腦淋巴系統(tǒng)的研究進展

吳玉璋 劉全磊 宋云飛綜述 楊新宇審校

淋巴系統(tǒng)在物質(zhì)代謝與免疫方面起重要作用。傳統(tǒng)觀念認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）不含淋巴系統(tǒng)--腦組織產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物進入腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF），通過CSF循環(huán)將代謝產(chǎn)物排入靜脈系統(tǒng)，實現(xiàn)代謝更新。然而，有研究發(fā)現(xiàn)CSF與腦間質(zhì)液（interstitial fluid，ISF）存在交換的機制，還發(fā)現(xiàn)硬腦膜淋巴管（dural lymphatic vasculars，DLVs）。這使人們對腦淋巴系統(tǒng)獲得重新認識。本文就腦淋巴系統(tǒng)的研究進展進行綜述。

1 DLVs

傳統(tǒng)的CSF 循環(huán)是CSF 經(jīng)室間孔進入第三腦室，然后通過中腦水管流入第四腦室，并經(jīng)第四腦室的正中孔和外側(cè)孔流入蛛網(wǎng)膜下腔，最后經(jīng)蛛網(wǎng)膜顆粒流入靜脈系統(tǒng)完成循環(huán)。2009年，Weller等觀察到CSF沿脊髓和腦神經(jīng)被吸收清除。還有研究發(fā)現(xiàn)CSF 可通過篩板進入鼻黏膜淋巴管，引流至頸深淋巴結(jié)（deep cervical lymph nodes，dcLNs）及頸淺淋巴結(jié)（superficial cervical lymph nodes，scLNs）。這些發(fā)現(xiàn)對傳統(tǒng)的CSF 引流方式提出了挑戰(zhàn)。2015年，Louveau 等在小鼠硬腦膜中發(fā)現(xiàn)DLVs，伴血管走行，在上矢狀竇和橫竇周圍分布尤為廣泛，通過顱底的裂孔沿動脈、靜脈和腦神經(jīng)流出；免疫組化染色發(fā)現(xiàn)DLVs 具有PROX1、LYVE1、PDPN、VEGFR3 等淋巴管內(nèi)皮細胞標記物。相比于周圍淋巴管管腔內(nèi)的單向瓣膜，大部分DLVs 無瓣膜，但位于顱底的DLVs卻擁有與外周淋巴管相似的管內(nèi)瓣膜。位于顱 底 的DLVs 是CSF 吸 收 和 引 流 的 主 要 途 徑。DLVs管腔直徑比周圍淋巴管小，覆蓋的組織范圍也較少，通過外周淋巴節(jié)回流。DLVs 位于硬腦膜，因此它與CSF之間有一層不透水的蛛網(wǎng)膜相隔，CSF是如何跨過不透水的蛛網(wǎng)膜到達DLVs 并排入頸部淋巴結(jié)的還有待探究。

研究發(fā)現(xiàn)小鼠DLVs首先由顱底開始發(fā)育，發(fā)育的起始時間相對于外周淋巴管有所推遲。血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）及血管內(nèi)皮生長因子3（VEGF-3）是DLVs發(fā)育過程中最重要的調(diào)節(jié)因子，VEGF-C 可以加快小鼠DLVs 生長并增加CSF 的引流量。人類DLVs的部分管腔是開放的，部分管腔是關(guān)閉的。DLVs 引流量減少會阻礙CSF 引流。小鼠DLVs 的缺失并不改變CSF 壓力，這表明DLVs雖然能夠攝取CSF，但不能處理大腦生成的大量CSF。因此，與外周淋巴管相比，DLVs在CNS中對液體的重吸收功能甚小，并不是維持大腦液體平衡的主要力量。研究發(fā)現(xiàn)，斑馬魚腦組織存在壁淋巴內(nèi)皮細胞，能調(diào)節(jié)斑馬魚DLVs 形成，并調(diào)節(jié)淋巴內(nèi)皮細胞的數(shù)量，但小鼠或人類CNS 目前還沒有發(fā)現(xiàn)壁淋巴內(nèi)皮細胞。

2 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）是大腦實質(zhì)和腦血管之間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運屏障，BBB 的存在使腦實質(zhì)與血管的物質(zhì)交換受到嚴格限制。2008年，有研究發(fā)現(xiàn)ISF經(jīng)毛細血管壁和動脈壁中100～150 nm寬的基底膜引流至dcLNs，其動力來源于周圍動脈血管的搏動。2012 年，研究發(fā)現(xiàn)小鼠存在一種CSF與ISF 相互關(guān)聯(lián)的機制：膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)使大分子廢物會通過星形膠質(zhì)細胞末端的水通道蛋白AQP-4通道從腦實質(zhì)進入CSF循環(huán)中。該系統(tǒng)異常會導(dǎo)致小鼠認知障礙。高碳酸血癥會減慢CSF 與ISF之間的物質(zhì)交換，因此導(dǎo)致高碳酸血癥，例如慢性阻塞性肺疾病等可能會使得腦內(nèi)有害物質(zhì)排出減慢，從而導(dǎo)致記憶力下降、認知功能障礙等。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)是大腦中廢物清除的關(guān)鍵，尤其在睡眠期間更有助于促進攜帶廢物的ISF的清除。

從目前的研究來看，CSF 主要的有3 條引流途徑：經(jīng)蛛網(wǎng)膜顆?；亓髦领o脈；經(jīng)篩板進入鼻黏膜的淋巴管，以及沿腦神經(jīng)根、脊神經(jīng)根的淋巴管流入dcLNs 和scLNs；經(jīng)脊椎蛛網(wǎng)膜下腔引流到腰椎淋巴結(jié)。ISF的主要引流途徑是從腦實質(zhì)沿大腦毛細血管和動脈壁中的基底膜流入貼近頸內(nèi)動脈的頸部淋巴結(jié)。

3 腦淋巴系統(tǒng)的免疫功能

免疫細胞通過脈絡(luò)叢或腦膜進入CSF和腦實質(zhì)。硬腦膜含有大量白細胞，其中部分中性粒細胞在硬腦膜中長期駐留，而不是由別處轉(zhuǎn)運而來。研究表明，DLVs 可以攜帶T 細胞，主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ細胞等白細胞。DLVs 還可以攜帶抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC），CSF 通過鼻腔和DLVs 將APC 引流至dcLNs，與CSF 不同的是，ISF從腦實質(zhì)引流到頸部淋巴結(jié)的過程，是沿著非常狹窄的路徑進行的，APC 不能通過此路徑進入dcLNs，因此，APC 不能通過ISF 引流至dcLNs。在dcLNs中，誘發(fā)的是輔助性T細胞-2和B細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生抗體。調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Treg）是維持對自身抗原耐受和預(yù)防自身免疫性疾病發(fā)生的關(guān)鍵細胞亞群，CNS 損傷促進與Treg 上調(diào)相關(guān)的免疫反應(yīng)；而且，與CNS 不同，在外周淋巴器官中，CNS 來源的抗原可激發(fā)CD8T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性免疫反應(yīng)，而不會激活Treg 亞群。CNS 腦實質(zhì)與腦膜來源的抗原可決定流向哪個淋巴結(jié)，最終影響免疫反應(yīng)類型，這被認為是一種保護大腦免受病原體感染，同時避免神經(jīng)元受到自身免疫攻擊的機制。

4 腦淋巴系統(tǒng)與CNS疾病

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）的特征是錯誤折疊的蛋白質(zhì)，例如β-淀粉樣肽（amyloid βprotein，Aβ），在腦實質(zhì)中病理性堆積。CSF 流動減慢在AD 的發(fā)病中起重要作用。人腦CSF 的循環(huán)功能隨著年齡的增長而下降，并導(dǎo)致腦組織Aβ清除障礙。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)是Aβ清除的關(guān)鍵。AD小鼠模型腦血管低灌注導(dǎo)致Aβ在軟腦膜毛細血管壁中加速堆積，可見閉塞血管的廢物清除能力明顯降低，這表明大腦對廢物的清除不僅需要血管搏動提供動力，而且需要通暢的血流。

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）的特點是三級淋巴器官（tertiary lymphoid structures，TLS）的形成。TLS 是炎癥、感染、損傷或腫瘤組織中形成的異位淋巴結(jié)構(gòu)。CCL21基因已被證明是TLS形成的關(guān)鍵趨化因子，而CCL21在DLVs內(nèi)皮細胞高度表達，因此，DLVs可能在MS的發(fā)病中起重要作用。

綜上所述，腦淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)改變?nèi)藗冞^去認為的CNS 無免疫功能的觀念，并為某些疾病的研究提供了新方向。在大腦物質(zhì)代謝中，CSF 起重要作用，而膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)及DLVs作為維持顱內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要一環(huán)，也起重要作用。目前，DLVs 物質(zhì)轉(zhuǎn)運的分子機制及如何行使免疫功能有待進一步探索。