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    康柏西普與地塞米松玻璃體緩釋植入物對(duì)糖尿病性黃斑水腫的療效比較

    2022-11-14 21:52:43高榮玉劉建東朱方興楊娟娟徐恩沛徐鑫彥
    中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志 2022年7期
    關(guān)鍵詞:康柏西黃斑眼壓

    高榮玉 劉建東 朱方興 楊娟娟 徐恩沛 徐鑫彥

    濰坊眼科醫(yī)院,濰坊 261000

    糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病患者常見(jiàn)和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是DR患者視力下降的主要原因。DME流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,每3例糖尿病患者中就有1例發(fā)生DR,而DR中DME的發(fā)生率可達(dá)7%。DME發(fā)生的主要原因是長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境破壞了血-視網(wǎng)膜屏障,缺氧、氧自由基積累和炎癥介質(zhì)參與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)的升高,從而導(dǎo)致血管和視網(wǎng)膜色素上皮層內(nèi)緊密連接的相關(guān)蛋白分解,血管通透性增加。VEGF和炎癥介質(zhì)在DME整個(gè)發(fā)病過(guò)程中起著重要作用,因此應(yīng)用抗VEGF藥物和糖皮質(zhì)激素均可獲得對(duì)DME良好的療效。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)在2017發(fā)布的DME指南中指出,抗VEGF藥物可作為所有類(lèi)型DME的一線治療藥物。在多項(xiàng)臨床研究中均已證明抗VEGF藥物康柏西普對(duì)DME具有良好的臨床療效。而在使用抗VEGF藥物之前,糖皮質(zhì)激素已廣泛用于治療DME。糖皮質(zhì)激素對(duì)于DME的早期治療僅局限于球旁注射,且有效時(shí)間較短,需反復(fù)注射,治療效果及患者依從性較差。2014年,地塞米松玻璃體緩釋植入物(ozurdex)被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于DME的治療,無(wú)論從治療效果還是藥物持續(xù)作用時(shí)間都得到了明顯改善。目前國(guó)內(nèi)Ozurdex主要用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫,對(duì)于其在DME方面的治療效果研究較少。本研究擬對(duì)比玻璃體腔注射Ozurdex與康柏西普治療DME的療效,評(píng)估Ozurdex在治療DME中的臨床有效性及安全性。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    采用隨機(jī)對(duì)照臨床研究方法,納入2018年3月至2019年6月就診于濰坊眼科醫(yī)院的DME患者36例36眼,其中男16例,女20例;年齡54~84歲,平均(67.67±8.88)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)確診為黃斑水腫;(2)確診為2型糖尿病;(3)患者血糖控制良好,餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L、空腹血糖≤7 mmol/L、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)≤7%;(4)無(wú)眼部手術(shù)、激光光凝、球旁注射、玻璃體腔注射等治療史;(5)未合并對(duì)診斷、治療及觀察產(chǎn)生影響的眼部疾病,如角膜白斑、青光眼、玻璃體積血、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜增生膜等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)隨訪期間血糖控制欠佳,注射前、首次注射后3個(gè)月和6個(gè)月中存在HbA1c>7%者;(2)存在其他原因引起的黃斑水腫,如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、年齡相關(guān)性黃斑變性等者;(3)合并嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能不全患者和/或合并糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者;(4)隨訪期間行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、球旁注射等其他治療者;(5)不能遵守研究方案完成治療及隨診者。所有患者均經(jīng)過(guò)裂隙燈顯微鏡聯(lián)合前置鏡檢查、光相干斷層掃描(optical coherencetomography,OCT)、超廣角OPTOS眼底照相、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,F(xiàn)FA)等檢查確診為DME后,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為Ozurdex組和康柏西普組,每組各18眼,Ozurdex組一次性玻璃體腔注射Ozurdex 0.7 mg,康柏西普組每次玻璃體腔注射康柏西普0.5 mg/0.05 ml,每月給藥1次,共3次。2個(gè)組患者治療前各基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

    P

    >0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,并經(jīng)濰坊眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào):2018-倫理審查-01),所有患者均獲知曉本研究目的并簽署知情同意書(shū)。

    表1 2個(gè)組患者基線資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics between two groups組別例數(shù)/眼數(shù)性別a(n)男女年齡b(x±s,歲)糖尿病病程b(x±s,年)糖化血紅蛋白b(x±s,%)BCVAb(x±s,LogMAR)CRTb(x±s,μm)眼壓b(x±s,mmHg)Ozurdex組18/1871169.11±8.256.78±2.866.35±0.520.59±0.22498.61±77.1415.61±2.97康柏西普組18/189966.22±9.486.83±3.686.43±0.590.60±0.23502.94±69.6515.44±2.48χ2/t值0.4500.975-0.501-0.418-0.074-0.1770.183P值0.5020.3360.9600.6790.9410.8610.856 注:(a:卡方檢驗(yàn);b:獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) BCVA:最佳矯正視力;CRT:中央視網(wǎng)膜厚度 1 mmHg=0.133 kPa Note:(a:χ2 test;b:Independent sample t test) BCVA:best corrected visual acuity;CRT:central retinal thickness 1 mmHg=0.133 kPa

    1.2 方法

    1

    .

    2

    .

    1

    玻璃體腔注射 所有患者繼續(xù)行常規(guī)降糖治療。常規(guī)沖洗淚道及結(jié)膜囊,確保所有患者基本體征符合注射要求;注射前給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼3 d,每日4次;所有患者均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成玻璃體腔注射;術(shù)眼經(jīng)復(fù)方托吡卡胺滴眼液擴(kuò)瞳后,常規(guī)消毒鋪巾,鹽酸丙美卡因滴眼液點(diǎn)眼行表面麻醉,聚維酮碘溶液消毒結(jié)膜囊,生理鹽水20 ml沖洗結(jié)膜囊2次;Ozurdex組采用Ozurdex自帶22G無(wú)菌注射器,自顳下方距離角膜緣后3.5~4.0 mm進(jìn)入鞏膜內(nèi)約1 mm,將針頭轉(zhuǎn)向眼部中央,進(jìn)入玻璃體腔并注入Ozurdex 0.7 mg;康柏西普組采用30G注射針頭在距離角膜緣后3.5~4.0 mm鞏膜處穿刺,注入康柏西普0.05 ml(0.5 mg);按壓穿刺口3 s,妥布霉素地塞米松眼膏涂術(shù)眼并用紗布包扎。

    1

    .

    2

    .

    2

    觀察指標(biāo) 2個(gè)組患者首次注射后均隨訪6個(gè)月,分別于注射前及注射后1、3、4和6個(gè)月采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)術(shù)眼BCVA,CT-80型非接觸式眼壓計(jì)(日本TOPCON公司)測(cè)量眼壓,Spectralis-OCT(德國(guó)海德堡公司)測(cè)量CRT。將BCVA轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)ogMAR視力,CRT為黃斑中心1 mm范圍視網(wǎng)膜內(nèi)界膜內(nèi)表面至視網(wǎng)膜色素上皮層外表面的平均垂直距離。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究中計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)W檢驗(yàn)證實(shí)呈正態(tài)分布,以表示。性別構(gòu)成比、并發(fā)癥發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用眼數(shù)或百分比表達(dá),組間差異比較采用

    χ

    檢驗(yàn)。各組不同時(shí)間點(diǎn)BCVA、CRT、眼壓總體差異比較采用重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治觯?個(gè)組間年齡、糖尿病病程、HbA1c等術(shù)前基線資料比較采用獨(dú)立樣本

    t

    檢驗(yàn)。

    P

    <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2個(gè)組患眼治療前后BCVA比較

    2個(gè)組間不同時(shí)間點(diǎn)BCVA總體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    F

    =0.13,

    P

    =0.72),注射前后不同時(shí)間點(diǎn)間BCVA總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    F

    =54.53,

    P

    <0.001)。Ozurdex組患者注射后1、3和4個(gè)月BCVA較注射前均改善,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

    P

    <0.05)??蛋匚髌战M患者首次注射后1個(gè)月、3個(gè)月BCVA較注射前改善,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

    P

    <0.05)(表2)。

    表2 2個(gè)組患眼治療前后各時(shí)間點(diǎn)BCVA比較(x±s,LogMAR)Table 2 Comparison of BCVA at different time points between two groups (x±s,LogMAR)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)BCVA注射前注射后1個(gè)月注射后3個(gè)月注射后4個(gè)月注射后6個(gè)月Ozurdex組180.59±0.220.53±0.20a0.41±0.16a0.38±0.19a0.56±0.19康柏西普組180.60±0.230.51±0.17a0.29±0.13a0.56±0.180.60±0.18 注:F分組=0.13,P=0.72;F時(shí)間=54.53,P<0.001;F交互作用=16.04,P<0.001.與各組注射前比較,aP<0.01(重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治?LSD-t檢驗(yàn)) BCVA:最佳矯正視力 Note:Fgroup=0.13,P=0.72;Ftime=54.53,P<0.001;Finteraction=16.04,P<0.001.Compared with respective preopera-tive,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity

    2.2 2個(gè)組患眼治療前后CRT比較

    2個(gè)組間注射前后不同時(shí)間點(diǎn)CRT總體比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    F

    =1.151,

    P

    =0.291),注射前后不同時(shí)間點(diǎn)間CRT總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    F

    =166.106,

    P

    <0.001)。Ozurdex組患眼注射后各時(shí)間點(diǎn)CRT較注射前均明顯下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

    P

    <0.05)??蛋匚髌战M患眼首次注射后1、3和4個(gè)月CRT較治療前均明顯下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

    P

    <0.05)(表3)。

    表3 2個(gè)組治療前后各時(shí)間點(diǎn)CRT比較(x±s,μm)Table 3 Comparison of CRT at different time points between two groups (x±s,μm)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)CRT注射前注射后1個(gè)月注射后3個(gè)月注射后4個(gè)月注射后6個(gè)月Ozurdex組18498.61±77.14406.06±66.43a317.67±43.02a313.06±55.21a462.17±48.74a康柏西普組18502.94±69.65420.56±60.61a258.39±43.25a405.22±62.81a491.89±43.00 注:F組別=1.151,P=0.291;F時(shí)間=166.106,P<0.001;F交互作用=16.228,P<0.001.與各組注射前比較,aP<0.01(重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治?LSD-t檢驗(yàn)) CRT:中央視網(wǎng)膜厚度 Note:Fgroup=1.151,P=0.291;Ftime=166.106,P<0.001;Finteraction=16.228,P<0.001.Compared with respec-tive preoperative,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) CRT:central retinal thickness

    2.3 2個(gè)組患眼治療前后眼壓比較

    2個(gè)組間注射前后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓總體比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    F

    =3.012,

    P

    =0.092),注射前后不同時(shí)間點(diǎn)間眼壓總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    F

    =4.221,

    P

    =0.003),其中Ozurdex組患者注射后1個(gè)月眼壓高于注射前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    P

    <0.05)。經(jīng)對(duì)眼壓高于21 mmHg的患眼給予降眼壓藥物治療后,Ozurdex組注射后3、4、6個(gè)月眼壓與注射前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

    P

    >0.05);康柏西普組注射后各時(shí)間點(diǎn)眼壓與注射前基線值比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

    P

    >0.05)(表4)。

    表4 2個(gè)組治療前后各時(shí)間點(diǎn)眼壓比較(x±s,mmHg)Table 4 Comparison of intraocular pressure at different time points between twogroups (x±s,mmHg)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)眼壓注射前注射后1個(gè)月注射后3個(gè)月注射后4個(gè)月注射后6個(gè)月Ozurdex組1815.61±2.9720.39±7.38a16.06±2.8015.67±2.4315.56±2.71康柏西普組1815.44±2.4815.76±4.0615.33±2.9715.28±2.5415.39±2.85 注:F組別=3.012,P=0.092;F時(shí)間=4.221,P=0.003;F交互作用=3.269,P=0.014.與各組注射前比較,aP<0.01(重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治?LSD-t檢驗(yàn)) 1 mmHg=0.133 kPa Note:Fgroup=3.012,P=0.092;Ftime=4.221,P=0.003;Finteraction=3.269,P=0.014.Compared with respective preoperative,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) 1 mmHg=0.133 kPa

    2.4 2個(gè)組術(shù)眼治療前后并發(fā)癥比較

    注射后1個(gè)月,Ozurdex組6眼出現(xiàn)高眼壓,發(fā)生率為33.3%,康柏西普組1眼出現(xiàn)高眼壓,發(fā)生率為5.56%,2個(gè)組高眼壓發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    χ

    =4.433,

    P

    =0.035)。Ozurdex組高眼壓患眼中,最高眼壓值為35 mmHg,最低眼壓值為25 mmHg,患者均無(wú)明顯自覺(jué)癥狀,均在注射后1個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn),給予酒石酸溴莫尼定滴眼液(美國(guó)艾爾建公司)治療,所有患者在治療2周內(nèi)均恢復(fù)正常;康柏西普組高眼壓患眼(眼壓為27 mmHg)未行特殊處理,1周后恢復(fù)至正常水平。隨訪中未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障加重、晶狀體損傷、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等其他不良反應(yīng)。

    3 討論

    隨著DME病因及發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,其治療方法也不斷進(jìn)步。目前DME的治療方法除了全身系統(tǒng)治療外,主要還有視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體腔注射抗VEGF藥物和糖皮質(zhì)激素等。由于視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)會(huì)造成視覺(jué)敏感度降低、視野缺損等并發(fā)癥,以及糖皮質(zhì)激素具有藥效短,需反復(fù)注射且注射后會(huì)引起眼壓升高、激素性白內(nèi)障等并發(fā)癥,抗VEGF藥物已成為現(xiàn)階段治療DME的一線用藥方案。

    抗VEGF藥物對(duì)于DME治療的有效性及安全性已經(jīng)大量研究,如RESTORE、RISE、RIDE、VIVID、VISTA研究等證實(shí)??蛋匚髌昭塾米⑸湟菏鞘讉€(gè)完全由我國(guó)自主研發(fā)的用于治療DME的藥物,具有親和力強(qiáng)、多靶點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn);可通過(guò)與VEGF受體結(jié)合抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管生成,改善血管通透性,從而達(dá)到治療DME的目的。本研究表明康柏西普短期內(nèi)可明顯提高DME患者的BCVA及降低CRT,且不會(huì)升高眼壓,但停止注射后1~2個(gè)月存在復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。雖長(zhǎng)期反復(fù)注射抗VEGF藥物可有效控制及治療DME,但會(huì)增加感染、眼內(nèi)炎、玻璃體積血等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且可誘發(fā)心腦血管等疾病。Wells等研究表明,約30%的DME患者經(jīng)過(guò)多次抗VEGF治療仍無(wú)效。本研究中發(fā)現(xiàn)1例患者對(duì)康柏西普治療無(wú)應(yīng)答,說(shuō)明VEGF升高不是DME及DR的唯一致病因素。

    2017年,歐洲視網(wǎng)膜專(zhuān)家協(xié)會(huì)發(fā)布的DME治療指南中就已指出對(duì)于近期有新發(fā)的心臟病、腦血管疾病、有人工晶狀體眼或不愿接受多次注射的患者,Ozurdex可作為一線治療藥物。研究表明地塞米松對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力更好,抗炎效能是曲安奈德的5倍。Ozurdex是一種可以緩釋、生物可降解的顆粒狀地塞米松植入物,內(nèi)含的微顆粒聚合物最終可降解為二氧化碳和水,使其具有藥物作用效果持久(3~6個(gè)月)、藥物釋放具有可預(yù)期性及藥物含量水平穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

    在本研究中,與康柏西普相比,Ozurdex對(duì)于DME的短期療效未見(jiàn)明顯差異,但可有效提高DME患者的視力,減小CRT,進(jìn)一步證實(shí)了Ozurdex治療DME的有效性,且藥效長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月,4個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象,但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在注入Ozurdex后1個(gè)月,33.3%患眼眼壓明顯升高,使用降眼壓藥物后眼壓均得到有效控制。由于本研究隨訪時(shí)間較短,未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障加重的情況。Malclès等進(jìn)行的一項(xiàng)包括89例DME患者隨訪3年的雙中心回顧性研究表明,行Ozurdex植入治療后,BCVA平均增長(zhǎng)了9.5個(gè)字母,25.4%的患者視力提高15個(gè)字母以上;平均黃斑中心凹厚度從451 μm下降至280 μm,10%患者出現(xiàn)一過(guò)性高眼壓,與本研究結(jié)果一致。Maturi等在另一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),Ozurdex對(duì)眼壓升高程度并無(wú)累積效益,重復(fù)治療后眼壓升高的概率并不增加,且在Ozurdex注射后6個(gè)月眼壓可降至基線水平。

    Fraser-Bell等(BEVORDE研究)和Shah等通過(guò)對(duì)比貝伐單抗與Ozurdex治療DME的療效發(fā)現(xiàn),二者在提高患者的視力方面療效相似。同時(shí)Shah等研究指出Ozurdex在減少黃斑中心凹厚度方面的效果優(yōu)于貝伐單抗,且對(duì)于一些貝伐單抗治療不理想的慢性DME患者,使用Ozurdex可以獲得較好的療效。同樣有一項(xiàng)包括15個(gè)研究共計(jì)3 859例DME患者的Meta分析結(jié)果顯示,Ozurdex對(duì)于激光光凝或抗VEGF治療無(wú)效的DME患者療效顯著。Fraser-Bell等研究發(fā)現(xiàn),Ozurdex易導(dǎo)致有晶狀體DME患者出現(xiàn)白內(nèi)障。同樣,Callanan等在一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心隨機(jī)研究中對(duì)比雷珠單抗與Ozurdex治療DME的療效發(fā)現(xiàn),二者均有改善BCVA及黃斑中心凹結(jié)構(gòu)的作用,Ozurdex平均注射2.85次與雷珠單抗平均注射8.70次的治療效果相同,但Ozurdex注射后存在眼壓升高及白內(nèi)障發(fā)展加快等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,康柏西普與Ozurdex對(duì)DME治療均有效,在6個(gè)月的隨訪中,Ozurdex僅注射1次,而康柏西普則注射3次;但相對(duì)于康柏西普而言,Ozurdex更易引起眼壓升高等不良反應(yīng)。

    綜上所述,對(duì)于DME的治療,Ozurdex與康柏西普有著同樣的治療效果,Ozurdex具有藥效持久、注射次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn),但也存在眼壓升高、白內(nèi)障進(jìn)展加快等弊端;同樣,康柏西普具有眼壓穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),但也存在注射頻次多、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)大等缺點(diǎn),同時(shí)2種藥物均存在一定的患者無(wú)應(yīng)答性。因此,在臨床DME的治療過(guò)程中,我們應(yīng)根據(jù)患者自身情況進(jìn)行個(gè)性化治療。

    利益沖突

    所有作者均聲明不存在利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聲明

    高榮玉:參與選題、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文撰寫(xiě);劉建東:參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文修改;朱方興:收集數(shù)據(jù)、資料分析和解釋?zhuān)粭罹昃?、徐恩沛:收集?shù)據(jù);徐鑫彥:參與選題和試驗(yàn)設(shè)計(jì)、對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱及定稿

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