腦室下區(qū)與膠質(zhì)母細胞瘤關(guān)系的研究進展

高 論綜述 劉駿輝 鄧 鋼 張申起 陳謙學審校

膠質(zhì)瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤之一，占惡性腦腫瘤的70%以上，其中，以膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）最為常見，惡性程度最高（WHO 分級Ⅳ級），發(fā)病率約為3.2/100 000，即使以安全前提下最大程度手術(shù)切除后用替莫唑胺進行聯(lián)合放化療，中位生存期仍舊不足2年。臨床治療缺乏進展的原因之一是GBM 細胞起源尚不清楚。雖然，早期認為GBM 起源于正常的膠質(zhì)細胞，但最近的研究表明，膠質(zhì)瘤可能起源于腦室下區(qū)（subventricular zone，SVZ）的神經(jīng)干細胞（neural stem cell，NSC）。并且，研究還發(fā)現(xiàn)起源于SVZ 的膠質(zhì)瘤侵襲性更強，復發(fā)率更高，累及SVZ的膠質(zhì)瘤病人表現(xiàn)出更快的腫瘤進展和更短的生存時間。因此，本文將對目前SVZ與GBM的基礎(chǔ)與臨床研究進展進行綜述，為膠質(zhì)瘤的預防和治療提供參考。

1 人SVZ的概述

SVZ為肼胝體以下環(huán)繞側(cè)腦室外側(cè)壁的薄層條帶狀結(jié)構(gòu)，厚度3～5 mm。SVZ 的組織學分為四層：鄰近側(cè)腦室的第一層是呈放射狀的多纖毛室管膜細胞層；第二層，也稱亞細胞層，擁有一些星形細胞和神經(jīng)元細胞胞體，第一層的部分室管膜細胞的胞質(zhì)擴張和星形細胞分支交錯，這可能有助于維持SVZ的代謝穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元功能；第三層，是增殖性星形細胞胞體的帶狀結(jié)構(gòu)，這層內(nèi)還發(fā)現(xiàn)一些少突膠質(zhì)樣前體細胞和移位的室管膜細胞簇，其中含有豐富的微絨毛、纖毛和連接復合體；最內(nèi)層（第四層）是星形膠質(zhì)細胞帶和腦實質(zhì)之間的過渡區(qū)，主要由許多髓鞘束和神經(jīng)元小體組成。

2 SVZ與GBM起源相關(guān)

SVZ 是一個有絲分裂活躍的細胞層，終生保持產(chǎn)生神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的能力，是NSC 的來源地之一。膠質(zhì)瘤的起源問題一直難有定論，之前的研究認為膠質(zhì)瘤起源于正常的膠質(zhì)細胞。不過，最近的研究發(fā)現(xiàn)，可能起源于SVZ的NSC，將靶向過表達的Akt1 和Kras 基因轉(zhuǎn)染到帶有膠質(zhì)纖維酸性蛋白標記的細胞中，并注射到鼠SVZ和其他腦區(qū)，結(jié)果SVZ發(fā)生高級別膠質(zhì)瘤，但其他腦區(qū)沒有誘發(fā)腫瘤。Smith 等認為，NSC 和惡性膠質(zhì)瘤細胞具有共同的行為和動力模式，在特定的環(huán)境下，NSC經(jīng)過一系列的原癌基因和抑癌基因突變，可以轉(zhuǎn)化為膠質(zhì)瘤干細胞（glioma stem cell，GSC），從而促進腫瘤的形成。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠SVZ 的NSC 癌基因的激活會導致NSC 大量增殖及遷移增加，進而導致小鼠大腦皮層形成浸潤性膠質(zhì)瘤。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)，人類SVZ組織的NSC是含有GBM驅(qū)動突變的起源細胞。

3 SVZ受累與GBM復發(fā)的相關(guān)性

大多數(shù)GBM經(jīng)過規(guī)范化治療后依舊會復發(fā)，即使在初始病灶得到良好控制的情況下，仍有遠處腫瘤復發(fā)的風險。為了預測GBM 的臨床預后，我們需要對影響局部復發(fā)和遠處復發(fā)的因素有更清晰的認識。研究發(fā)現(xiàn)，GBM 的復發(fā)及復發(fā)模式和SVZ 受累存在關(guān)聯(lián)，SVZ 受累的GBM 復發(fā)風險更高，且伴隨更多的遠端復發(fā)。盡管，這些文獻表明SVZ在部分GBM 復發(fā)中起重要作用，但作用機制尚不明確，與SVZ接觸的腫瘤更具侵襲性的臨床行為，例如多灶性和遠處復發(fā)，這可能是因為靠近SVZ 的GBM細胞更具有侵襲和遷移性。另外，SVZ 有可能吸引和庇護GBM細胞或者GSC細胞，然后通過與神經(jīng)前體細胞相同的遷移途徑，在局部和遠處驅(qū)動復發(fā)。此外，SVZ 環(huán)境可能為GBM/GSC 細胞提供一個安全的環(huán)境，避免放療/化療導致的細胞損傷，從而在GBM復發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4 SVZ受累是GBM獨立不良預后因素

臨床研究表明，累及SVZ 的膠質(zhì)瘤伴隨著更差的預后，未累及SVZ 的膠質(zhì)瘤病人生存期明顯延長。原發(fā)腫瘤位于SVZ 的腫瘤比未累及SVZ 的腫瘤更有可能伴隨著遠處和多發(fā)轉(zhuǎn)移。Adeberg等回顧性分析207 例GBM 的臨床資料，結(jié)果顯示累及SVZ 的GBM 伴隨著更多的早期復發(fā)和更低的生存率，同時還伴有更大的腫瘤體積。這些研究表明，腫瘤累及SVZ 預示GBM 擁有更差的預后，這可能是GBM累及SVZ時，更容易發(fā)生復發(fā)和轉(zhuǎn)移。這也為通過對SVZ 的放療來提高病人生存率提供依據(jù)。

5 GBM細胞特異性入侵SVZ

GBM 是惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，病死率高。為了進一步改善GBM 預后，提高生存質(zhì)量，更加深入的探索GBM的生物學特性是必須的。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠GBM 細胞特異性入侵SVZ，原因是SVZ 分泌趨化因子CXCL2，并沿濃度梯度遞減地向紋狀體擴散；而GBM 細胞存在CXCL2 受體--CXCR4；敲除CXCR4可抑制這種入侵；CXCR4拮抗劑可阻止GBM細胞向SVZ 侵襲。另外，Qin 等報道人和鼠的SVZ 神經(jīng)前體細胞分泌PTN、HSP90B 和SPARC/SPARCL1，形成一個蛋白復合體，激活膠質(zhì)瘤細胞RhoA/ROCK信號，促進膠質(zhì)瘤細胞向SVZ入侵。

6 SVZ與GBM的放療及放療抵抗

基于SVZ 與GBM 細胞起源和復發(fā)等關(guān)系的研究結(jié)果，通過靶向SVZ放療消除GBM/GSC細胞是治療GBM 的潛在策略。研究表明，SVZ 的放療劑量與GBM 病人的生存有關(guān)，大劑量SVZ 放療明顯改善GBM生存預后。對于累及SVZ的GBM，大劑量放療改善病人預后。

研究表明，從人SVZ 分離出來的GSC 對放療和化療均有抵抗性，這可能是因為SVZ對GBM/GSC提供對放射/化學的保護作用，SVZ 釋放的CXCL12 是參與GBM放療防護的關(guān)鍵介質(zhì)，CXCL2促進SVZ腫瘤的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進腫瘤復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，而大劑量SVZ照射明顯改善GBM病人預后。

綜上所述，SVZ是GBM的起源地，SVZ能夠吸引GBM 細胞特異入侵，并為腫瘤細胞提供輻射保護。SVZ 分泌的物質(zhì)還能促進GBM 細胞的間充質(zhì)特征增強，使腫瘤細胞侵襲和遷移能力更強，導致累及SVZ 的腫瘤伴隨著更多的多灶性復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。累及SVZ的GBM往往伴隨著更差的預后。靶向SVZ可能是改善GBM預后的治療方向。