還進一步探討了玻璃體腔注射同等劑量PGJ2有無毒理作用，結(jié)果顯示PGJ2的單次玻璃體腔注射對視網(wǎng)膜和視神經(jīng)無毒并具有神經(jīng)保護作用。

2 阻礙細胞凋亡通路相關(guān)藥物

2.1 促紅細胞生成素

促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)是一種內(nèi)源性糖蛋白激素，主要通過與紅系祖細胞表面受體結(jié)合阻礙細胞凋亡并促進細胞分化。近來，EPO已被證實還可減輕細胞凋亡、活性氧、谷氨酸等介導的興奮毒性、炎癥反應(yīng)，主要通過抑制Bax/Bcl復合物的形成和降低效應(yīng)蛋白酶的活性來阻礙細胞凋亡。EPO主要產(chǎn)生于胎兒的肝臟及成人腎臟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在低水平表達，而EPO受體表達于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞類型，如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，故EPO作為一種潛在神經(jīng)保護物質(zhì)日益受到關(guān)注。然而，EPO在NAION中的應(yīng)用研究較少，且療效仍不確切。Modarres等納入NAION患者31例31眼，在患者發(fā)病1個月內(nèi)玻璃體腔注射2 000單位(0.2 cm)EPO，注射后6個月87%(27/31)患眼視力改善，54.8%(17/31)患眼視力提高3行。但該研究屬于病例系列觀察研究，缺乏對照組，且研究樣本量較小，其結(jié)論仍需慎重評價。Pakravan等開展了一項前瞻性研究，將113例發(fā)病2周內(nèi)NAION患者分為靜脈注射EPO及全身激素治療組40例、全身激素治療組43例及對照未治療組30例，結(jié)果顯示3個組間視力、視野缺損程度及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度差異均無統(tǒng)計學意義。但該研究采用靜脈注射EPO，需考慮EPO經(jīng)過血-腦屏障及血-眼屏障后的有效藥物濃度。并且EPO聯(lián)合激素治療理論上可同時發(fā)揮抗炎及神經(jīng)保護作用，但不排除糖皮質(zhì)激素可能減少了EPO受體上調(diào)。

2.2 Caspase2抑制劑

半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)于機體內(nèi)可選擇性切割蛋白，且分為起始者與執(zhí)行者2類。在外源信號作用下，起始者caspase被激活，并對執(zhí)行者caspase進行切割激活，進一步水解靶蛋白，最終導致細胞程序性死亡。Caspase2作為caspase家族中一員，其特殊之處在于根據(jù)細胞凋亡情況，可以同時是起始者和執(zhí)行者，故caspase2抑制劑可較大程度上阻礙細胞凋亡的發(fā)生。QPI-1007(Quark Pharamceuticals Fremont，California，USA)是一類小干擾核糖核酸，可通過抑制caspase2的表達阻礙RGCs凋亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，關(guān)于其隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究正于亞洲、北美洲、歐洲、大洋洲等共89個中心進行。

2.3 神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)

神經(jīng)元的生長與存活有賴于多種神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，如神經(jīng)營養(yǎng)因子以及影響神經(jīng)元生長的其他營養(yǎng)素。前者是神經(jīng)元所必需的蛋白質(zhì)分子，主要通過與膜蛋白受體p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體和酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase，Trk)調(diào)控神經(jīng)元的存活或凋亡。而后者經(jīng)不同信號通路對神經(jīng)元增生、生長及存活起促進作用，例如睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)能促進軸突再生與成熟。

作為潛在神經(jīng)保護策略之一，外源性腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)已被應(yīng)用于各類視神經(jīng)疾病中，但有研究指出外源性BDNF僅能延緩RGCs死亡，可能與同時激活p75受體有關(guān)。Ali等研究發(fā)現(xiàn)，BDNF類似物LM22A-4X可選擇性刺激TrkB受體，在NAION在體、體外模型對于RGCs均有保護作用。此外，Mathews等對NAION模型小鼠予以玻璃體腔注射0.75 μg CNTF，結(jié)果顯示2周后RGCs密度下降10%，明顯低于對照組的58%，差異有統(tǒng)計學意義，推斷CNTF可促進RGCs的存活，對于NAION具有神經(jīng)保護作用。但該研究的觀察周期為注射治療后2周，所以不排除CNTF僅起到部分延緩RGCs凋亡作用，故仍需更長的隨訪時間來證明其神經(jīng)保護作用。

3 促進軸突生長相關(guān)藥物

Rho激酶(Rho associated kinase，ROCK)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過調(diào)節(jié)細胞肌動蛋白骨架的重組，參與細胞有絲分裂、細胞黏附、細胞骨架調(diào)整、肌肉細胞收縮等一系列重要生命活動。ROCK高表達或過度激活與疾病發(fā)生相關(guān)，并已證明了ROCK可抑制軸突生長以及促進細胞遷移，從而加速疾病進展。因此，ROCK抑制劑可能有助于促進神經(jīng)損傷后恢復，是潛在神經(jīng)保護及神經(jīng)再生治療方向之一。Sanjari等對13例發(fā)病2周內(nèi)的NAION患者玻璃體腔注射ROCK抑制劑法舒地爾，結(jié)果顯示治療后1個月和3個月最佳矯正視力、視野缺損程度及視神經(jīng)纖維層厚度均明顯改善。但該研究病例數(shù)量少且缺乏對照，有待更為完善的研究進行驗證。

4 干細胞移植療法

骨髓干細胞(autologous bone marrow derived stem cell，BMSC)移植作為現(xiàn)今生物醫(yī)學前沿治療方法之一，已被應(yīng)用于多種疾病的治療，如骨科、心血管、神經(jīng)及眼部疾病等。其中，骨髓間充質(zhì)干細胞已被證實可分化成神經(jīng)元樣細胞，并提供神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進軸突再生，保護RGCs，進而重建神經(jīng)連接融入已有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Weiss等從10例NAION患者骨髓中分離出自體BMSC，根據(jù)患者不同的眼部情況，分別采用球后、視網(wǎng)膜下、Tenon囊下、玻璃體內(nèi)等不同的局部注射方式將BMSC重新回輸至患者眼內(nèi)，發(fā)現(xiàn)80%的患者視力得到了提高，剩下20%患者視力維持穩(wěn)定。雖然該研究循證證據(jù)級別較低且結(jié)果指標單一，但是其研究納入的受試者視力損害病程平均為9.8年，某種程度上該研究可以證明BMSC也許有著更強大的神經(jīng)保護及神經(jīng)再生作用，但有待進一步研究證實。

綜上所述，現(xiàn)有NAION神經(jīng)保護及神經(jīng)再生策略種類豐富且取得一定療效，但大多停留在NAION動物模型，若將其推廣至NAION患者臨床應(yīng)用中仍需不懈努力。而相關(guān)臨床研究也存在循證證據(jù)級別偏低、樣本量偏小、隨訪時間偏短等不足，故亟待開展NAION神經(jīng)保護及神經(jīng)再生治療策略更為優(yōu)化的隨機雙盲對照臨床試驗。此外，除本文提及的治療策略外，細胞死亡、軸突變性相關(guān)基礎(chǔ)研究也在不斷開展，如細胞壞死性凋亡、鐵死亡等，該類研究的應(yīng)用將進一步拓寬NAION神經(jīng)保護及神經(jīng)再生的研究思路。而現(xiàn)代研究技術(shù)的進步，例如轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和表觀遺傳學分析的發(fā)展，也可為NAION尋找更為精準有效的神經(jīng)保護及再生作用位點提供幫助。

利益沖突